KR20170117091A - 사큐비톨의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신형 혈압 강하약 LCZ696 성분 중의 하나인 사큐비톨(Sacubitril, AHU-377，I)의 제조방법에 관한 것으로서, 그 제조방법은 즉 비대칭유도시약 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀(S-betti Base)과 2R-메틸-4-옥소-부탄산의 고리화, 첨가, 탈벤질, 고리열기, 에스테르화 및 아미드화 반응 단계에 의해 사큐비톨(I)이 제조된다. 상기 제조방법은 원료가 쉽게 얻어지고, 공정이 간단하며, 경제적이고 친환경적이며, 산업화 생산에 아주 적합하다.

Description

사큐비톨의 제조방법
본 발명은 유기합성 노선 디자인 및 그 원료약과 중간체의 제조 분야에 관한 것으로서, 특히 네프릴라이신 억제제 사큐비톨(Sacubitril)의 제조방법에 관한 것이다.
LCZ696은 노바티스(Novartis) 회사로부터 개발된 신형 혈압강하제로서, 이 약품은 노바티브의 디오반(Diovan, 통칭: 발살탄)과 실험약 Sacubitril (AHU-377) 등 2가지 성분으로 구성되며, 그 중 발살탄은 혈관의 확장을 개선하고 인체의 나트륨과 물의 배출을 자극하며, Sacubitri은 혈압저하를 위협하는 2가지 멀티펩티드의 작용 메커니즘을 차단하므로, LCZ696은 안지오텐신Ⅱ수용체와 네프릴라신의 이중억제제로 불리우고 있다. 이 약품이 임상 상 나타내는 독특한 작용방식은 표준약품의 강압작용과 심장쇠약을 덜어주는 효능에 비해 우월하기에, 미국 FDA와 유럽연합 EMEA의 신속채널 평가자격을 취득하였다. 업계에서는 LCZ696이 전통적인 심장쇠약 치료방안의 혁신을 가져올 것이라고 보편적으로 인정하고 있다. Sacubitril (AHU-377)은 중국어로 번역된 표준명칭이 없으므로 본 출원자는 그 발음을 빌어 “사큐비톨”로 이름 지었다.
사큐비톨의 화학명은 4-(((2S,4R)-1-(1,1'-비페놀-4-일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-펜탄-2-일)아미노)-4-옥소-부탄산(I), 그 구조식은 아래와 같고,
Figure pct00001
사큐비톨의 제조방법에 대해서는 이미 많이 보도되어 있는바, 그 중 미국 특허 US5217996과 국제특허 WO2008031567, WO2010136474와 WO2012025501 등에는 아래 합성노선이 보도되어 있다. 비대칭 아미노 알코올을 원료로, 알데히드로 산화, 비티히반응, 비대칭 수소첨가 및 아미드화 축합 등 반응에 의해 목표산물이 제조된다.
Figure pct00002
또한, 국제특허 WO2008083967, WO2011088797, WO2012025502와 WO2014198195 등에는 다른 유형의 제조방법이 보도되어 있다. 이 노선은 2-카르보닐 프롤린을 원료로, 카르보닐 액티브화, 비페닐 치환, 카르보닐 환원, 비대칭 메틸화, 고리열기 반응 및 아미드화 축합 등 반응에 의해 목표산물이 제조된다.
Figure pct00003
상기 2편의 문헌에 기재된 합성노선은 초기원료의 사용, 비대칭 형성방법 및 단원 반응의 순서가 다소 다르지만, 모두가 비대칭 원료를 얻기 힘들고, 반응절차가 많고, 비대칭 촉매화 환원 촉매제가 비싸며, 카르보닐 또는 아미노 보호와 탈보호를 반복하여 사용하는 등 결함을 갖고 있어, 상기 합성노선이 산업화를 실현함에 있어 애로사항으로 되고 있다.
이로 볼 때, 기존 제조방안은 목표화합물의 비대칭 아미노기의 제조문제를 완전히 해결하지 못했으며, 기존공정은 원료, 원가, 설비 및 친환경 등 여러 방면의 제한을 받아, 산업화가 아주 어렵다. 때문에 현대 비대칭 합성기술을 어떻게 운용하고 비대칭 유도제를 어떻게 효과적으로 사용하며, 어떻게 간단하고 신속하고 경제적이며, 친환경 및 산업화가 용이한 새로운 합성노선을 설계 및 개발할 것인가에 대해 중요한 의의를 가진다.
