CN110804062B - 一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法 - Google Patents

一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢呋喃并咪唑‑2,4‑二酮的合成方法，所述的方法以环酸酐为起始原料，经选择性醇解、还原、环合制得手性内酯(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢呋喃并咪唑‑2,4‑二酮。本发明工艺路线简单，原料廉价易得，醇解反应的非对映异构选择性高，所述手性醇试剂通过简单的萃取实现回收套用，降低了生产成本。本发明的方法操作简便，反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好的优点，有较好的应用价值和经济效益。

Description

一种(3S,6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成 方法
技术领域
本发明属于生物素中间体制备领域，具有涉及一种(3S,6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法。
技术背景
生物素是一种水溶性的含硫B族维生素，在自然界普遍存在于动植物体内，尤其是动物的肝、肾、脾及蛋黄中比较丰富。生物素是羧化酶的辅酶，也是糖、蛋白质和脂肪中间代谢的重要辅酶。生物素是维持动植物正常生长发育不可或缺的重要营养因子，人体若缺乏生物素则会引起皮炎、食欲不振、恶心、呕吐、脱发、体重下降、贫血、血中胆固醇升高和精神抑郁等病症。被广泛应用在医药产品、化妆品、食品添加剂、饲料添加剂等领域，有巨大市场需求，因此受到众多合成化学家的研究兴趣。
本发明所涉及的手性内酯(3S,6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮(I)分子式为C19H18N2O3，分子量322.37，CAS28092-62-8，熔点115-116℃，
Figure BDA0002262687710000011
作为一个重要的中间体，该手性内酯的制备对于生物素全合成具有极其重要的意义。目前对该化合物的合成方法主要有：化学拆分、不对称合成和生物合成，其中，化学拆分法采用价格昂贵的拆分试剂，拆分过程繁琐，拆分效率低，工业化生产中已很少采用；而生物合成法的ee值和收率都比较低，不宜于工业化大生产。
专利(US3876656)利用氯霉素生产的副产物(1S,2S)-(+)苏式-1-(对硝基苯胺)-2-氨基-1，3-丙二醇作为手性辅助剂，将内消旋环酸与辅助剂反应，得到手性亚胺，然后还原开环得到光学纯的羟基酰胺，进而酸处理关环得到内酯，达到去对称化目的，但是该路线的收率偏低，且手性辅助剂难以回收，其具体的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002262687710000021
文献(Tetrahedron Lett.1993,34(7):1167-1170)采用(R)-BINAL-H试剂将内消旋环酸酐直接还原，以76％收率和90％ee值得到手性内酯，但是收率和立体选择性偏低，而且需要使用超低温，反应条件苛刻，操作难度较大，不利于放大生产，其具体的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002262687710000022
日本专利(JP05320168)使用手性联萘酚和四氢铝锂直接还原环酸酐成光学纯羟基酯，然后酸处理关环得到手性内酯，所得产品ee值94.5％，收率74％，收率较低，不利于放大生产，其具体的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002262687710000023
公开号为CN109748924A的中国专利申请公开了一种生物素手性内酯的不对称合成新方法，其以环酸酐为起始原料，先利用手性醇选择性醇解，再经过还原和环合制得手性内酯(3S，6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮。但是该方法手性醇配体回收困难，而且反应立体选择不高，其具体的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002262687710000031
综上所述，现有的手性内酯的合成方法存在催化剂用量大、立体选择性不高、反应时间长或生产成本较高等缺点，而以环羧酐为原料高立体选择性合成手性内酯仍然存在成本高、收率低、立体选择性不佳等问题，因此，进一步改进该合成路线仍然是当前的研究热点和难点。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种利用特定手性醇立体选择性合成(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的方法，进一步提高了反应收率和立体选择性，同时降低了生产成本。
为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：
一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法，包括：在脱水剂的作用下，将式(II)所示的环酸酐与手性醇经醇解反应得到式(III)所示化合物，将式(III)所示化合物的酯基还原并在酸性条件下环化得到式(I)所示的(3S,6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮；
Figure BDA0002262687710000032
式(III)中，Z源自所述手性醇；所述脱水剂为DCC(二环己基碳二亚胺)或EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐)；
所述手性醇的结构如下式(IV)所示：
Figure BDA0002262687710000041
式(IV)中，R1和R2各自独立地选自C1-C10烷基、未被取代或被卤素/甲基取代的苯基。
本发明借助于特定结构的手性醇可直接将环状内消旋羧酸酐选择性醇解得到手性羧酸单酯，然后将其中的单酯选择性还原、酸性环化制得手性内酯，实现了“手性诱导和催化”同时完成，建立手性试剂的自催化。
优选地，所述的手性醇为(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇。这是由于该手性醇选择性高，结构稳定，易于回收，并且该手性醇分子内带有环状叔胺碱性结构，不仅起到立体控制的效果，而且具有碱性催化的作用，不需要额外添加碱性催化剂。
所述的醇解反应包括：在-10～100℃条件下，将式(II)所示的环酸酐溶于有机溶剂A中，加入手性醇搅拌均匀后，再滴加脱水剂继续搅拌4～24小时，加水析出固体，抽滤、干燥得到式(III)所示的化合物。
优选地，所述的醇解反应温度为0～80℃，优选为20～50℃，进一步优选为10～30℃。
所述的有机溶剂A为芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮。
所述的芳烃类溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、苯甲醚或氯苯；所述的醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚；所述的卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿。
优选地，所述的有机溶剂A为甲苯或二氯甲烷。所述的有机溶剂A的体积用量以式(II)所示的环酸酐的质量计为2-15mL/g。
所述式(II)所示的环酸酐、脱水剂与手性醇的摩尔比为1：0.05～1：1～2，优选为1：0.1：1.1。
所述还原反应包括：将式(III)所示的化合物在-10～100℃条件下溶于有机溶剂B中，加入还原剂搅拌5～24小时，减压浓缩。
优选地，所述还原反应的温度为10～80℃，优选为35～50℃。
