JPH03294264A - 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法Info
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
る次の一般式(I[I) (式中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示
し、本田は不斉炭素原子を意味する。)で表される光学
活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法に関す
る。
る次の一般式(I[I) (式中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示
し、本田は不斉炭素原子を意味する。)で表される光学
活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法に関す
る。
近年、本発明の製造方法により得られる光学活性3−ヒ
ドロキシピロリジン誘導体である1−ベンジル−3−ヒ
ドロキシピロリジン類は、その誘導体の2.・6−シメ
チルー4−(m−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−3−(1−ペンジル
3−ピロリジニル)エステル−5−メチルエステル(以
下、YM−09730という)について、冠動脈内直接
投与により冠血流量を増加させる等の特有の薬理効果を
有するものが見出され、医薬原料として期待されるよう
になった〔特開昭61−63652号公報〕。
ドロキシピロリジン誘導体である1−ベンジル−3−ヒ
ドロキシピロリジン類は、その誘導体の2.・6−シメ
チルー4−(m−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボン酸−3−(1−ペンジル
3−ピロリジニル)エステル−5−メチルエステル(以
下、YM−09730という)について、冠動脈内直接
投与により冠血流量を増加させる等の特有の薬理効果を
有するものが見出され、医薬原料として期待されるよう
になった〔特開昭61−63652号公報〕。
本発明の光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体と類
似の構造を有する化合物として、3−ヒドロキシピロリ
ジンがある。このものは、医薬、農薬等の中間体として
古くから知られている産業上有用な化合物であり、従来
、1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンを一旦合成
し、これをオートクレーブ中でパラジウム触媒の存在下
、水素ガス雰囲気で加熱してトルエンを脱離せしめる方
法等により合成されていた。
似の構造を有する化合物として、3−ヒドロキシピロリ
ジンがある。このものは、医薬、農薬等の中間体として
古くから知られている産業上有用な化合物であり、従来
、1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンを一旦合成
し、これをオートクレーブ中でパラジウム触媒の存在下
、水素ガス雰囲気で加熱してトルエンを脱離せしめる方
法等により合成されていた。
また、その他の3−ヒドロキシピロリジンの合成方法と
して、例えば、4−アミノ−1,2−ブタンジオールを
金属触媒存在下で反応せしめる方法〔特開昭57−56
457号公報〕、4−ヒドロキシ−し−プロリンをシク
ロヘキセノン存在下にて脱炭酸せしめる方法〔特開昭6
0−23328号公報〕、−数式 %式% (式中、x′およびx2は同−又は異なるアルキルスル
ホニルオキシ基、ハロゲノアルキルスルホニルオキシ基
、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示
す)で表されるブタン誘導体、例えば2−ヒドロキシ−
1,4−ジ(メチルスルホニルオキシ)ブタンをアンモ
ニアと反応せしめる方法〔特開昭60−104061号
公報〕等が提案されている。
して、例えば、4−アミノ−1,2−ブタンジオールを
金属触媒存在下で反応せしめる方法〔特開昭57−56
457号公報〕、4−ヒドロキシ−し−プロリンをシク
ロヘキセノン存在下にて脱炭酸せしめる方法〔特開昭6
0−23328号公報〕、−数式 %式% (式中、x′およびx2は同−又は異なるアルキルスル
ホニルオキシ基、ハロゲノアルキルスルホニルオキシ基
、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示
す)で表されるブタン誘導体、例えば2−ヒドロキシ−
1,4−ジ(メチルスルホニルオキシ)ブタンをアンモ
ニアと反応せしめる方法〔特開昭60−104061号
公報〕等が提案されている。
本発明の製造方法によって得られる目的化合物の1つで
ある1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの合成方
法としては、■dJ−リンゴ酸にベンジルアミンを反応
させ環化し1−ベンジル−3−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとした後、水素化アルミニウムリチウムにて還元する
方法[5ynthetic Coaoounicati
ons、 13 (13)* p。
ある1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの合成方
法としては、■dJ−リンゴ酸にベンジルアミンを反応
させ環化し1−ベンジル−3−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとした後、水素化アルミニウムリチウムにて還元する
方法[5ynthetic Coaoounicati
ons、 13 (13)* p。
1117−1123 (1983) ) 、■4−ハロ
ー3−ヒドロキシ酪酸アルキルまたは3.4−エポキシ
酩fiフルキルにベンジルアミン誘導体を反応させ1−
ベンジル−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン誘導体とし
、更に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて
目的とするピロリジンを得る方法〔特開昭64−453
60号公報及び特開平1−20726607266号公
報〕る。
ー3−ヒドロキシ酪酸アルキルまたは3.4−エポキシ
酩fiフルキルにベンジルアミン誘導体を反応させ1−
ベンジル−4−ヒドロキシ−2−ピロリドン誘導体とし
、更に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて
目的とするピロリジンを得る方法〔特開昭64−453
