CN111454230B - 一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法 - Google Patents

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CN111454230B CN202010336478.7A CN202010336478A CN111454230B CN 111454230 B CN111454230 B CN 111454230B CN 202010336478 A CN202010336478 A CN 202010336478A CN 111454230 B CN111454230 B CN 111454230B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法。以廉价易得的L‑缬氨醇1为原料，首先用CbzCl保护氨基，接着进行氧化反应和Wittig反应，再水解甲酯得到羧酸，再以羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过与β‑叠氮二硫化物在温和的反应条件下反应，先制备得到噻唑啉中间产物，进而通过加入氧化试剂，一锅法高效合成2,4‑二取代噻唑化合物。然后在酸性条件下水解，将甲基烯醇醚转化为酮化合物，最后以(S)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷为催化剂经不对称还原反应得到目标化合物。

Description

一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法。
背景技术
Tuv是天然抗癌药物Tubulysins家族化合物的关键中间体，Tubulysins家族化合物的结构式如下，其中虚线圈内区域所示的结构来源于关键中间体Tuv。
Figure BDA0002466759470000011
现有的Tubulysins家族分子的结构式具体如表1所示。
表1
Figure BDA0002466759470000012
2000年，
Figure BDA0002466759470000013
等人首次报导了一种从粘细菌中分离提取的线性四肽小分子。由于它们主要作用在细胞的微管蛋白细胞骨架(tubulin cytoskeleto)上，因此把这一类化合物命名为Tubulysins。
研究发现，Tubulysins不仅具有很高的抗癌活性，例如，N14-DesacetoxytubulysinH的IC50约为紫杉醇的100-5000倍，为埃博霉素B的10倍以上，而且能够有效地抑制耐药性癌细胞的生长，但它的具体作用机理却是与埃博霉素和紫杉醇相反，即促进微管蛋白的聚合。长春碱的作用机理虽与其相似，但活性差很多。另外，Kaur等人还发现Tubulysins还具有抑制血管新生的作用。此外，在水溶性方面Tubulysins相比其它抗癌药物有着明显的优势，其对特定的癌细胞表现出超强的抗癌活性，使其成为新型抗癌新药研发中颇受关爱的目标分子之一。N14-Desacetoxytubulysin H对人癌细胞的体外细胞毒活性的研究结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002466759470000021
Tuv的化学结构式如下：
Figure BDA0002466759470000022
已有文献报道的Tuv的合成路线的局限性要么合成步骤冗长，不便制备，要么选择性差，路线繁琐且效率较低，均难以满足各种研究需要，比如：
(1)Ellman的合成路线
Figure BDA0002466759470000031
上述合成路线采用了手性化合物叔丁基亚磺酰氯为手性控制试剂，该方法立体选择性不错(d.r.92:8)，但昂贵的手性诱导基团也将变成没有光学活性的亚磺酸，且用硅胶柱分离两个非对映异构体也比较麻烦。该路线成本较高，实验操作麻烦，意义不大。
(2)PeterWipf的合成路线
Figure BDA0002466759470000032
该合成路线在构建Tuv的关键反应中运用了不对称加成反应，但2:1的选择性并不好，且路线长达14步，实用性并不强。
(3)Srivari Chandrasekhar的合成路线
Figure BDA0002466759470000033
该合成路线立体选择性非常好，但反应步骤太多，路线冗长，总产率很低，意义不大。
(4)PeterWipf的第二条合成路线
Figure BDA0002466759470000041
该合成路线立体选择性很好，但同样合成步骤太长，操作太麻烦，费力费事。
(5)Domling的合成路线
Figure BDA0002466759470000042
该路线采用了一个非常有创意的“一锅”反应，使三个化合物一步缩合成片段Tuv，但其产率只有40％，立体选择性也只有3:1，反应量放大后并不方便。
(6)著名有机化学家K.C.Nicolaou的合成路线
Figure BDA0002466759470000043
该合成路线思路新颖、产率较高，立体选择性也不错；但步骤较多，操作繁琐，而且使用了剧毒的氰化钠，很不安全，难以进行放大合成，可实用性也不大。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法。
本发明是符合绿色化学标准的理想合成路线，制备过程中利用可再生性资源，可回收、所用试剂毒性较小、反应经处理后对环境污染小。此外，总产率高、立体选择性非常好、分离纯化简单方便，并且成本低、可用于大量制备。
为了达到所述技术效果，采用的技术方案如下：
本发明提供一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法，所述合成方法的路线如下：
Figure BDA0002466759470000051
包括如下步骤：
步骤1，将起始原料L-缬氨醇1溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯CbzCl，于室温下反应过夜，得到化合物2；
步骤2，将步骤1得到的化合物2溶于乙腈中，加入2-碘酰基苯甲酸，加热回流反应，得到中间体醛3；
将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应，得到化合物5；
步骤3，将所述化合物5溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入氢氧化钠固体，加热回流反应，得到化合物6；