所述的有机溶剂B为芳烃类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、苯甲醚或氯苯；所述的卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿；所述的醚类溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、单甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或三甘醇二甲醚。
优选地，所述的有机溶剂B为四氢呋喃。所述的有机溶剂B的体积用量以式(III)所示的化合物的质量计为5-10mL/g。
所述的还原剂为LiBH4、NaBH4、KBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN，优选为NaBH4。所述的式(III)所示的化合物与还原剂的摩尔比为1：1.0～6.0，优选为1：3.5～4.5。
所述的环化反应包括：向式(III)还原后的浓缩物中加入酸，在0～120℃回流反应2～6小时，得到的反应液冷却至室温，抽滤、干燥得到式(I)所示的(3S,6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮。收集水相，用10％氢氧化钠溶液调节至中性，水相分别用二氯甲烷萃取两次，合并并浓缩，得到手性醇。
优选地，所述的回流反应的温度为30～120℃，进一步优选为60～90℃。
所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸，优选为盐酸。所述的酸的摩尔浓度为1～10mol/L，优选为4mol/L，所述酸的体积用量以式(III)所示的化合物的质量计为5-10mL/g。
与现有技术相比，本发明的突出效果在于：本发明合成工艺路线简单，采用廉价易得、结构新颖的(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇为手性醇，二环己基碳二亚胺、1-乙基-3(3-二甲基丙胺碳二亚胺盐酸盐等作为脱水剂，经3步反应制得生物素关键手性中间体(3S，6R)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮，具有工艺路线简单、原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好等优点，非常适合工业化放大生产，克服了现有技术中存在的反应收率低、立体选择性不佳等问题，具有较好的应用价值和经济效益。
具体实施方式
下列实施例具体描述了本发明的合成方法，其中，中间体和最终产品的非对映异构纯度和对映异构纯度可通过如常规HPLC分析来确定，该方法对于本领域的技术人员来说是公知的。实施例所使用的化合物II购自浙江圣达生物药业股份有限公司。
实施例1：化合物III的制备
将化合物II(8.92mmol)溶于15mL甲苯中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(9.81mmol,1.1equiv)，搅拌均匀后，将二环己基碳二亚胺(0.89mmol,0.1equiv)缓慢加到反应液中，控制温度在40℃以下，继续搅拌15小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用20mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III4.98g，收率98％。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.14–6.75(m,15H),6.35(s,1H),4.78(dd,J＝15.1,4.0Hz,2H),4.34(d,J＝9.8Hz,1H),4.15–3.77(m,3H),3.60(d,J＝6.6Hz,1H),3.48–3.28(m,4H),2.29–1.82(m,4H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例2：化合物III的制备
将化合物II(10mmol)溶于20mL甲苯中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(11mmol,1.1equiv)，搅拌均匀后，将1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(1mmol,0.1equiv)缓慢加到反应液中，控制温度在40℃以下，继续搅拌12小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用20mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III 5.13g，收率95％。
实施例3：化合物III的制备
将化合物II(5mmol)溶于10mL甲苯中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(5.5mmol,1.1equiv)，搅拌均匀后，将二环己基碳二亚胺(0.25mmol,0.05equiv)缓慢加到反应液中，控制温度在45℃，继续搅拌20小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用20mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III 2.02g，收率75％。
实施例4：化合物III的制备
将化合物II(10mmol)溶于20mL甲苯中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(10mmol,1.0equiv)，搅拌均匀后，将二环己基碳二亚胺(1mmol,0.1equiv)缓慢加到反应液中，控制温度在50℃以下，继续搅拌18小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用25mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III 5g，收率88％。
实施例5：化合物III的制备
将化合物II(8mmol)溶于20mL甲苯中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(16mmol,2.0equiv)，搅拌均匀后，将二环己基碳二亚胺(1mmol,0.1equiv)缓慢加到反应液中，控制温度40℃，继续搅拌5～20小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用25mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III4.15g，收率96％。
实施例6：化合物III的制备
将化合物II(8.92mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇(9.81mmol,1.1equiv)，搅拌均匀后，将二环己基碳二亚胺(0.89mmol,0.1equiv)缓慢加到反应液中，控制温度40℃，继续搅拌12小时，待反应结束后，向反应液中加入少量水，有大量白色固体析出，抽滤，滤渣用20mL的甲苯洗涤，干燥滤渣，得到化合物III 4.57g，收率95％。
实施例7：化合物I的制备
将化合物III(7.22mmol)加入到50mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(28.88mmol，4equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将30mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I 2.18g，收率94％，手性纯度为99％ee(HPLC)。收集水相，用10％氢氧化钠溶液调节至中性，水相分别用20mL二氯甲烷萃取两次,合并有机相、浓缩，得到1.33g(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇，收率为90％。MP:116.2-117.5℃；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.24-7.36(m,10H),5.05(d,J＝15.2Hz,1H),4.63(d,J＝15.2Hz,1H),4.37(dd,J＝10.4Hz,15.2Hz,2H),4.09-4.16(m,3H),3.92(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例8：化合物I的制备
