CN111349007B - 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及其制备中间体的制备方法，该中间体制备包括下述步骤：(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可。本发明的制备路线避免了现有路线中易燃易爆的反应试剂的使用，改用工业上廉价、易得的试剂，成本更低且更符合安全生产的要求，并且，在反应过程及后处理操作上，利用化合物本身的酸碱性质，采用调节体系酸碱度的方式，可以实现中间体的提纯和分离，避免了重结晶，过滤等繁琐的操作方式，简化了操作，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：
布瓦西坦是由比利时制药公司UCB开发的新一代抗癫痫药物，结构上与左乙拉西坦相似，与左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有与配体的结合能力更强，生物利用度更高等优点，其良好的临床疗效表明其有望成为继左乙拉西坦之后，抗癫痫领域的又一重磅药物。
目前布瓦西坦的制备方法很多，其中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中间体，其结构式如下：
Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线，但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需要进行手性制备分离，成本比较高。
CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体再脱羧后得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。
Arnaud S.(Org.Process Res.Dev.2016,20,9,1566-1575)等报道了由丙基丙二酸二乙酯为原料，经酶催化等步骤来制备(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线，路线中用到酶拆分异构体，效率不高。
CN106008411A中公开了一种以正戊酸和恶唑烷酮为起始物料，经过缩合，烷基化，水解以及还原、闭环等步骤制备得到式Ⅳ化合物，反应过程中用到双氧水以及硼烷二甲硫醚等易燃，易爆试剂，大大限制了该条路线在工业化生产过程中的应用。
CN107216276A中公开的方法与CN106008411A类似，在水解、还原反应过程中同样用到双氧水以及三氟化硼四氢呋喃溶液，在工业化生产过程中同样存在很大的安全隐患。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了现有的合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的方法成本高，反应操作复杂，原料中用到危险的、易燃易爆的试剂，难以适用于工业化生产等的缺点，提供了一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮其制备中间体的制备方法。本发明的制备方法采用常规试剂替代现有路线中的危险试剂，反应操作和后处理操作都十分方便，成本低，适合工业化大生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：
(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；
(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可；
其中，R0为C1-C6的烷基、芳基或芳甲基；R1为-Ph、-Bn或-CH(CH3)2。
步骤(1)中，所述化合物I市售可得，或者可以根据文献如CN106008411A中公开的方法制备得到。其中，R0较佳地甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。本发明中，所述化合物I较佳地由下述方法制得：
①正戊酸和化合物A经缩合反应得到化合物B；
②在碱存在下，化合物B与化合物D进行烷基化反应，即得化合物I；
其中，R0和R1的定义均同前所述。
步骤①中，正戊酸与三乙胺的摩尔比较佳地为1:0.5～1:5。正戊酸与特戊酰氯的摩尔比较佳地为1:0.5～1:2。所述缩合反应的温度较佳地为-10～50℃。所述缩合反应的溶剂较佳地为四氢呋喃和/或甲苯。
步骤②中，所述化合物B和化合物D的摩尔比较佳地为1:1～1:3。所述碱较佳地为二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)。所述烷基化反应的反应温度较佳地为-80～30℃。
步骤(1)中，所述的酸或碱可为本领域此类水解反应常规使用的酸或碱。所述的酸较佳地为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和冰醋酸中的一种或多种。所述的碱可以为有机碱和/或无机碱，较佳地为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸钙，碳酸镁，氢氧化钡、氢氧化锶、氢氧化铝、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、乙二胺、哌啶和DBU中的一种或多种。所述化合物I与所述酸的摩尔比较佳地为1:0.05～1:3。所述化合物I与所述碱的摩尔比较佳地为1:0.05～1:3。
步骤(1)中，所述水解反应在酸或碱存在下进行，反应过程中不使用双氧水。所述水解反应的方法和其他条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述水解反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚和水中的一种或几种。所述水解反应的温度较佳地为10～30℃。所述水解反应的时间一般以原料反应完全为准，可以通过例如TLC检测等方法来确定。
按本领域常识，步骤(1)中，所述水解反应之后可进行常规的后处理操作，包括但不限于相分离、浓缩和洗涤等操作。在本发明的优选实施方式中，步骤(1)中得到化合物II的盐，在采用酸进行水解反应的情况下，按本领域常识，在反应完成后加入碱调节pH值至10～14，例如12～13，以得到相应的盐。
步骤(2)中，所述还原剂可为本领域此类反应常规所用的还原剂，较佳地为硼氢化钠、氰基硼氰化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和氢化铝锂中的一种或多种。所述化合物II与所述还原剂的摩尔比较佳地为1:0.5～1:5