以化合物6为反应底物，加入偶联试剂和三苯基膦，与化合物7反应，制备得到噻唑啉中间产物，再加入氧化试剂，一锅法合成化合物8；
步骤4，将所述化合物8溶于四氢呋喃，加入浓盐酸，于室温下反应，得到化合物9；
步骤5，在惰性气体保护下，将所述化合物9溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴冷却下加入(S)-Me-CBS和硼烷二甲硫醚络合物，升到室温反应，即得到关键中间体Tuv。
作为一种实施方式，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3-5：1-1.02，优选为1：3：1；
优选地，所述步骤1的反应时间为10-15h，更优选为12h，反应完后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液收集有机相，然后向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩抽干，得到化合物2。
作为一种实施方式，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2-3：1.2-1.5，优选为1：2：1.5。
作为一种实施方式，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2-3h，优选反应2h，反应结束后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到化合物3；
然后将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应20-30h，优选反应24h，反应完后，减压浓缩得到粗品，所述粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物5。
作为一种实施方式，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：10-20：0.5-0.55：1-1.2：2-3：5-6：3-4：2-3，优选为1：15：0.5：1：2：5：3：2。
作为一种实施方式，所述化合物5与氢氧化钠反应4-6h，优选反应4h，反应结束后减压浓缩，加稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物6；
然后将化合物6溶于二氯甲烷，加FDPP(即五氟苯基二苯基磷酸酯)和三乙胺，于室温下反应0.5-1h，优选为0.5h，然后加入化合物7和三苯基膦，加热回流反应7-12h，优选为10h，然后用水浴冷却到室温，加入DBU(即1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和三氯溴甲烷，反应2-3h，优选为2h，反应完后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物8。
作为一种实施方式，所述步骤4中，浓盐酸：四氢呋喃的体积比为1：20-25，优选为1：20。
作为一种实施方式，所述步骤4在室温下反应时间为20-30h，优选为24h，反应完后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得化合物9。
作为一种实施方式，所述步骤5中，化合物9：(S)-Me-CBS：硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1：0.2-0.25：2-4，优选为1：0.2：3。
作为一种实施方式，所述步骤5在室温下反应3-4h，反应结束后用甲醇淬灭反应，然后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得关键中间体Tuv。
本发明提供的技术方案具有如下有益效果：
1)本发明选用L-缬氨醇为起始原料，经过较少的反应步骤制备出终产物关键中间体Tuv；该路线的立体选择性非常好，总产率高，解决了现有技术普遍存在的立体选择性不高的问题，并且简化了反应步骤，缩短了反应周期。
2)原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高，分离纯化简单方便，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
3)采用的原料及辅料无毒，生产过程无污染，环境友好，符合国家的绿色产业政策。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法，所述合成方法的路线如下：
Figure BDA0002466759470000081
包括如下步骤：
步骤1，将起始原料L-缬氨醇1溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯CbzCl，于室温下反应过夜，得到化合物2；
步骤2，将步骤1得到的化合物2溶于乙腈中，加入2-碘酰基苯甲酸，加热回流反应，得到中间体醛3；
将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应，得到化合物5；
步骤3，将所述化合物5溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入氢氧化钠固体，加热回流反应，得到化合物6；
以化合物6为反应底物，加入偶联试剂和三苯基膦，与化合物7反应，制备得到噻唑啉中间产物，再加入氧化试剂，一锅法合成化合物8；
步骤4，将所述化合物8溶于四氢呋喃，加入浓盐酸，于室温下反应，得到化合物9；
步骤5，在惰性气体保护下，将所述化合物9溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴冷却下加入(S)-Me-CBS和硼烷二甲硫醚络合物，升到室温反应，即得到关键中间体Tuv。
本发明的上述制备方法，以廉价易得的L-缬氨醇1为原料，首先用CbzCl保护氨基得到化合物2，接着通过氧化反应和Wittig反应得到化合物5；再水解甲酯得到羧酸类的化合物6。以化合物6为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过与β-叠氮二硫化物即化合物7在温和的反应条件下反应，先制备得到噻唑啉中间产物，进而通过加入氧化试剂，一锅法高效合成2,4-二取代噻唑化合物(化合物8)，化合物8同时也是一种甲基烯醇醚，然后在酸性条件下水解，将化合物8转化为酮类(化合物9)，最后以(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为催化剂经不对称还原反应得到目标化合物Tuv即化合物10。