60号公報及び特開平1−20726607266号公
報〕る。
更に、YM−09730においては、光学活性体である
(S)−(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジンを中間体とするものが薬理的に有用であるため、前
記■の方法に準じて(S)−(−) ″″リンゴ酸り
得られる(S)(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシ
ピロリジンと少量副生ずる(R)−(+)−1−ベンジ
ル−3−ヒドロキシピロリジンの混合物に、光学活性な
マンデル酸を加え(S)−(−)1−ベンジル−3−ヒ
ドロキシピロリジンのマンデル酸塩を晶出させ、次いで
アルカリで酸基を除き(S)−(−) −1−ベンジル
−3−ヒドロキシピロリジンを得る方法〔特開昭61−
63652号公報〕が提案されている。
(S)−(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジンを中間体とするものが薬理的に有用であるため、前
記■の方法に準じて(S)−(−) ″″リンゴ酸り
得られる(S)(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシ
ピロリジンと少量副生ずる(R)−(+)−1−ベンジ
ル−3−ヒドロキシピロリジンの混合物に、光学活性な
マンデル酸を加え(S)−(−)1−ベンジル−3−ヒ
ドロキシピロリジンのマンデル酸塩を晶出させ、次いで
アルカリで酸基を除き(S)−(−) −1−ベンジル
−3−ヒドロキシピロリジンを得る方法〔特開昭61−
63652号公報〕が提案されている。
しかし、医薬品の中間体として有用な光学活性1−ベン
ジル−3−ヒドロキシピロリジンを得る従来の方法では
、前述の■の方法のように、原料が天然の光学活性体で
ある為人手が容易でなかったり、また、■及び■の方法
のように、ともに環化後に還元するという過程が必要で
あり、還元剤として、工業的に操作しに<<、かつ高価
な水素アルミニウムリチウムを使用しなければならない
という問題点を有している。
ジル−3−ヒドロキシピロリジンを得る従来の方法では
、前述の■の方法のように、原料が天然の光学活性体で
ある為人手が容易でなかったり、また、■及び■の方法
のように、ともに環化後に還元するという過程が必要で
あり、還元剤として、工業的に操作しに<<、かつ高価
な水素アルミニウムリチウムを使用しなければならない
という問題点を有している。
このようなことから、容易に合成等の方法によって入手
しつる光学活性体を原料とし、かつ、合成過程が煩雑で
なく、経済的に安価な方法によって医薬品の中間体とし
て有用な光学活性1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を得る方法が望まれていた。
しつる光学活性体を原料とし、かつ、合成過程が煩雑で
なく、経済的に安価な方法によって医薬品の中間体とし
て有用な光学活性1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を得る方法が望まれていた。
本発明者らは、上記の課題を解決しようとして研究を重
ねた結果、本出願人によって先に6顧された特開昭63
−310847号公報記載の方法に準じて、化学合成に
よって容易に入手しうる光学活性4−ハロー3−ヒドロ
キシ酪酸エステルを出発化合物とし、更に還元及びスル
ホニル基を導入することによって得られる下記−数式(
1)で表される光学活性4−ハロー3−ヒドロキシブタ
ン誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化して、目
的とする光学活性1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を有利に畷造する方法を見出し、本発明を完
成した。
ねた結果、本出願人によって先に6顧された特開昭63
−310847号公報記載の方法に準じて、化学合成に
よって容易に入手しうる光学活性4−ハロー3−ヒドロ
キシ酪酸エステルを出発化合物とし、更に還元及びスル
ホニル基を導入することによって得られる下記−数式(
1)で表される光学活性4−ハロー3−ヒドロキシブタ
ン誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化して、目
的とする光学活性1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体を有利に畷造する方法を見出し、本発明を完
成した。
すなわち、本発明は、−数式(I)
H
(式中、R′は低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基、Xはハロゲン原子を示し、車中は
不斉炭素原子を意味する)で表される光学活性4−ハロ
−″″ヒドロキシブタン誘導体に、−数式(ff) 1(2NCI(2Q (II )(式
中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示す) で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式(III) (式中、Qは前記と同じ意味を有し、車中は不斉炭素原
子を意味する) で表される光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法を提供するものである。
てもよいフェニル基、Xはハロゲン原子を示し、車中は
不斉炭素原子を意味する)で表される光学活性4−ハロ
−″″ヒドロキシブタン誘導体に、−数式(ff) 1(2NCI(2Q (II )(式
中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示す) で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式(III) (式中、Qは前記と同じ意味を有し、車中は不斉炭素原
子を意味する) で表される光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法を提供するものである。
前記−数式(I)で表される光学活性4−ハロ−3″″
ヒドロキシブタン誘導体は、どのような方法によって得
てもよいが、下記の反応式に示される化学合成により、
有利に得ることができる。
ヒドロキシブタン誘導体は、どのような方法によって得
てもよいが、下記の反応式に示される化学合成により、
有利に得ることができる。
化合物(I)の合成
Xへ、に/へ
H
(IV)
↓
R’5O2CI
(V)
H
(式中、R1は低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基、R2は低級アルキル基、Xはハロ