步骤(2)中，所述还原反应的方法和其他条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述还原反应的溶剂较佳地为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中的一种或多种。所述化合物II与所述溶剂的质量体积比较佳地为(1:1～1:10)g/mL。所述还原反应的温度较佳地为-10℃～100℃。所述还原反应的时间一般以原料反应完全为准，可以通过例如TLC检测等方法来确定。
按本领域常识，步骤(2)中，所述还原反应之后可进行常规的后处理操作，包括但不限于萃取和合并有机相等操作。
本发明还提供了一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其包括下述步骤：
如前所述的步骤(1)-(2)；
(3)化合物III经环化反应，即得。
步骤(3)中，所述环化反应可根据本领域已知方法进行，例如Samuele ciceri等(Molecules，2018，23，2206)报道了在水相中，用稀盐酸调节反应体系pH至3，室温搅拌反应过夜，可以实现由式III化合物到式IV化合物的转化；又例如，CN107652254A中公开了在甲苯溶液中，回流条件下，用对甲苯磺酸催化进行类似的转化过程。按本领域常识，所述环化反应通常在酸催化剂存在下进行。本发明中，所述酸催化剂较佳地为三氟乙酸、盐酸、硫酸和冰乙酸中的一种或多种。所述化合物III和酸催化剂的摩尔比较佳地为1:0.3～1:3。所述环化反应的溶剂较佳地为甲苯、二氯甲烷和丙酮中的一种或多种。所述环化反应的温度较佳地为0～100℃，更佳地为30～100℃。所述环化反应的时间一般以原料反应完全为准，可以通过例如TLC检测等方法来确定。
本发明中，所述制备方法主要利用反应中化合物本身的酸碱性质达到分离的目的，仅依靠相分离和洗涤的操作达到纯化分离的效果，而不进行额外的重结晶和过滤步骤。因此，在本发明的一些优选实施方式中，本发明的制备方法中，不进行重结晶和/或过滤操作。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供了一种全新的合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其中间体的制备路线，避免了现有路线中易燃易爆的反应试剂的使用，改用工业上廉价、易得的试剂，成本更低且更符合安全生产的要求；本发明的制备方法，在反应过程及后处理操作上，利用化合物本身的酸碱性质，采用调节体系酸碱度的方式，可以实现中间体的提纯和分离，避免了重结晶，过滤等繁琐的操作方式，简化了操作，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
参考实施例：(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸叔丁酯(化合物I)的制备
1)向50L反应釜中依次加入2.2Kg正戊酸，4.3Kg三乙胺以及22.5L无水四氢呋喃，搅拌降温至-10℃以下，再向上述反应混合体系中滴加入2.9Kg特戊酰氯，保温-10℃～15℃反应2h，TLC检测正戊酸反应完全后，向其中加入861g无水氯化锂以及3.0Kg恶唑烷酮，加料毕，自然升温至室温，搅拌反应过夜，TLC检测恶唑烷酮反应完毕，加入1M稀盐酸溶液调节反应液pH至约2～3，将此酸化后的反应液升温至50～60℃浓缩除去部分四氢呋喃，浓缩液用22.5L甲苯萃取，取有机层，加入22.5L 5％NaOH水溶液搅拌30min，静置，分去水相，有机相于50～60℃浓缩至干，备用(油状物，收率：100％)。
2)向50L反应釜中加入3.2Kg上述油状物以及9.6L无水四氢呋喃，降温至-78℃，降温毕，向该反应釜中缓慢滴加入8.2L的NaHMDS，约1h内滴完，滴加过程中，控制反应釜内温度低于-70℃，滴加毕，保温-70～-80℃温度区间反应2h，保温反应毕，再向反应釜中缓慢滴加入3.6Kg溴乙酸叔丁酯，控制内温在-78℃以下反应2h，TLC检测原料反应完全，升温至室温，用1M HCl溶液淬灭反应，调反应液pH到7，分液，水层用8L甲苯萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干，加入9.6L正己烷，降温至0℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼干燥后得3330g白色粉末固体，即为化合物I(收率72.4％)。
实施例1：化合物II-1的制备
向1L三口瓶中依次加入参考实施例1制备的150g的(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸叔丁酯和300mL四氢呋喃，搅拌至溶清，再向其中滴入10g氢氧化锂水溶液，室温搅拌反应6h，TLC检测原料反应完全，停止搅拌，静置，分层，弃去上层有机相，水相用甲苯(200mL*2)洗涤两次，即得化合物Ⅱ-1的水溶液。
实施例2：化合物II-2的制备
向1L三口瓶中依次加入150g的(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸甲酯和300mL乙醇，搅拌至溶清，再向其中滴入16g氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应6h，TLC检测原料反应完全，加入200ml水，减压浓缩蒸除乙醇，水相用甲苯(200mL*2)洗涤两次，即得化合物II-2的水溶液。
实施例3：化合物II-3的制备
向50L反应釜中依次加入7.5kg的(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸异丙酯和15L甲基叔丁基醚，搅拌至溶清，再向其中滴入氢氧化钾水溶液(500g氢氧化锂溶于10L水)，室温搅拌反应约6h，TLC检测原料反应完全，停止搅拌，静置，分层，弃去上层有机相，水相用甲基叔丁基醚(10L*2)洗涤两次，即得化合物II-1的水溶液。
实施例4：化合物II-4的制备
向1L三口瓶中依次加入144g的(R)-3-((S)-4-苯基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸叔丁酯和300mL乙醇，搅拌至溶清，再向其中滴入16g氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应6h，TLC检测原料反应完全，加入200ml水，减压浓缩蒸除乙醇，水相用甲苯(200mL*2)洗涤两次，即得化合物II-4的水溶液。
实施例5：化合物II-5的制备
向1L三口瓶中依次加入136g的(R)-3-((S)-4-异丙基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸叔丁酯和300mL四氢呋喃，搅拌至溶清，再向其中滴入16g氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应6h，TLC检测原料反应完全，加入200ml水，减压浓缩蒸除乙醇，水相用甲苯(200mL*2)洗涤两次，即得化合物II-5的水溶液。