将化合物III(7.22mmol)加入到50mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钾(28.88mmol，4equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将30mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.97g，收率85％，手性纯度为98.5％(HPLC)。
实施例9：化合物I的制备
将化合物III(6mmol)加入到40mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化锂(24mmol，4equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将20mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.54g，收率80％，手性纯度为98％(HPLC)。
实施例10：化合物I的制备
将化合物III(6mmol)加入到40mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(24mmol，4equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将20mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.46g，收率76％，手性纯度为97％(HPLC)。
实施例11：化合物I的制备
将化合物III(6mmol)加入到40mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入氰基硼氢化钠(24mmol，4equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将20mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.31g，收率68％，手性纯度为97％(HPLC)。
实施例12：化合物I的制备
将化合物III(10mmol)加入到50mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(30mmol，3equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将30mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(50mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I 2.5g，收率78％，手性纯度为97.5％(HPLC)。
实施例13：化合物I的制备
将化合物III(8mmol)加入到50mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(40mmol，5equiv)，控制温度25℃，继续搅拌5～12小时，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将25mL的4mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(40mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I 2.39g，收率93％，手性纯度为98％(HPLC)。
实施例14：化合物I的制备
将化合物III(5mmol)加入到40mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(20mmol，4equiv)，控制温度25℃，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将25mL的8mol/L盐酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(30mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.42g，收率88％，手性纯度为99％(HPLC)。
实施例15：化合物I的制备
将化合物III(5mmol)加入到40mL四氢呋喃的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(20mmol，4equiv)，控制温度25℃，反应结束，缓慢滴加饱和的氯化铵淬灭，减压浓缩得粗品。将25mL的4mol/L硫酸溶液加入到上述粗品中，在90℃下搅拌，反应结束，抽滤，水洗(30mL)，滤饼真空干燥，得到内酯化合物I1.40g，收率87％，手性纯度98％(HPLC)。
需要指出的是，上述实验实例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种（3aS,6aR）-1, 3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2, 4-二酮的合成方法，其特征在于，包括：在脱水剂的作用下，将式(II)所示的环酸酐与手性醇经醇解反应得到式(III)所示化合物，将式（III）所示化合物的酯基还原并在酸性条件下环化得到式(I)所示的（3S,6R）-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2, 4-二酮；
Figure 366268DEST_PATH_IMAGE002
；
式 (III)中，Z源自所述手性醇；所述脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；
所述的手性醇为（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的醇解反应包括：在-10~100 ℃条件下，将式(II)所示的环酸酐溶于有机溶剂A中，加入手性醇搅拌均匀后，再滴加脱水剂继续搅拌4~24小时，加水析出固体，抽滤、干燥得到式(III)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的醇解反应的温度为10~30℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为甲苯或二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的环酸酐、脱水剂与手性醇的摩尔比为1：0.05~1：1~2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将式(III)所示的化合物在-10~100℃条件下溶于有机溶剂B中，加入还原剂搅拌5~24小时，减压浓缩后加入酸，在0~120℃回流反应2~6小时，得到的反应液冷却至室温，再经过抽滤、干燥得到式(I)所示的（3S,6R）-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2, 4-二酮。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的还原剂为LiBH4、NaBH4、KBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸；
所述酸的摩尔浓度为1~10 mol/L，用量以式（III）所示的化合物的质量计1~10 mL/g。
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