ゲン原子を示し、車中は不斉炭素原子を意味する) 一般式(VI)中のR2で示される低級アルキル基は、
炭素&1〜4の直鎮または分枝鎖アル牛ル基であり、例
えば、メチル基、エチル基、n−ブチル基、イソブチル
基等が挙げられ、Xは一般式(1)及び(IV)中のX
と同じ意味を有するハロゲン原子であり、例えば、塩素
、臭素、ヨウ素が挙げられる。この化合物(VI)は、
特開昭63−310847号公報記載の方法により、−
数式(■) (式中、R2及びXは前記と同じ意味を有する)で表さ
れるT−ハロ置換−β−ケトエステルをルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化すること
によって容易に得ることができる。
てもよいフェニル基、R2は低級アルキル基、Xはハロ
ゲン原子を示し、車中は不斉炭素原子を意味する) 一般式(VI)中のR2で示される低級アルキル基は、
炭素&1〜4の直鎮または分枝鎖アル牛ル基であり、例
えば、メチル基、エチル基、n−ブチル基、イソブチル
基等が挙げられ、Xは一般式(1)及び(IV)中のX
と同じ意味を有するハロゲン原子であり、例えば、塩素
、臭素、ヨウ素が挙げられる。この化合物(VI)は、
特開昭63−310847号公報記載の方法により、−
数式(■) (式中、R2及びXは前記と同じ意味を有する)で表さ
れるT−ハロ置換−β−ケトエステルをルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化すること
によって容易に得ることができる。
こうして得られる化合物(VI)を還元すれば光学活性
4−ハロー1,3−ブタンジオール(rV)を得ること
ができる。カルボン酸エステルをアルコールまで還元す
る方法としては、例えば、R1B1Moffett著、
rOrganic 5ynthesis JCol
lective volu+ne 4 、 p、 83
4−835 (1963) :RlAdams ら、
Journal of American [:he
mical5ociety 、 72 、 p、 15
8−163 (1950)記載の方法等があり、用いら
れる還元剤としては、水素化ホウ素カルシウム、水素化
アルミニウムリチウム等が挙げられるが、反応効率及び
経済的な面からいえば水素化ホウ素カルシウムが好まし
く用いられる。水素化ホウ素カルシウムは、水素化ホウ
素ナトリウム2当量と塩化カルシウム1当量を反応せし
めることにより容易に得ることができるが、本発明にふ
いては、無水の条件が好ましく、水素化ホウ素ナトリウ
ム及び無水塩化カルシウムを例えば乾燥ジオキサン等の
溶媒中で反応せしめ、このものに化合物(VI)を−1
0℃〜30℃、好ましくは0℃〜20℃で滴下し還元反
応を行う。反応終了後、例えば、10%の塩酸無水メタ
ノール溶液等の酸により反応液を酸性(pH1〜3)と
し析出する結晶を取り除き、過剰のジオキサン及びメタ
ノールを減圧下40℃以下にて留去し、更に飽和食塩水
等で洗浄後、例えば酢酸エチル等の適当な溶媒にて抽出
し化合物(IV)を得る。
4−ハロー1,3−ブタンジオール(rV)を得ること
ができる。カルボン酸エステルをアルコールまで還元す
る方法としては、例えば、R1B1Moffett著、
rOrganic 5ynthesis JCol
lective volu+ne 4 、 p、 83
4−835 (1963) :RlAdams ら、
Journal of American [:he
mical5ociety 、 72 、 p、 15
8−163 (1950)記載の方法等があり、用いら
れる還元剤としては、水素化ホウ素カルシウム、水素化
アルミニウムリチウム等が挙げられるが、反応効率及び
経済的な面からいえば水素化ホウ素カルシウムが好まし
く用いられる。水素化ホウ素カルシウムは、水素化ホウ
素ナトリウム2当量と塩化カルシウム1当量を反応せし
めることにより容易に得ることができるが、本発明にふ
いては、無水の条件が好ましく、水素化ホウ素ナトリウ
ム及び無水塩化カルシウムを例えば乾燥ジオキサン等の
溶媒中で反応せしめ、このものに化合物(VI)を−1
0℃〜30℃、好ましくは0℃〜20℃で滴下し還元反
応を行う。反応終了後、例えば、10%の塩酸無水メタ
ノール溶液等の酸により反応液を酸性(pH1〜3)と
し析出する結晶を取り除き、過剰のジオキサン及びメタ
ノールを減圧下40℃以下にて留去し、更に飽和食塩水
等で洗浄後、例えば酢酸エチル等の適当な溶媒にて抽出
し化合物(IV)を得る。
次いで化合物(IV)に−数式(V)で示されるスルホ
ニル化合物を反応させ、化合物(TV)の1位の水酸基
に選択的にアルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を導入すれば目的とする光学活性な
化合物(I)を得ることができる。ここで、−数式(V
)中のR1は一般式(I)中のR1と同じ意味を有する
低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニ
ル基であり、低級アルキル基としては、例えば、メチル
基、イソブチル基等の直鎮または分岐鎖アルキル基を挙
げられ、置換基を有していてもよいフェニル基としては
、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級アル
コキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基等が挙げら
れる。1,3−ブタンジオールの1位の水酸基のみ選択
的に置換反応を行う方法としては、例えば、Y、 Ga
oら、 Journal of Organic Ch
em−istry 、 53 、 p、 4081−4
084 (1988)記載の方法等がある。すなわち、
化合物(IV)を埴化メチレン、ジクロロエタン、エー
テル、ジオキサン、ピリジン等の有機溶媒に溶解し、−
30℃〜10℃に冷却した後、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン
等の塩基を化合物(TV)に対して2〜10倍モル、好
ましくは2〜3倍モル加え、次いでスルホニル化合物(
V)を化合物(rV)に対して1〜1.2倍モル加えて
、化合物(rV)の反応速度に応じた時間及び温度条件
にて攪拌し反応せしめる。反応終了後、例えば5%塩酸
水溶液等の酸で酸性(pH1〜2)とし、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄後、過剰
の溶媒を留去し、化合物(I)を得る。
ニル化合物を反応させ、化合物(TV)の1位の水酸基
に選択的にアルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を導入すれば目的とする光学活性な