实施例6：化合物II-2的制备
向1L三口瓶中依次加入133g(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3羰基)己酸甲酯和300mL四氢呋喃，搅拌至溶清，再向其中滴入20mL的5M稀盐酸溶液，调节反应pH至约2～3，室温搅拌反应过夜，TLC检测原料反应完全，加入200mL 10％氢氧化钠水溶液，调节体系pH至约13，搅拌反应30min，静置，分层，收集下层水相，有机相弃去，水相用甲苯(200mL*2)洗涤，即得化合物II-2的水溶液。
实施例7：化合物III的制备
室温条件下，向上述实施例1所得化合物II-1的水溶液中加入350mL四氢呋喃，搅拌，再缓慢加入固体硼氢化钠45g，加毕，该反应体系于室温条件下反应过夜。TLC检测原料反应完全，加入400mL甲苯，搅拌10min，静置，分层。水层加入300mL甲苯，用盐酸溶液调节pH，至酸性，搅拌一段时间，静止分层，下层水相弃去，有机相备用。
实施例8：化合物III的制备
室温条件下，向上述实施例3所得化合物II-1的水溶液中加入50L四氢呋喃，搅拌，再缓慢加入硼氢化钾2kg，加毕，该反应体系于室温条件下反应过夜。TLC检测原料反应完全，加入20L甲苯，搅拌10min，静置分层。水层加入20L甲苯，用盐酸溶液调节pH，至酸性，搅拌一段时间，静止分层，下层水相弃去，有机相直接用于下步反应。
实施例9：化合物IV的制备
室温条件下(20～30℃)，向上述实施例7所得的化合物III的甲苯溶液中，加入14g三氟乙酸，搅拌反应5～6h,TLC检测原料反应完全，向上述反应体系中加入饱和碳酸钠溶液，调节反应体系pH至7，分去下层水相，有机相于50～60℃减压浓缩至干，即得化合物IV。总摩尔收率：68％；HPLC纯度：98.9％；异构体：未检出。
实施例10：化合物IV的制备
制备方法基本参照实施例7和实施例9，区别在于所用原料为实施例4所得的化合物II-4的水溶液。化合物IV的总摩尔收率：66％；HPLC纯度：99.0％；异构体：未检出。
实施例11：化合物IV的制备
制备方法基本参照实施例7和实施例9，区别在于所用原料为实施例5所得的化合物II-5的水溶液。化合物IV的总摩尔收率：63％；HPLC纯度：98.5％；异构体：未检出。
Claims (9)
1.一种化合物III的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；
(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可；
其中，R0为C1-C6的烷基、芳基或芳甲基；R1为-Ph、-Bn或-CH(CH3)2；
步骤(1)中，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和冰醋酸中的一种或多种；所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸钙，碳酸镁，氢氧化钡、氢氧化锶、氢氧化铝、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、乙二胺、哌啶和DBU中的一种或多种；
步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氰化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和氢化铝锂中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I与所述酸的摩尔比为1:0.05～1:3；所述化合物I与所述碱的摩尔比为1:0.05～1:3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I由下述方法制得：
①正戊酸和化合物A经缩合反应得到化合物B；
②在碱存在下，化合物B与化合物D进行烷基化反应，即得化合物I。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，正戊酸与三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:5；正戊酸与特戊酰氯的摩尔比为1:0.5～1:2；所述缩合反应的温度为-10～50℃；所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；
和/或，步骤②中，所述化合物B和化合物D的摩尔比为1:1～1:3；所述碱为二(三甲基硅基)氨基钠；所述烷基化反应的反应温度为-80～30℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水解反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚和水中的一种或几种；
和/或，步骤(1)中，所述水解反应的温度为0～100℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物II与所述还原剂的摩尔比为1:0.5～1:5；
步骤(2)中，所述还原反应的溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中的一种或多种；
步骤(2)中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为(1:1～1:10)g/mL；
和/或，步骤(2)中，所述还原反应的温度为-10℃～100℃。
7.一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
如权利要求1-6任一项所述的制备方法中的步骤(1)-(2)；
(3)化合物III经环化反应，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述环化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂为三氟乙酸、盐酸、硫酸和冰乙酸中的一种或多种；
步骤(3)中，所述化合物III和酸催化剂的摩尔比为1:0.3～1:3；
步骤(3)中，所述环化反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷和丙酮中的一种或多种；
和/或，步骤(3)中，所述环化反应的温度为0～100℃。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中不进行重结晶和/或过滤操作。
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