본 발명은 종래기술에 존재하는 결함에 대해, 얻기 쉬운 공업원료와 비대칭 유도제 “베티 베이스(Betti base)”로 목표산물 사큐비톨을 제조함을 목적으로 하는바, 이 방법은 원료가 쉽게 얻어지고 공정이 간단하며, 친환경 및 산업화 생산에 작합하는 등 장점을 가진다.
상기 발명의 목적을 구현하고자 본 발명은 아래의 주요 기술방안을 채용하는데, 네프릴라이신 억제제 사큐비톨(Sacubitri,Ⅰ)의 제조 방법에 있어서,
Figure pct00004
그 제조방법은 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀(Ⅱ)과 2R-메틸-4-옥소-부탄산(Ⅲ)의 고리화반응에 의해, (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진(Ⅳ)을 생성하고, 상기 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진(Ⅳ)은 (1,1'-비페닐-4-메틸) 염화 마그네슘 또는 (1,1'-비페닐-4-메틸) 브롬화 마그네슘 등 그리나드 시약과의 첨가반응에 의해, (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀(Ⅴ)을 생성하며, 상기 (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀(Ⅴ)은 탈벤질 반응을 거쳐, (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ)을 생성하고, 상기 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ)은 산성촉매의 작용하에서 에탄올 중에서 고리열기 및 에스테르화 반응에 의해, (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸(Ⅶ)을 얻으며, 상기 (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸(Ⅶ)과 호박산무수물은 알칼리성 촉진제의 작용하에서, 아미드화 반응을 일으켜 사큐비톨(Ⅰ)이 얻어지는 단계를 포함한다.
Figure pct00005
또한, 본 발명은 아래 부속 기술수단을 제시하였다.
상기 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀(Ⅱ)과 2R-메틸-4-옥소-부탄산(Ⅲ)의 고리화반응의 원료투여 몰비는 1:1~2이고, 바람직하게는 1:1.0~1.3으로 하며, 상기 고리화반응의 용매는 톨루엔, 1,2-디클로로 에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드이고, 바람직하게는 톨루엔으로 하며, 상기 고리화반응 온도는 25~100℃이고, 바람직하게는 55~70℃로 한다.
상기 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진(Ⅳ)과 (1,1'-비페닐-4-메틸) 염화 마그네슘 또는 (1,1'-비페닐-4-메틸) 브롬화 마그네슘 등 그리나드 시약의 첨가반응의 원료투여 몰비는 1:1-2이고, 바람직하게는 1:1.2~1.6이며, 상기 첨가반응의 용매는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란이고, 바람직하게는 에틸에테르 또는 테트라히드로푸란으로 하며, 상기 첨가반응 온도는 -100~0℃이고, 바람직하게는 -78℃로 한다.
상기 탈벤젠 반응의 반응 체계는 Pd/C 촉매 수소첨가 환원체계 또는 세륨함유 질산 암모늄 산화 체계이다. 상기 Pd/C 촉매 수소첨가 환원체계의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소 프로판올, 디클로로메탄, 초산에틸 또는 이소 프로필 아세테이트이고, 바람직하게는 메탄올로 한다. 상기 세륨함유 질산 암모늄 산화체계의 용매는 아세토니트릴/물, 디클로로 메탄/물 또는 테트라히드로푸란/물이고, 바람직하게는 아세토니트릴/물이고, 그 체적비는 1-5:1이고, 바람직하게는 2:1로한다.
상기 고리열기 및 에스테르화 반응의 산성촉매는 염산, 유산, 트리플루오로아세트산, 과염소산 또는 p-술폰산 톨루엔이고, 바람직하게는 염산 또는 유산이며, 상기 고리열기 및 에스테르화 반응의 용매는 에탄올로 하며, 상기 고리열기 및 에스테르화 반응의 온도는 0~100℃이고, 바람직하게는 70~90℃로 한다.
상기 아미드화 반응의 알칼리 촉진제는 수산화마트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, tert-부틸알코올, 피리딘 또는 트리에틸아민이고, 바람직하게는 피리딘 또는 트리에틸아민으로 한다. 상기 아미드화 반응의 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산이고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란으로 하며, 상기 아미드화 반응 온도는 0~90℃이고, 바람직하게는 30~50℃로 한다.