化合物(I)を得ることができる。ここで、−数式(V
)中のR1は一般式(I)中のR1と同じ意味を有する
低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニ
ル基であり、低級アルキル基としては、例えば、メチル
基、イソブチル基等の直鎮または分岐鎖アルキル基を挙
げられ、置換基を有していてもよいフェニル基としては
、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級アル
コキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基等が挙げら
れる。1,3−ブタンジオールの1位の水酸基のみ選択
的に置換反応を行う方法としては、例えば、Y、 Ga
oら、 Journal of Organic Ch
em−istry 、 53 、 p、 4081−4
084 (1988)記載の方法等がある。すなわち、
化合物(IV)を埴化メチレン、ジクロロエタン、エー
テル、ジオキサン、ピリジン等の有機溶媒に溶解し、−
30℃〜10℃に冷却した後、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン
等の塩基を化合物(TV)に対して2〜10倍モル、好
ましくは2〜3倍モル加え、次いでスルホニル化合物(
V)を化合物(rV)に対して1〜1.2倍モル加えて
、化合物(rV)の反応速度に応じた時間及び温度条件
にて攪拌し反応せしめる。反応終了後、例えば5%塩酸
水溶液等の酸で酸性(pH1〜2)とし、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄後、過剰
の溶媒を留去し、化合物(I)を得る。
このようにして得られた化合物(I)から、目的とする
化合物(III)を得るには、まず、化合物(I)をメ
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類に
溶解して右き、このものに炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム等の無機塩基を化合物(I)に対して
約等モル、或いは、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン等の有機塩基を化合物(n)に対して等モ
ルから2倍モル加え、次いで前記−数式 (n)で表さ
れるベンジルアミン誘導体を化合物(1)に対して等モ
ルから2倍モル、好ましくは1.1〜1.2倍モル加え
、加熱還流下にて5〜20時間反応せしめる。ここで−
数式(n)中の0は、−数式(III)中の口で示され
る置換基を有していてもよいフェニル基と同じ意味を有
し、例えば、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基
、低級アルコキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基
等が挙げられ、特に好ましく用いられるベンジルアミン
誘導体としては、ベンジルアミン、p−メトキシベンジ
ルアミン、2.4−ジメトキシベンジルアミン、3.4
.5−)ジメトキシベンジルアミン等を挙げることがで
きる。反応終了後、過剰の溶媒を留去して、例えは水−
酢酸エチル等の溶媒で分液後、得られた有機層を蒸留等
の処理をすることにより、目的とする光学活性3−ヒド
ロキシピロリジン誘導体(II[)を得る。
化合物(III)を得るには、まず、化合物(I)をメ
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類に
溶解して右き、このものに炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸リチウム等の無機塩基を化合物(I)に対して
約等モル、或いは、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン等の有機塩基を化合物(n)に対して等モ
ルから2倍モル加え、次いで前記−数式 (n)で表さ
れるベンジルアミン誘導体を化合物(1)に対して等モ
ルから2倍モル、好ましくは1.1〜1.2倍モル加え
、加熱還流下にて5〜20時間反応せしめる。ここで−
数式(n)中の0は、−数式(III)中の口で示され
る置換基を有していてもよいフェニル基と同じ意味を有
し、例えば、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基
、低級アルコキシ置換フェニル基、ハロ置換フェニル基
等が挙げられ、特に好ましく用いられるベンジルアミン
誘導体としては、ベンジルアミン、p−メトキシベンジ
ルアミン、2.4−ジメトキシベンジルアミン、3.4
.5−)ジメトキシベンジルアミン等を挙げることがで
きる。反応終了後、過剰の溶媒を留去して、例えは水−
酢酸エチル等の溶媒で分液後、得られた有機層を蒸留等
の処理をすることにより、目的とする光学活性3−ヒド
ロキシピロリジン誘導体(II[)を得る。
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に制限されるものではない。
明はこれらの実施例に制限されるものではない。
なお、以下の測定には次の機器を用いた。
’H−NMR: AM−400型装置(400MHz)
(プルツカ−社製) 内部標準物質:テトラメチルシラン 旋光度:DIP−4型装置(日本分光工業株式) 水素化ホウ素ナトリウム148.8g(3,93モル)
と無水塩化カルシウム218.3 g (1,93モル
)を乾燥1.4−ジオキサン100m1中で室温にて1
5時間反応させ、得られた水素化ホウ素カルシウムに、
15℃にて(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸
メチルエステル200g(1,3モル)と1,4−ジオ
キサン200−の混合溶液を4時間かけて滴下した。
(プルツカ−社製) 内部標準物質:テトラメチルシラン 旋光度:DIP−4型装置(日本分光工業株式) 水素化ホウ素ナトリウム148.8g(3,93モル)
と無水塩化カルシウム218.3 g (1,93モル
)を乾燥1.4−ジオキサン100m1中で室温にて1
5時間反応させ、得られた水素化ホウ素カルシウムに、
15℃にて(3S)−4−クロロ−3−ヒドロキシ酪酸
メチルエステル200g(1,3モル)と1,4−ジオ
キサン200−の混合溶液を4時間かけて滴下した。
15℃にて15時間攪拌した後、同温でメタノール50
2g(15,7モル)を4時間かけて滴下し、次いで2
0℃で10%塩酸メタノール溶液2500ml’を加え
析出した結晶をろ過して取り除き、得られたろ液を40
℃減圧下(5〜10mm)Ig)で濃縮した。更にこの
濃縮物に飽和食塩水870dを滴下し、析出した結晶を
