JPH03294264A

JPH03294264A - 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH03294264A
Application number: JP2093962A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Kiyofuji; 清藤　信夫; Yoshiki Oketa; 桶田　善樹; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1990-04-11
Filing date: 1990-04-11
Publication date: 1991-12-25
Anticipated expiration: 2010-08-16
Also published as: US5144042A; DE69104402D1; EP0452143A2; JPH0776209B2; DE69104402T2; EP0452143B1; EP0452143A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
る次の一般式（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｑは置換基を有していてもよいフェニル基を示
し、本田は不斉炭素原子を意味する。）で表される光学
活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法に関す
る。

〔従来の技術〕

近年、本発明の製造方法により得られる光学活性３−ヒ
ドロキシピロリジン誘導体である１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン類は、その誘導体の２．・６−シメ
チルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ペンジル
３−ピロリジニル）エステル−５−メチルエステル（以
下、ＹＭ−０９７３０という）について、冠動脈内直接
投与により冠血流量を増加させる等の特有の薬理効果を
有するものが見出され、医薬原料として期待されるよう
になった〔特開昭６１−６３６５２号公報〕。

本発明の光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体と類
似の構造を有する化合物として、３−ヒドロキシピロリ
ジンがある。このものは、医薬、農薬等の中間体として
古くから知られている産業上有用な化合物であり、従来
、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを一旦合成
し、これをオートクレーブ中でパラジウム触媒の存在下
、水素ガス雰囲気で加熱してトルエンを脱離せしめる方
法等により合成されていた。

また、その他の３−ヒドロキシピロリジンの合成方法と
して、例えば、４−アミノ−１，２−ブタンジオールを
金属触媒存在下で反応せしめる方法〔特開昭５７−５６
４５７号公報〕、４−ヒドロキシ−し−プロリンをシク
ロヘキセノン存在下にて脱炭酸せしめる方法〔特開昭６
０−２３３２８号公報〕、−数式％式％（式中、ｘ′およびｘ２は同−又は異なるアルキルスル
ホニルオキシ基、ハロゲノアルキルスルホニルオキシ基
、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示
す）で表されるブタン誘導体、例えば２−ヒドロキシ−
１，４−ジ（メチルスルホニルオキシ）ブタンをアンモ
ニアと反応せしめる方法〔特開昭６０−１０４０６１号
公報〕等が提案されている。

本発明の製造方法によって得られる目的化合物の１つで
ある１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの合成方
法としては、■ｄＪ−リンゴ酸にベンジルアミンを反応
させ環化し１−ベンジル−３−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとした後、水素化アルミニウムリチウムにて還元する
方法［５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏａｏｏｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ、　１３　（１３）＊　ｐ。

１１１７−１１２３　（１９８３）　）　、■４−ハロ
ー３−ヒドロキシ酪酸アルキルまたは３．４−エポキシ
酩ｆｉフルキルにベンジルアミン誘導体を反応させ１−
ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体とし
、更に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて
目的とするピロリジンを得る方法〔特開昭６４−４５３
６０号公報及び特開平１−２０７２６６０７２６６号公
報〕る。

更に、ＹＭ−０９７３０においては、光学活性体である
（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンを中間体とするものが薬理的に有用であるため、前
記■の方法に準じて（Ｓ）−（−）　　″″リンゴ酸り
得られる（Ｓ）（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンと少量副生ずる（Ｒ）−（＋）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジンの混合物に、光学活性な
マンデル酸を加え（Ｓ）−（−）１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジンのマンデル酸塩を晶出させ、次いで
アルカリで酸基を除き（Ｓ）−（−）　−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンを得る方法〔特開昭６１−
６３６５２号公報〕が提案されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、医薬品の中間体として有用な光学活性１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンを得る従来の方法では
、前述の■の方法のように、原料が天然の光学活性体で
ある為人手が容易でなかったり、また、■及び■の方法
のように、ともに環化後に還元するという過程が必要で
あり、還元剤として、工業的に操作しに＜＜、かつ高価
な水素アルミニウムリチウムを使用しなければならない
という問題点を有している。