该路线操作方便，立体选择性好，反应条件温和，分离纯化简单，总产率较高，可以放大制备。采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
作为一种实施方式，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3-5：1-1.02，优选为1：3：1；
优选地，所述步骤1的反应时间为10h-15h，更优选为12h，反应完后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液收集有机相，然后向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩抽干，得到化合物2。
作为一种实施方式，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2-3：1.2-1.5，优选为1：2：1.5。
作为一种实施方式，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2-3h，优选反应2h，反应结束后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到化合物3；
然后将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应20～30h，优选反应24h，反应完后，减压浓缩得到粗品，所述粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物5。
作为一种实施方式，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：10-20：0.5-0.55：1-1.2：2-3：5-6：3-4：2-3，优选为1：15：0.5：1：2：5：3：2。
作为一种实施方式，所述化合物5与氢氧化钠反应4～6h，优选反应4h，反应结束后减压浓缩，加稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物6；
然后将化合物6溶于二氯甲烷，加FDPP(即五氟苯基二苯基磷酸酯)和三乙胺，于室温下反应0.5～1h，优选为0.5h，然后加入化合物7和三苯基膦，加热回流反应7～12h，优选为10h，然后用水浴冷却到室温，加入DBU(即1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和三氯溴甲烷，反应2～3h，优选为2h，反应完后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物8。
作为一种实施方式，所述步骤4中，浓盐酸：四氢呋喃的体积比为1：20-25，优选为1：20。
作为一种实施方式，所述步骤4在室温下反应时间为20-30h，优选为24h，反应完后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得化合物9。
作为一种实施方式，所述步骤5中，化合物9：(S)-Me-CBS：硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1：0.2-0.25：2-4，优选为1：0.2：3。
作为一种实施方式，所述步骤5在室温下反应3～4h，反应结束后用甲醇淬灭反应，然后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得关键中间体Tuv。
下面结合具体的合成案例进行更详细的介绍，以便于更好地理解本发明，但是其并非对本发明保护范围的不当限定。
实施例1：化合物2的合成
Figure BDA0002466759470000101
将L-缬氨醇1(20g，193.9mmol)溶于四氢呋喃/水(1:1，800mL)混合溶剂中，加入碳酸氢钠(50.4g,600mmol)，搅拌均匀后用冰水浴冷却到0度，缓慢滴加氯甲酸苄酯即CbzCl(27.3mL,193.9mmol)，30分钟后升到室温搅拌反应12h，减压浓缩，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物2，白色固体43.7g，产率95％。直接用于下一步反应。
实施例2：化合物5的合成
Figure BDA0002466759470000111
将化合物2(2.5g,10.5mmol)溶于乙腈(150mL)，加入2-碘酰基苯甲酸即IBX(5.9g,21mmol)，加热回流反应2h后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩得到中间体醛3。
将上述中间体醛3溶于二氯甲烷(200mL)，加入Wittig试剂4(7.0g,15.8mmol)和四甲基胍(2mL,15.8mmol)，加热回流反应24小时后，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物5，为油状物2.7g，两步产率80％。
合成的化合物5，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其表征数据如下：[α]D 25+10.0(c 1.59,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,5H),6.05(d,J＝9.1Hz,1H),5.08(t,J＝9.2Hz,2H),5.00(m,1H),4.45(d,J＝7.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),1.88–1.77(m,1H),0.93(dd,J＝11.4,6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.83,155.76,142.97,136.41,128.49,128.10,125.75,66.73,60.06,52.97,52.04,32.64,18.55,18.52；HR-ESIMS m/z:calculated for C17H23NO5[M+H]+:322.1576,found322.1580.