ろ過して取り除き、得られたろ液を酢酸エチル300〇
−で3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後40℃減圧下で濃縮し、掲題の(3S)−4−クロロ
−1,3−ブタンジオール160g (収率97%)を
得た。
2g(15,7モル)を4時間かけて滴下し、次いで2
0℃で10%塩酸メタノール溶液2500ml’を加え
析出した結晶をろ過して取り除き、得られたろ液を40
℃減圧下(5〜10mm)Ig)で濃縮した。更にこの
濃縮物に飽和食塩水870dを滴下し、析出した結晶を
ろ過して取り除き、得られたろ液を酢酸エチル300〇
−で3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後40℃減圧下で濃縮し、掲題の(3S)−4−クロロ
−1,3−ブタンジオール160g (収率97%)を
得た。
’H−NMR(CDC1,)δppm : 1.75〜
1.85 (m、2H)。
1.85 (m、2H)。
3、58 (dd、 2fl) 、 3.86 (m、
2H)4、07 (m、 18) 実施例2 の製造 実施例1で得た(3S)−4−クロロ−1゜3−ブタン
ジオール5g(40ミリモル)の塩化メチレン(50m
l’)溶液をドライアイス−アセトンバスで一30℃に
冷却し、トリエチルアミン11m1’(80ミ!Jモル
)を20分かけて滴下した。このものにメタンスルホニ
ルクロリド4.58g(40ミリモル)の塩化メチレン
(100mf)溶液を1時間かけて滴下し、更に30分
攪拌した。得られた反応液を氷水20〇−に注ぎ、分液
後有機層を、IN塩酸150−1飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液200d、更に飽和食塩水200rd!で各1
回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで
溶媒を留去して濃縮物3.10 gを得た。このものの
’ H−NMRを測定したところ、目的とする(3S)
−4−″クロロー3−ヒドロキシー1−メチルスルホニ
ルオキシブタンは87.8%含有されており、収率は3
6.8%であった。
2H)4、07 (m、 18) 実施例2 の製造 実施例1で得た(3S)−4−クロロ−1゜3−ブタン
ジオール5g(40ミリモル)の塩化メチレン(50m
l’)溶液をドライアイス−アセトンバスで一30℃に
冷却し、トリエチルアミン11m1’(80ミ!Jモル
)を20分かけて滴下した。このものにメタンスルホニ
ルクロリド4.58g(40ミリモル)の塩化メチレン
(100mf)溶液を1時間かけて滴下し、更に30分
攪拌した。得られた反応液を氷水20〇−に注ぎ、分液
後有機層を、IN塩酸150−1飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液200d、更に飽和食塩水200rd!で各1
回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで
溶媒を留去して濃縮物3.10 gを得た。このものの
’ H−NMRを測定したところ、目的とする(3S)
−4−″クロロー3−ヒドロキシー1−メチルスルホニ
ルオキシブタンは87.8%含有されており、収率は3
6.8%であった。
’H−NMR(CDC1a)δppm : 1.90〜
2.10 (m、28)。
2.10 (m、28)。
3.05 (s、3H) 、 3.60 (m、2H)
3.90 (m、2H) 、 4.45 (m、1t
l)実施例3 タンの製造 (3R)−4−クロロ−1,3−ブタンジオール5g(
40ミリモル)の塩化メチレン(30mj2) 溶液ラ
ドライアイス−アセトンバスで一20℃に冷却し、トリ
エチルアミン8.13g(80ミリモル)を30分かけ
て滴下した。このものにp−トルエンスルホニルクロリ
ド7、66 g(40゜2ミリモル)の塩化メチレン(
100rnl)溶液を50分かけて滴下し、室温に戻し
て更に20時間攪拌した。得られた反応液を氷水200
艷に注ぎ、分液後有機層を、IN塩酸i o Owl’
で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100−で2回
、更に飽和食塩水100rnlで1回洗浄し、溶媒を留
去して濃縮物7.8gを得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2
+ 1)で精製して目的とする(3R)−4−クロロ−
3−ヒドロキシ−1−p−)!Jルスルホニル才ヰシブ
タン6.1g(収率54%)を得た。
3.90 (m、2H) 、 4.45 (m、1t
l)実施例3 タンの製造 (3R)−4−クロロ−1,3−ブタンジオール5g(
40ミリモル)の塩化メチレン(30mj2) 溶液ラ
ドライアイス−アセトンバスで一20℃に冷却し、トリ
エチルアミン8.13g(80ミリモル)を30分かけ
て滴下した。このものにp−トルエンスルホニルクロリ
ド7、66 g(40゜2ミリモル)の塩化メチレン(
100rnl)溶液を50分かけて滴下し、室温に戻し
て更に20時間攪拌した。得られた反応液を氷水200
艷に注ぎ、分液後有機層を、IN塩酸i o Owl’
で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100−で2回
、更に飽和食塩水100rnlで1回洗浄し、溶媒を留
去して濃縮物7.8gを得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2
+ 1)で精製して目的とする(3R)−4−クロロ−
3−ヒドロキシ−1−p−)!Jルスルホニル才ヰシブ
タン6.1g(収率54%)を得た。
’H−NMR(CDClりδppm + 1.78〜2
.00 (Ql、2H)。
.00 (Ql、2H)。
2.46 (s、31() 、 3.45〜3.65(
dd、2tl) 、 3.95 (m、IH) 4.
20(m、2H) 、 7.40 (d、2H) 、
7.80(d、2)1) 実施例4 の製造 実施例1で得た(3S)−4−クロロ−1゜3−ブタン
ジオール5g(40ミリモル)の塩化メチレン(50m
7’)溶液をドライアイス−アセトンバスで一30℃に
冷却し、ピリジン9.48g(8(1:リモル)を30
分かけて滴下した。
dd、2tl) 、 3.95 (m、IH) 4.
20(m、2H) 、 7.40 (d、2H) 、
7.80(d、2)1) 実施例4 の製造 実施例1で得た(3S)−4−クロロ−1゜3−ブタン
ジオール5g(40ミリモル)の塩化メチレン(50m
7’)溶液をドライアイス−アセトンバスで一30℃に
冷却し、ピリジン9.48g(8(1:リモル)を30
分かけて滴下した。