종래기술에 비해, 본 발명에 관련되는 사큐비톨(I)의 제조방법은 원료가 쉽게 얻어지고, 공정이 간단하며, 친환경적이고 경제적인 등의 장점을 가지므로, 이 원료약의 산업화 생산에 유리하며, 그 경제기술의 발전을 촉진한다.
아래에는 여러 가지 비교적 적합한 실시예에 결합하여, 본 기술수단에 대해, 더 한층 비제한성에 대해 상세하게 설명하기로 한다. 그중 원료 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀(Ⅱ)의 제조는 중국 발명특허 제 CN1348952A 호를 테마로 하는 “비대칭화합물(S)-(+)과 (R)-(-)-1-(α-아미노벤질젠)-2-나프탈레놀의 제조방법”의 해당 화합물 제조방법에 대한 설명(공개일자: 2002년 5월 15일)을 참조하며, 원료 2R-메틸-4-옥소-부탄산(Ⅲ)은 “Journal of the American Chemical Society, 107(2), 443-8; 1985”, “Journal of the American Chemical Society, 126(45), 14740-14745; 2004”과 “Tetrahedron, 63(26), 5754-5767; 2007” 등 문헌중과 같은 화합물의 제조방법을 참조한다.
실시예 1
0-5℃와 질소 분위기하에서, (4S,1’R)-4,5-디히드로-2-(1-메틸-3-부틸렌)-4-(1-메틸에틸)옥사진(16.7g, 0.1mol)을 염산(10%w/w, 250mL)중에 넣고, 물이 끓을 때까지 온도를 높여, 교반하면서 3시간 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄으로 3번 추출하며, 상압에서 용매를 회수하고, 압력을 감소하여 증류시켜, 황색의 액체 2R-메틸-4-펜텐산을 얻는다. 황색의 오일모양 물질을 250mL 디클로로베탄중에 넣고, 온도를 -78℃까지 내려, 오존을 통과시켜, 용액의 색갈이 점차 심녹색으로 변하게 하고, 약15분후에 반응을 종료시킨다. 질소로 여분의 오존을 제거하고 온도를 실온에로 높혀, 순차적으로 5%의 티오황산나트륨수용액과 순수한 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 회수하여 담황색의 오일모양 물질 2R-메틸-4-옥소-부탄산(Ⅲ) 7.9g을 얻는바, 그 수율은 68.1%이다. FAB-MS m/z: 117[M+H]+.
실시예 2
반응병 안에 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀(Ⅱ) (7.5g, 30mmol), 2R-메틸-4-옥소-부탄산(Ⅲ)(3.7g, 31.5mmol)과 톨루엔 100mL를 넣어, 온도를 40~50℃로 높혀, 교반하면서 36시간 반응시키고, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 온도를 낮추어, 불용해물을 여과시켜 제거하며, 진공 건조에 의해 백색의 고체 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진(Ⅳ) 7.2g을 얻는바, 그 수율은 72.9%이다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72-765(m, 2H), 7.35-7.28(m, 1H), 7.24-7.13(m, 7H), 7.10(d, 1H), 5.84(s, 1H), 5.65-5.54(m, 1H), 2,43-2.67(m, 1H), 2.24-2.57(m, 2H), 1.16(d, 3H)；FAB-MS m/z: 330[M+H]+.
실시예 3
실온 및 질소 분위기하에서, 건조한 반응병 안에 소량의 브로모에탄(유발제), 마그네슘 파우더(1.0g, 40mmol) 및 건조한 테트라히드로푸란 10mL 넣고, 응을 유발시킨 후, 4-브로모메틸-1,1’-비페놀(4.92g, 20mmol)의 100mL 건조한 테트라히드로푸란 용액을 떨어뜨려 놓고, 그 후 계속하여 교반하면서 3~4시간 반응시켜, 그리나드 시약 (1,1'-비페놀-4-일-메틸) 브롬화 마그네슘을 얻는다. 온도를 -78℃로 내리고 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진(Ⅳ) (4.9g, 15mmol)의 100mL 건조한 테트라히드로푸란 용액을 떨어뜨려 놓고, 그 온도하에서 2~3시간 반응시키고, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 포화염화암모늄 50mL로 반응을 끄고, 온도를 실온으로 높이며, 디클로로메탄으로 3번 추출하여, 유기상을 합병시키고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축후 잔류물을 초산에틸과 노멀헥산(체적비 1:1)로 재결정시켜, 백색의 고체 (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀(Ⅴ) 6.4g을 얻는바, 그 수율은 85.8%이다. m.p. 215℃(분해)，FAB-MS m/z: 498[M+H]+.