化合物4的制备方法参考文献：Tetrahedron,1997,53(50):17097-17114。
实施例3：化合物8的合成
Figure BDA0002466759470000121
将化合物5(2.7g，8.4mmol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂(1:1,200mL)，加入氢氧化钠固体(3.4g，84mmol)，加热回流反应4小时；冷却到室温，减压浓缩，加稀盐酸酸化至溶液的pH＝3，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相，用水(100mL)洗，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物6(中间体酸)。
将上述化合物6(中间体酸)溶于二氯甲烷(100mL)，加入FDPP(3.3g，8.4mmol)和三乙胺(2.4mL，16.8mmol)，于室温下反应半个小时，加入化合物7(1.4g，4.2mmol)和三苯基膦(11g，42mmol)，加热回流10个小时，用水浴冷却到室温，加入DBU(3.8mL，25.2mmol)和三氯溴甲烷(1.7mL，16.8mmol)，于室温下反应2个小时后，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物8，为油状物2.55g，两步产率75％。
合成的化合物8，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其表征数据如下：[α]D 25-19.0(c 2.04,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.35(d,J＝3.9Hz,5H),6.08(d,J＝9.7Hz,1H),5.10(q,J＝12.4Hz,2H),4.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(dd,J＝16.3,8.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),1.84(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.98(dd,J＝12.0,6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.25,161.72,155.83,148.98,147.57,136.41,128.47,128.06,127.85,66.72,61.06,52.77,52.46,33.07,18.72,18.61；HR-ESIMS m/z:calculated for C20H24N2O5S[M+H]+:405.1406,found 405.1409.
化合物7的制备方法参考文献：J.Org.Chem.,2012,77(16):7108-7113。
实施例4：化合物9的合成
Figure BDA0002466759470000131
将化合物8(2.55g，6.3mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，加入浓盐酸(10mL)，于室温下搅拌反应24个小时，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相，用水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物9，为油状物2.2g，产率90％。
合成的化合物9，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其表征数据如下：[α]D 25-6.2(c 1.41,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.31(dd,J＝12.1,6.3Hz,5H),5.17(d,J＝9.3Hz,1H),5.03(s,2H),4.16–4.04(m,1H),3.97(s,3H),3.45(dd,J＝16.2,7.8Hz,1H),3.31(dd,J＝16.2,4.0Hz,1H),1.72(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ192.20,167.05,161.12,155.99,147.91,133.60,128.41,127.97,66.57,61.97,53.47,52.63,44.85,40.98,32.09,19.25,18.26；HR-ESIMS m/z:calculatedfor C19H22N2O5S[M+H]+:391.1249,found 391.1252.