このものにメタンスルホニルクロリド4.58 g(4
0ミリモル)の塩化メチレン(50rnり溶液を1時間
かけて滴下し、更に室温で15時間攪拌した。得られた
反応液を氷水150mf!に注ぎ、分液後有機層を、I
Nm酸150−で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
100Illlで1回、更に飽和食塩水100dで2回
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで溶媒を
留去して濃縮物3.21g(収率37.2%)得た。
0ミリモル)の塩化メチレン(50rnり溶液を1時間
かけて滴下し、更に室温で15時間攪拌した。得られた
反応液を氷水150mf!に注ぎ、分液後有機層を、I
Nm酸150−で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
100Illlで1回、更に飽和食塩水100dで2回
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して次いで溶媒を
留去して濃縮物3.21g(収率37.2%)得た。
実施例5
の製造
実施例1で得た(3S)−4−クロロ−1゜3−ブタン
ジオール5g(40ミリモル)のジオキサン(50rn
l)溶液に、水冷下(0〜5℃)にてピリジン6.4m
12(80ミリモル)を30分かけて滴下した。このも
のにメタンスルホニルクロリド4.58g(40ミリモ
ル)のジオキサン(50mf)溶液を1時間かけて滴下
し、更に室温で15時間攪拌した。得られた反応液を氷
水150mj!に注ぎ、分液後、有機層を、IN塩酸1
50−で1回、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液10
0ai!で1回、更に飽和食塩水100dで2回洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を留去し
て濃縮物6.5gを得た。このものについて実施例2と
同様に’H−NMRを測定したところ、目的とする(3
S)−4−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチルスルホ
ニルオキシブタンは92%含有されており、収率は78
%であった。
ジオール5g(40ミリモル)のジオキサン(50rn
l)溶液に、水冷下(0〜5℃)にてピリジン6.4m
12(80ミリモル)を30分かけて滴下した。このも
のにメタンスルホニルクロリド4.58g(40ミリモ
ル)のジオキサン(50mf)溶液を1時間かけて滴下
し、更に室温で15時間攪拌した。得られた反応液を氷
水150mj!に注ぎ、分液後、有機層を、IN塩酸1
50−で1回、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液10
0ai!で1回、更に飽和食塩水100dで2回洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を留去し
て濃縮物6.5gを得た。このものについて実施例2と
同様に’H−NMRを測定したところ、目的とする(3
S)−4−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチルスルホ
ニルオキシブタンは92%含有されており、収率は78
%であった。
実施例6
実施例4で得た(33)−4−クロロ−3−ヒトロキシ
ー1−メチルスルホニルオキシブタン2g(10,6ミ
リモル)にベンジルアミン1.18m7!(10,7ミ
リモル)、炭酸ナトリウム1.34g(12,72ミリ
モル)及びエタノール20Fnlを加え、加熱還流下5
時間反応させた。
ー1−メチルスルホニルオキシブタン2g(10,6ミ
リモル)にベンジルアミン1.18m7!(10,7ミ
リモル)、炭酸ナトリウム1.34g(12,72ミリ
モル)及びエタノール20Fnlを加え、加熱還流下5
時間反応させた。
冷却後、エタノールを減圧下にて留去し、残渣に酢酸エ
チル20d1水10−を加えて攪拌し、次いで分液後、
有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾煙し、更に酢
酸エチルを留去した。
チル20d1水10−を加えて攪拌し、次いで分液後、
有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾煙し、更に酢
酸エチルを留去した。
このものを減圧下(0,9mm)Ig)にて蒸留して沸
点105〜110℃の留分である目的とする化合物(3
S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン1.7
6g(収率94%)を得た。
点105〜110℃の留分である目的とする化合物(3
S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン1.7
6g(収率94%)を得た。
’II−NMR(CDC1,)δppm : 1.75
(m、IH)、 2.20(m、1)1) 、 2
.35 (m、LH、2,50(br、1)1) 、
2.60(m、LH、2,T。
(m、IH)、 2.20(m、1)1) 、 2
.35 (m、LH、2,50(br、1)1) 、
2.60(m、LH、2,T。
(o+、11() 、 2.90 (m、IH、3,T
O(s、2H) 、 4.32 (m、IH、7,3
0(s、 2)f) 〔α111125: 3.58°(C= 5 、
メタノール)文献値[Bhat、 K、 L、 ら;
5ynthetic communi−cation
s 、 15 、 p、 587 (1985))
100%ee〔α:l 、2s=−3,77°より、こ
のものの光学純度は95.2%eeであった。
O(s、2H) 、 4.32 (m、IH、7,3
0(s、 2)f) 〔α111125: 3.58°(C= 5 、
メタノール)文献値[Bhat、 K、 L、 ら;
5ynthetic communi−cation
s 、 15 、 p、 587 (1985))
100%ee〔α:l 、2s=−3,77°より、こ
のものの光学純度は95.2%eeであった。
実施例7
実施例3で得た(3R)−4−クロ四−3″′ヒドロキ
シ−1−p″″″トリルスルホニルオキシブタフ2g、
18ミリモル)にベンジルアミン0.78g(7,3ミ
リモル)、炭酸ナトリウム0.92g(8,68ミリモ
ル)及びエタノール2〇−を加え、加熱還流下7時間反
応させた。冷却後、エタノールを減圧下にて留去し、残
渣に酢酸エチル100Wdl、水50atf!を加えて
攪拌し、次いで分液後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を加えて乾燥し、更に溶媒を留去した。このものを減圧