실시예 4
반응병 안에 (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀(Ⅴ) (1.5g, 3mmol), 10% Pd/C (0.32g, 0.3mmol) 및 메탄올 25mL을 넣고, 실온 및 상압 하에서 수소가 흡수되지 않을 때까지 수소를 통과시킨 후 수소통과를 정지시킨다. 촉매제를 여과하여 회수하고, 압력을 내려 용매를 회수하며, 잔여물을 초산에틸과 노멀헥산(체적비 1:1)으로 재결정시켜, 백색 고체 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ) 0.7g을 얻는바, 그 수율은 88.0%이다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.58(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.33(m, 1H), 7.25(d, 2H), 7.13(s, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.42(m, 1H), 1.83-2.13(m, 2H), 1.09(d, 3H)；FAB-MS m/z: 266[M+H]+.
실시예 5
반응병 안에 (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀(Ⅴ) (1.5g, 3mmol), 세륨함유 질산암모늄 (4.1g, 7.5mmol) 및 아세토니트릴과 물(체적비 2:1)의 혼합용매 55mL를 넣어, 실온하에서 5~7시간 교반시키며, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 여과시키고, 여과액에 중탄산 나트륨 용액을 넣어, 디클로로에탄으로 3번 추출하고, 유기상을 합병하여 무수 탄산나트륨으로 건조시킨다. 압력을 낮추어, 농축시키고, 잔여물을 초산에틸과 노멀헥산(체적비1:1)으로 재결정시켜, 백색의 고체 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ) 0.65g을 얻는바, 그 수율은 81.8%이다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.58(m, 4H), 7.44(d, 2H), 7.33(m, 1H), 7.25(d, 2H), 7.13(s, 1H), 3.86(m, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.42(m, 1H), 1.83-2.13(m, 2H), 1.09(d, 3H)；FAB-MSm/z: 266[M+H]+.
실시예 6
반응병 안에 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ) (1.33g, 5mmol), 36.5% 농염산 2mL 및 에탄올 25mL를 넣고, 교반하여 용해시킨 후, 온도를 75~85℃로 높혀, 24시간 교반하여, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 압력을 낮추어 농축시키고, 잔여물을 디톨루엔으로 재결정시켜, 백색의 고체 (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸(Ⅶ) (염상염) 1.4g을 얻는바, 그 수율은 80.5%이다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.30(brs, 3H), 7.62(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.31(m, 1H), 3.95(q, 2H), 3.36(m, 1H), 2.81-3.08(dd, 2H), 2.74(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.08(t, 3H), 1.05(d, 3H)；FAB-MS m/z: 312[M+H]+.
실시예 7
반응병 안에 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈(Ⅵ) (1.33g, 5mmol), 98% 농유산 1mL 및 에탄올 25mL를 넣고, 교반하여 용해시킨 후, 온도를 75~85℃로 높혀, 16시간 교반하여, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 압력을 낮추어 농축시키고, 잔여물을 디톨루엔으로 재결정시켜, 백색의 고체 (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸(Ⅶ) (유산수소염) 1.8g을 얻는 바, 그 수율은 88.2%이다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.57(brs, 3H), 7.64(m, 4H), 7.46(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.33(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.78-2.98(dd, 2H), 2.66(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.10-1.15(m, 6H)；FAB-MS m/z: 312[M+H]+.
실시예 8
반응병 안에 (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸(Ⅶ) (1.55g, 5mmol), 피리딘(1.2g, 15mmol) 및 디클로로메탄 25mL를 넣고, 교반하여 용해시킨 후, 숙신산 무수물(1.0g, 10mmol) 을 넣고, 온도를 40~45℃로 높혀, 교반하면서 6시간 반응시키며, 숙신산 무수물(0.5g, 5mmol) 추가하고, 계속하여 4시간 반응시켜, TLC로 반응의 완료를 검측한다. 압력을 낮추어, 농축시키고, 잔여물을 초산에틸과 노멀헥산으로 재결정시켜, 백색의 고체 사큐비톨(I) 1.6g을 얻는바, 그 수율은 77.9%이다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.51(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.36(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.17(d, 2H), 5.72(d, 1H), 4.19(brs, 1H), 4.06(q, 2H), 2.87-2.72(m, 2H), 2.62-2.54(m, 2H), 2.49(brs, 1H), 2.43-2.33(m, 2H), 1.88(m. 1H), 1.54-1.43(m, 1H), 1.18(t, 3H), 1.10(d, 3H)；FAB-MS m/z: 412[M+H]+.