实施例5：化合物10(关键中间体Tuv)的合成
Figure BDA0002466759470000132
在氮气保护下，将化合物9(2.2g,5.6mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)，冰水浴冷却下加入(S)-Me-CBS(0.33g,1.2mmol)和硼烷二甲硫醚络合物(10.0M in DMS,1.7mL)，缓慢升到室温反应3个小时；加甲醇(50mL)淬灭反应，减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物10，为油状物1.6g，产率72％。
合成的终产物Tuv化合物10，经1HNMR,13CNMR,HRMS检测，其产品为纯的化合物，其表征数据如下：[α]D 25+3.5(c 0.60,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.35-7.33(m,5H),5.11(s,2H),4.99(dd,J＝11.2,2.1Hz,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.86–3.79(m,1H),2.11(dd,J＝16.8,9.3Hz,2H),1.81-1.75(m,1H),0.94(d,J＝5.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.21,161.59,157.75,145.71,133.07,128.10,127.93,127.85,127.68,127.06,68.39,66.90,52.60,51.83,41.07,31.77,29.16,18.81,17.66；HR-ESIMS m/z:calculated for C19H24N2O5S[M+H]+:393.1406,found 393.1410.用HPLC测产物Tuv 10的ee值大于98％，见表3。
表3
该路线的总收率 36.9％
终产物Tuv10的ee值 ＞98％
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均在本发明待批权利要求保护范围之内。

Claims (20)

1.一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线如下：
Figure FDA0003299714660000011
包括如下步骤：
步骤1，将起始原料L-缬氨醇1溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯，于室温下反应过夜，得到化合物2；
步骤2，将步骤1得到的化合物2溶于乙腈中，加入2-碘酰基苯甲酸，加热回流反应，得到中间体醛3；
将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应，得到化合物5；
步骤3，将所述化合物5溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入氢氧化钠固体，加热回流反应，得到化合物6；
以化合物6为反应底物，加入偶联试剂和三苯基膦，与化合物7反应，制备得到噻唑啉中间产物，再加入氧化试剂，一锅法合成化合物8；
步骤4，将所述化合物8溶于四氢呋喃，加入浓盐酸，于室温下反应，得到化合物9；
步骤5，在惰性气体保护下，将所述化合物9溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴冷却下加入(S)-Me-CBS和硼烷二甲硫醚络合物，升到室温反应，即得到关键中间体Tuv。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3-5：1-1.02。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，L-缬氨醇1：碳酸氢钠：氯甲酸苄酯的摩尔比为1：3：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为10-15h，反应完后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，分液收集有机相，然后向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩抽干，得到化合物2。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的反应时间为12h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2-3：1.2-1.5。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2：2-碘酰基苯甲酸：Wittig试剂4的摩尔比为1：2：1.5。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2-3h，反应结束后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到化合物3；
然后将所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应20-30h，反应完后，减压浓缩得到粗品，所述粗品用石油醚：乙酸乙酯＝10：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物5。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与2-碘酰基苯甲酸反应2h；
所述中间体醛3溶于二氯甲烷中，加入Wittig试剂4和四甲基胍，加热回流反应24h。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：10-20：0.5-0.55：1-1.2：2-3：5-6：3-4：2-3。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物5：氢氧化钠：化合物7：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：三氯溴甲烷的摩尔比为1：15：0.5：1：2：5：3：2。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物5与氢氧化钠反应4-6h，反应结束后减压浓缩，加稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物6；
然后将化合物6溶于二氯甲烷，加FDPP和三乙胺，于室温下反应0.5～1h，然后加入化合物7和三苯基膦，加热回流反应7～12h，然后用水浴冷却到室温，加入DBU和三氯溴甲烷，反应2～3h，反应完后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1为洗脱液快速柱层析得无色液体，即得化合物8。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述化合物5与氢氧化钠反应4h；
化合物6溶于二氯甲烷，加FDPP和三乙胺，于室温下反应0.5h，然后加入化合物7和三苯基膦，加热回流反应10h，然后用水浴冷却到室温，加入DBU和三氯溴甲烷，反应2h。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，浓盐酸：四氢呋喃的体积比为1：20-25。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4中，浓盐酸：四氢呋喃的体积比为1：20。
16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4在室温下反应时间为20-30h，反应完后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得化合物9。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4在室温下反应时间为24h。
18.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中，化合物9：(S)-Me-CBS：硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1：0.2-0.25：2-4。
19.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中，化合物9：(S)-Me-CBS：硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1：0.2：3。
20.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5在室温下反应3～4h，反应结束后用甲醇淬灭反应，然后减压浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析得无色油状物，即得关键中间体Tuv。
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