下にて蒸留して目的とする(3R)1−ベンジル−3−
ヒドロキシピロリジン1.1g (収率86.5%)を
得た。
シ−1−p″″″トリルスルホニルオキシブタフ2g、
18ミリモル)にベンジルアミン0.78g(7,3ミ
リモル)、炭酸ナトリウム0.92g(8,68ミリモ
ル)及びエタノール2〇−を加え、加熱還流下7時間反
応させた。冷却後、エタノールを減圧下にて留去し、残
渣に酢酸エチル100Wdl、水50atf!を加えて
攪拌し、次いで分液後、有機層を無水硫酸マグネシウム
を加えて乾燥し、更に溶媒を留去した。このものを減圧
下にて蒸留して目的とする(3R)1−ベンジル−3−
ヒドロキシピロリジン1.1g (収率86.5%)を
得た。
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
る光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体を有利に取
得する方法である。すなわち、合成によって容易に得る
ことができる光学活性4−ハロー3−ヒドロキシブタン
誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化することを
特徴としており、従来の方法のような煩雑な合成過程を
経ることがなく、 経済的にも安価であ り、 工業的に優れた方法である。
る光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体を有利に取
得する方法である。すなわち、合成によって容易に得る
ことができる光学活性4−ハロー3−ヒドロキシブタン
誘導体をベンジルアミン誘導体によって環化することを
特徴としており、従来の方法のような煩雑な合成過程を
経ることがなく、 経済的にも安価であ り、 工業的に優れた方法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基、Xはハロゲン原子を示し、*印
は不斉炭素原子を意味する)で表される光学活性4−ハ
ロ−3−ヒドロキシブタン誘導体に、一般式(II) HaNCH_2Q(II) (式中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す) で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Q及び*印は前記と同じ意味を有する) で表される光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。 2、一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、Xはハロゲン原子を示し、*印は不斉炭素原子
を意味する) で表される光学活性4−ハロ−1,3−ブタンジオール
に、一般式(V) R^1SO_2Cl(V) (式中、R^1は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示す) で表されるスルホニル化合物を反応させ、一般式( I
) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、X及び*印は前記と同じ意味を有する
) で表される光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシブタン誘
導体を得、これに一般式(II) H_2NCH_2Q(II) (式中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す) で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Q及び*印は前記と同じ意味を有する) で表される光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。 3、一般式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^2は低級アルキル基、Xはハロゲン原子を
示し、*印は不斉炭素原子を意味する)で表される光学
活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、
一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、X及び*印は前記と同じ意味を有する) で表される光学活性4−ハロ−1,3−ブタンジオール
とし、次いで一般式(V) R^1SO_2Cl(V) (式中、R^1は低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を示す) で表されるスルホニル化合物を反応させ、一般式( I
) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、X及び*印は前記と同じ意味を有する
) で表される光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシブタン誘
導体を得、これに一般式(II) H_2NCH_2Q(II) (式中、Qは置換基を有していてもよいフェニル基を示
す) で表されるベンジルアミン誘導体を反応させることを特
徴とする一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Q及び*印は前記と同じ意味を有する) で表される光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の
製造方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2093962A JPH0776209B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
US07/682,273 US5144042A (en) | 1990-04-11 | 1991-04-09 | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives |
DE69104402T DE69104402T2 (de) | 1990-04-11 | 1991-04-11 | Herstellungsverfahren für optisch aktive 3-Hydroxypyrrolidinderivate. |
EP91303245A EP0452143B1 (en) | 1990-04-11 | 1991-04-11 | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2093962A JPH0776209B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03294264A true JPH03294264A (ja) | 1991-12-25 |