지적하여 둘 것은 상기 실시예는 단지 본 발명의 기술적 구상과 특징을 설명하기 위한 것으로서, 이 방면의 기술에 익숙한 기술자들로 하여금 본 발명의 내용을 이해하고, 이에 따라 실시하게 하며, 이를 이용하여 본 발명의 보호범위를 제한해서는 안 된다. 본 발명의 정신과 내용에 근거한 등가의 변화 또는 수정은 모두 본 발명의 보호범위 내에 속한다.

Claims (6)

  1. Figure pct00006

    (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀과 2R-메틸-4-옥소-부탄산의 고리화반응에 의해, (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진을 생성하고, 상기 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진은 (1,1'-비페닐-4-메틸) 염화 마그네슘 또는 (1,1'-비페닐-4-메틸) 브롬화 마그네슘과의 첨가반응에 의해, (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀을 생성하며, 상기 (1S,3R,5S)-1-[[3-메틸-5-(1,1'-비페닐-4-일-메틸)-2-피롤리돈]벤질]-2-나프탈레놀은 탈벤질 반응을 거쳐, (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈을 생성하고, 상기 (3R,5S)-3-메틸-5-(1,1'-비페놀-4-일-메틸)-2-피롤리돈은 산성촉매의 작용하에서 에탄올중에서 고리열기 및 에스테르화 반응에 의해, (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸을 얻으며, 상기 (2R,4S)-2-메틸-4-아미노-5-(1,1'-비페놀-4-일)-발레르산에틸과 호박산무수물은 알칼리성 촉진제의 작용하에서, 아미드화 반응을 일으켜 사큐비톨(Sacubitril)이 얻어지는 단계를 포함하는 하는 사큐비톨의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 (S)-1-(α-아미노벤질)-2-나프탈레놀과 2R-메틸-4-옥소-부탄산의 고리화반응의 원료투여 몰비는 1:1~2, 상기 고리화반응의 용매는 톨루엔, 1,2-디클로로 에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드, 상기 고리화반응 온도는 25~100℃로 하는 사큐비톨의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 (7aR,9R,12S)-9-메틸-10-옥소-12-페닐-7a,8,9,10-테트라히드로-12H-나프토[1,2-e]피롤환[2,1-b][1,3]옥사진과 (1,1'-비페닐-4-메틸) 염화 마그네슘 또는 (1,1'-비페닐-4-메틸) 브롬화 마그네슘과의 첨가반응의 원료투여 몰비는 1:1~2이고, 상기 첨가반응의 용매는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란이며, 상기 첨가반응의 온도는 -100~0℃인 사큐비톨의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 탈벤젠반응의 반응 체계는 Pd/C 촉매 수소첨가 환원체계 또는 세륨함유 질산 암모늄 산화 체계이고, 상기 Pd/C 촉매 수소첨가 환원체계의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소 프로판올, 디클로로메탄, 초산에틸 또는 이소 프로필 아세테이트로서, 상기 세륨함유 질산 암모늄 산화체계의 용매는 아세토니트릴/물, 디클로로 메탄/물 또는 테트라히드로푸란/물이며, 그 체적비는 1~5:1인 사큐비톨의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리열기 및 에스테르화 반응의 산성촉매는 염산, 유산, 트리플루오로아세트산, 과염소산 또는 p-술폰산 톨루엔이며, 상기 고리열기 및 에스테르화 반응의 온도는 0~100℃인 사큐비톨의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 아미드화 반응의 알칼리 촉진제는 수산화마트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, tert-부틸알코올, 피리딘 또는 트리에틸아민이고, 상기 아미드화 반응의 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산이며, 상기 아미드화 반응 온도는 0~90℃인 사큐비톨의 제조방법.
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