このようなことから、容易に合成等の方法によって入手
しつる光学活性体を原料とし、かつ、合成過程が煩雑で
なく、経済的に安価な方法によって医薬品の中間体とし
て有用な光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を得る方法が望まれていた。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明者らは、上記の課題を解決しようとして研究を重
ねた結果、本出願人によって先に６顧された特開昭６３
−３１０８４７号公報記載の方法に準じて、化学合成に
よって容易に入手しうる光学活性４−ハロー３−ヒドロ
キシ酪酸エステルを出発化合物とし、更に還元及びスル
ホニル基を導入することによって得られる下記−数式（
１）で表される光学活性４−ハロー３−ヒドロキシブタ
ン誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化して、目
的とする光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を有利に畷造する方法を見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、−数式（Ｉ）Ｈ（式中、Ｒ′は低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｘはハロゲン原子を示し、車中は
不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性４−ハロ
−″″ヒドロキシブタン誘導体に、−数式（ｆｆ）１（２ＮＣＩ（２Ｑ　　　　　　　　　（ＩＩ　）（式
中、Ｑは置換基を有していてもよいフェニル基を示す）で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｑは前記と同じ意味を有し、車中は不斉炭素原
子を意味する）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法を提供するものである。

前記−数式（Ｉ）で表される光学活性４−ハロ−３″″
ヒドロキシブタン誘導体は、どのような方法によって得
てもよいが、下記の反応式に示される化学合成により、
有利に得ることができる。

化合物（Ｉ）の合成Ｘへ、に／へＨ（ＩＶ） ↓ Ｒ’５Ｏ２ＣＩ（Ｖ）Ｈ（式中、Ｒ１は低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、車中は不斉炭素原子を意味する）一般式（ＶＩ）中のＲ２で示される低級アルキル基は、
炭素＆１〜４の直鎮または分枝鎖アル牛ル基であり、例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基等が挙げられ、Ｘは一般式（１）及び（ＩＶ）中のＸ
と同じ意味を有するハロゲン原子であり、例えば、塩素
、臭素、ヨウ素が挙げられる。この化合物（ＶＩ）は、
特開昭６３−３１０８４７号公報記載の方法により、−
数式（■）（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ意味を有する）で表さ
れるＴ−ハロ置換−β−ケトエステルをルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化すること
によって容易に得ることができる。

こうして得られる化合物（ＶＩ）を還元すれば光学活性
４−ハロー１，３−ブタンジオール（ｒＶ）を得ること
ができる。カルボン酸エステルをアルコールまで還元す
る方法としては、例えば、Ｒ１Ｂ１Ｍｏｆｆｅｔｔ著、
　　ｒＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ＪＣｏｌ
ｌｅｃｔｉｖｅ　ｖｏｌｕ＋ｎｅ　４　、　ｐ、　８３
４−８３５　（１９６３）　：ＲｌＡｄａｍｓ　ら、　
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　［：ｈｅ
ｍｉｃａｌ５ｏｃｉｅｔｙ　、　７２　、　ｐ、　１５
８−１６３　（１９５０）記載の方法等があり、用いら
れる還元剤としては、水素化ホウ素カルシウム、水素化
アルミニウムリチウム等が挙げられるが、反応効率及び
経済的な面からいえば水素化ホウ素カルシウムが好まし
く用いられる。水素化ホウ素カルシウムは、水素化ホウ
素ナトリウム２当量と塩化カルシウム１当量を反応せし
めることにより容易に得ることができるが、本発明にふ
いては、無水の条件が好ましく、水素化ホウ素ナトリウ
ム及び無水塩化カルシウムを例えば乾燥ジオキサン等の
溶媒中で反応せしめ、このものに化合物（ＶＩ）を−１
０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で滴下し還元反
応を行う。反応終了後、例えば、１０％の塩酸無水メタ
ノール溶液等の酸により反応液を酸性（ｐＨ１〜３）と
し析出する結晶を取り除き、過剰のジオキサン及びメタ
ノールを減圧下４０℃以下にて留去し、更に飽和食塩水
等で洗浄後、例えば酢酸エチル等の適当な溶媒にて抽出
し化合物（ＩＶ）を得る。