JPH0776209B2 JPH0776209B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=14097034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2093962A Expired - Fee Related JPH0776209B2 (ja) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5144042A (ja) |
EP (1) | EP0452143B1 (ja) |
JP (1) | JPH0776209B2 (ja) |
DE (1) | DE69104402T2 (ja) |
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JP2012509867A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 光学的に活性なn−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
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DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
KR100295740B1 (ko) * | 1998-09-17 | 2001-11-05 | 박영구 | N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법 |
JP4503754B2 (ja) * | 1999-04-15 | 2010-07-14 | 株式会社カネカ | 3−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法 |
EP1130109A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-05 | Pfizer Products Inc. | Microbial process for preparation of optically active 3-Hydroxypyrrolidine derivatives |
FR2817550B1 (fr) * | 2000-12-01 | 2005-04-29 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de derives de pyrrolidine substituee |
KR100461569B1 (ko) * | 2002-05-20 | 2004-12-14 | 삼성정밀화학 주식회사 | 광학적으로 순수한 3-히드록시-피롤리딘의 제조방법 |
US6713639B1 (en) | 2002-10-28 | 2004-03-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone |
AU2005201221A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Daiso Co., Ltd | Process for Preparing 3-Hydroxythiolane |
WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
KR100915551B1 (ko) * | 2007-07-18 | 2009-09-10 | 주식회사 알에스텍 | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 |
KR101072479B1 (ko) | 2008-12-01 | 2011-10-11 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법 |
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JPS60104061A (ja) * | 1983-11-08 | 1985-06-08 | Sankyo Co Ltd | ピロリジン誘導体の製法 |
JPS6163652A (ja) * | 1984-09-04 | 1986-04-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | (s)−(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの製造法 |
IL83663A0 (en) * | 1986-10-27 | 1988-01-31 | Robins Co Inc A H | Preparation of 3-pyrrolidinols |
IE62338B1 (en) * | 1988-06-22 | 1995-01-25 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing 3-pyrrolidinol |
-
1990
- 1990-04-11 JP JP2093962A patent/JPH0776209B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-09 US US07/682,273 patent/US5144042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 EP EP91303245A patent/EP0452143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 DE DE69104402T patent/DE69104402T2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005314374A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-11-10 | Daiso Co Ltd | 3−ヒドロキシチオランの新規製法 |
JP2012509867A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 光学的に活性なn−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの製造方法 |
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