次いで化合物（ＩＶ）に−数式（Ｖ）で示されるスルホ
ニル化合物を反応させ、化合物（ＴＶ）の１位の水酸基
に選択的にアルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を導入すれば目的とする光学活性な
化合物（Ｉ）を得ることができる。ここで、−数式（Ｖ
）中のＲ１は一般式（Ｉ）中のＲ１と同じ意味を有する
低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニ
ル基であり、低級アルキル基としては、例えば、メチル
基、イソブチル基等の直鎮または分岐鎖アルキル基を挙
げられ、置換基を有していてもよいフェニル基としては
、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級アル
コキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基等が挙げら
れる。１，３−ブタンジオールの１位の水酸基のみ選択
的に置換反応を行う方法としては、例えば、Ｙ、　Ｇａ
ｏら、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ−ｉｓｔｒｙ　、　５３　、　ｐ、　４０８１−４
０８４　（１９８８）記載の方法等がある。すなわち、
化合物（ＩＶ）を埴化メチレン、ジクロロエタン、エー
テル、ジオキサン、ピリジン等の有機溶媒に溶解し、−
３０℃〜１０℃に冷却した後、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等の塩基を化合物（ＴＶ）に対して２〜１０倍モル、好
ましくは２〜３倍モル加え、次いでスルホニル化合物（
Ｖ）を化合物（ｒＶ）に対して１〜１．２倍モル加えて
、化合物（ｒＶ）の反応速度に応じた時間及び温度条件
にて攪拌し反応せしめる。反応終了後、例えば５％塩酸
水溶液等の酸で酸性（ｐＨ１〜２）とし、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄後、過剰
の溶媒を留去し、化合物（Ｉ）を得る。

このようにして得られた化合物（Ｉ）から、目的とする
化合物（ＩＩＩ）を得るには、まず、化合物（Ｉ）をメ
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類に
溶解して右き、このものに炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム等の無機塩基を化合物（Ｉ）に対して
約等モル、或いは、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン等の有機塩基を化合物（ｎ）に対して等モ
ルから２倍モル加え、次いで前記−数式　（ｎ）で表さ
れるベンジルアミン誘導体を化合物（１）に対して等モ
ルから２倍モル、好ましくは１．１〜１．２倍モル加え
、加熱還流下にて５〜２０時間反応せしめる。ここで−
数式（ｎ）中の０は、−数式（ＩＩＩ）中の口で示され
る置換基を有していてもよいフェニル基と同じ意味を有
し、例えば、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基
、低級アルコキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基
等が挙げられ、特に好ましく用いられるベンジルアミン
誘導体としては、ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジ
ルアミン、２．４−ジメトキシベンジルアミン、３．４
．５−）ジメトキシベンジルアミン等を挙げることがで
きる。反応終了後、過剰の溶媒を留去して、例えは水−
酢酸エチル等の溶媒で分液後、得られた有機層を蒸留等
の処理をすることにより、目的とする光学活性３−ヒド
ロキシピロリジン誘導体（ＩＩ［）を得る。

〔実施例〕

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に制限されるものではない。

なお、以下の測定には次の機器を用いた。

’Ｈ−ＮＭＲ：　ＡＭ−４００型装置（４００ＭＨｚ）
（プルツカ−社製）内部標準物質：テトラメチルシラン旋光度：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式）水素化ホウ素ナトリウム１４８．８ｇ（３，９３モル）
と無水塩化カルシウム２１８．３　ｇ　（１，９３モル
）を乾燥１．４−ジオキサン１００ｍ１中で室温にて１
５時間反応させ、得られた水素化ホウ素カルシウムに、
１５℃にて（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステル２００ｇ（１，３モル）と１，４−ジオ
キサン２００−の混合溶液を４時間かけて滴下した。

１５℃にて１５時間攪拌した後、同温でメタノール５０
２ｇ（１５，７モル）を４時間かけて滴下し、次いで２
０℃で１０％塩酸メタノール溶液２５００ｍｌ’を加え
析出した結晶をろ過して取り除き、得られたろ液を４０
℃減圧下（５〜１０ｍｍ）Ｉｇ）で濃縮した。更にこの
濃縮物に飽和食塩水８７０ｄを滴下し、析出した結晶を
ろ過して取り除き、得られたろ液を酢酸エチル３００〇
−で３回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後４０℃減圧下で濃縮し、掲題の（３Ｓ）−４−クロロ
−１，３−ブタンジオール１６０ｇ　（収率９７％）を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　１．７５〜
１．８５　（ｍ、２Ｈ）。

３、５８　（ｄｄ、　２ｆｌ）　、　３．８６　（ｍ、
　２Ｈ）４、０７　（ｍ、　１８）実施例２の製造実施例１で得た（３Ｓ）−４−クロロ−１゜３−ブタン
ジオール５ｇ（４０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍ
ｌ’）溶液をドライアイス−アセトンバスで一３０℃に
冷却し、トリエチルアミン１１ｍ１’（８０ミ！Ｊモル
）を２０分かけて滴下した。このものにメタンスルホニ
ルクロリド４．５８ｇ（４０ミリモル）の塩化メチレン
（１００ｍｆ）溶液を１時間かけて滴下し、更に３０分
攪拌した。得られた反応液を氷水２０〇−に注ぎ、分液
後有機層を、ＩＮ塩酸１５０−１飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２００ｄ、更に飽和食塩水２００ｒｄ！で各１
回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで
溶媒を留去して濃縮物３．１０　ｇを得た。このものの
’　Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、目的とする（３Ｓ）
−４−″クロロー３−ヒドロキシー１−メチルスルホニ
ルオキシブタンは８７．８％含有されており、収率は３
６．８％であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δｐｐｍ　：　１．９０〜
２．１０　（ｍ、２８）。

３．０５　（ｓ、３Ｈ）　、　３．６０　（ｍ、２Ｈ）
３．９０　（ｍ、２Ｈ）　、　　４．４５　（ｍ、１ｔ
ｌ）実施例３タンの製造（３Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール５ｇ（
４０ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍｊ２）　溶液ラ
ドライアイス−アセトンバスで一２０℃に冷却し、トリ
エチルアミン８．１３ｇ（８０ミリモル）を３０分かけ
て滴下した。このものにｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド７、６６　ｇ（４０゜２ミリモル）の塩化メチレン（
１００ｒｎｌ）溶液を５０分かけて滴下し、室温に戻し
て更に２０時間攪拌した。得られた反応液を氷水２００
艷に注ぎ、分液後有機層を、ＩＮ塩酸ｉ　ｏ　Ｏｗｌ’
で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００−で２回
、更に飽和食塩水１００ｒｎｌで１回洗浄し、溶媒を留
去して濃縮物７．８ｇを得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２　
＋　１）で精製して目的とする（３Ｒ）−４−クロロ−
３−ヒドロキシ−１−ｐ−）！Ｊルスルホニル才ヰシブ
タン６．１ｇ（収率５４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌりδｐｐｍ　＋　１．７８〜２
．００　（Ｑｌ、２Ｈ）。

２．４６　（ｓ、３１（）　、　３．４５〜３．６５（
ｄｄ、２ｔｌ）　、　３．９５　（ｍ、ＩＨ）　　４．
２０（ｍ、２Ｈ）　、　　７．４０　（ｄ、２Ｈ）　、
　　７．８０（ｄ、２）１）実施例４の製造実施例１で得た（３Ｓ）−４−クロロ−１゜３−ブタン
ジオール５ｇ（４０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍ
７’）溶液をドライアイス−アセトンバスで一３０℃に
冷却し、ピリジン９．４８ｇ（８（１：リモル）を３０
分かけて滴下した。

このものにメタンスルホニルクロリド４．５８　ｇ（４
０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｒｎり溶液を１時間
かけて滴下し、更に室温で１５時間攪拌した。得られた
反応液を氷水１５０ｍｆ！に注ぎ、分液後有機層を、Ｉ
Ｎｍ酸１５０−で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００Ｉｌｌｌで１回、更に飽和食塩水１００ｄで２回
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで溶媒を
留去して濃縮物３．２１ｇ（収率３７．２％）得た。

実施例５の製造実施例１で得た（３Ｓ）−４−クロロ−１゜３−ブタン
ジオール５ｇ（４０ミリモル）のジオキサン（５０ｒｎ
ｌ）溶液に、水冷下（０〜５℃）にてピリジン６．４ｍ
１２（８０ミリモル）を３０分かけて滴下した。このも
のにメタンスルホニルクロリド４．５８ｇ（４０ミリモ
ル）のジオキサン（５０ｍｆ）溶液を１時間かけて滴下
し、更に室温で１５時間攪拌した。得られた反応液を氷
水１５０ｍｊ！に注ぎ、分液後、有機層を、ＩＮ塩酸１
５０−で１回、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液１０
０ａｉ！で１回、更に飽和食塩水１００ｄで２回洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を留去し
て濃縮物６．５ｇを得た。このものについて実施例２と
同様に’Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、目的とする（３
Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチルスルホ
ニルオキシブタンは９２％含有されており、収率は７８
％であった。

実施例６実施例４で得た（３３）−４−クロロ−３−ヒトロキシ
ー１−メチルスルホニルオキシブタン２ｇ（１０，６ミ
リモル）にベンジルアミン１．１８ｍ７！（１０，７ミ
リモル）、炭酸ナトリウム１．３４ｇ（１２，７２ミリ
モル）及びエタノール２０Ｆｎｌを加え、加熱還流下５
時間反応させた。

冷却後、エタノールを減圧下にて留去し、残渣に酢酸エ
チル２０ｄ１水１０−を加えて攪拌し、次いで分液後、
有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾煙し、更に酢
酸エチルを留去した。

このものを減圧下（０，９ｍｍ）Ｉｇ）にて蒸留して沸
点１０５〜１１０℃の留分である目的とする化合物（３
Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１．７
６ｇ（収率９４％）を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　１．７５
　（ｍ、ＩＨ）、　　２．２０（ｍ、１）１）　、　２
．３５　（ｍ、ＬＨ、２，５０（ｂｒ、１）１）　、　
２．６０（ｍ、ＬＨ、２，Ｔ。

（ｏ＋、１１（）　、　２．９０　（ｍ、ＩＨ、３，Ｔ
Ｏ（ｓ、２Ｈ）　、　　４．３２　（ｍ、ＩＨ、７，３
０（ｓ、　２）ｆ）〔α１１１１２５：　　３．５８°（Ｃ＝　５　、　　
メタノール）文献値［Ｂｈａｔ、　Ｋ、　Ｌ、　　ら；
　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃｏｍｍｕｎｉ−ｃａｔｉｏｎ
ｓ　、　１５　、　ｐ、　５８７　（１９８５））　　
１００％ｅｅ〔α：ｌ　、２ｓ＝−３，７７°より、こ
のものの光学純度は９５．２％ｅｅであった。

実施例７実施例３で得た（３Ｒ）−４−クロ四−３″′ヒドロキ
シ−１−ｐ″″″トリルスルホニルオキシブタフ２ｇ、
１８ミリモル）にベンジルアミン０．７８ｇ（７，３ミ
リモル）、炭酸ナトリウム０．９２ｇ（８，６８ミリモ
ル）及びエタノール２〇−を加え、加熱還流下７時間反
応させた。冷却後、エタノールを減圧下にて留去し、残
渣に酢酸エチル１００Ｗｄｌ、水５０ａｔｆ！を加えて
攪拌し、次いで分液後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を加えて乾燥し、更に溶媒を留去した。このものを減圧
下にて蒸留して目的とする（３Ｒ）１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジン１．１ｇ　（収率８６．５％）を
得た。

〔発明の効果〕

本発明は、医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
る光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を有利に取
得する方法である。すなわち、合成によって容易に得る
ことができる光学活性４−ハロー３−ヒドロキシブタン
誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化することを
特徴としており、従来の方法のような煩雑な合成過程を
経ることがなく、経済的にも安価であり、工業的に優れた方法である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基、Ｘはハロゲン原子を示し、＊印
は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性４−ハ
ロ−３−ヒドロキシブタン誘導体に、一般式（II）ＨａＮＣＨ＿２Ｑ（II）（式中、Ｑは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す）で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｑ及び＊印は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。２、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、＊印は不斉炭素原子
を意味する）で表される光学活性４−ハロ−１，３−ブタンジオール
に、一般式（Ｖ）Ｒ＾１ＳＯ＿２Ｃｌ（Ｖ）（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示す）で表されるスルホニル化合物を反応させ、一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｘ及び＊印は前記と同じ意味を有する
）で表される光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシブタン誘
導体を得、これに一般式（II）Ｈ＿２ＮＣＨ＿２Ｑ（II）（式中、Ｑは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す）で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｑ及び＊印は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。３、一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾２は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
示し、＊印は不斉炭素原子を意味する）で表される光学
活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、
一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｘ及び＊印は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性４−ハロ−１，３−ブタンジオール
とし、次いで一般式（Ｖ）Ｒ＾１ＳＯ＿２Ｃｌ（Ｖ）（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示す）で表されるスルホニル化合物を反応させ、一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｘ及び＊印は前記と同じ意味を有する
）で表される光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシブタン誘
導体を得、これに一般式（II）Ｈ＿２ＮＣＨ＿２Ｑ（II）（式中、Ｑは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す）で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｑ及び＊印は前記と同じ意味を有する）で表される光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。