KR100323652B1 - 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트를 출발물질로 하여 알킬 트란스-4-브로모-3-벤조일아미노카르보닐옥시-1-피페리딘 카르복실레이트, 알킬 시스-1-벤조일-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c] 피리딘-5-카르복실레이트, 알킬 시스-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c] 피리딘-5-카르복실레이트, 시스-1-tert-부톡시카르보닐-5-에톡시카르보닐-2-옥소-헥사하이드로옥 사졸로[5,4-c] 피리딘, 알킬 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트 및 알킬 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트의 중간물질을 거쳐 시사프라이드의 중간체인 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 종래기술과는 달리 모든 반응이 온화한 조건에서 진행되고 각 단계마다 특별히 정제과정을 필요로 하지 않으며 위험한 나트륨하이드라이드나 수소가스를 사용하지 않아 종래기술의 단점을 모두 극복함으로써 산업화가 용이한 장점을 가지고 있으며 또한 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 취급이 불편하고 순도(80% 이하)가 떨어지는 종래기술의 액상형태와는 달리 공업적으로 다루기 쉬운 고순도(98% 이상)의 분말 형태로 얻을 수 있는 장점이 있다.

Description

알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법 {Process for the Preparation of Alkyl cis-4-Amino-3-Methoxy-1-Piperidine Carboxylate Hydrochloride}
본 발명은 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 다음 일반식(Ⅲ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 염산염의 분말형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
위 식에서 R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기를 나타낸다.
위 일반식(Ⅰ)로 표시되는 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트는 위장 연동치료제로 널리 쓰이고 있는 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 시사프라이드(Cisapride) 합성의 중간체로 이용되는 등 의약물질로 합성에서 유용한 중간체로 이용되고 있다.
따라서 종래에도 위 일반식(Ⅰ)로 표시되는 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트의 제조방법에 관한 다각적인 연구가 진행되어 왔다.
예컨대, 특허공고 제86-1584호에는 다음 반응식 1에 나타난 바와 같이 구조식(Ⅹ)의 1-벤질-4-피페리딘온을 출발물질로 하여 3단계반응을 거쳐 구조식(XⅢ)의에틸-3-하이드록시-4,4-디메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 만들고 이를 나트륨하이드라이드 및 요오드메탄과 반응시켜 구조식(XⅣ)의 에틸 3,4,4-트리메톡시 -1-피페리딘 카르복실레이트를 만든 다음, 이로부터 2단계반응을 거쳐 구조식(XⅥ)의 에틸-4-벤질이미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 만든 후, 이를 팔라듐담지 활성탄을 촉매로 사용하여 수소환원반응 및 탈벤질화반응을 거쳐서 구조식(Ⅰ')의 에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트를 액상으로 만드는 방법이 기재되어 있다.
그러나 위의 구조식(XIV)의 화합물에서 구조식(XV) 화합물로 전환시키는 알킬화반응은 대량생산에 사용하기에 위험하고 불편한 나트륨하이드라이드를 사용하여야 하고 격렬한 발열반응이 수반되며 또한 반응시간이 2-3일 이상 소요되는 단점이 있으며 구조식(XⅦ) 화합물에서 구조식(Ⅰ')의 화합물로 전화시키는 수소환원반응은 수소가스를 사용하여야 하므로 폭발위험성을 내포하고 있는 단점이 있다.
더우기 구조식(Ⅰ')로 표시되는 화합물을 액상으로 얻기 때문에 공업적으로 사용하기에 용이하지 아니하며 이렇게 만들어진 액상의 구조식(Ⅰ')의 화합물은 순도가 80% 정도 밖에 되지 아니한 단점이 있다.
본 발명에서는 일반식(Ⅲ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하여 일반식(Ⅴ)의 옥사졸리딘 화합물을 거치게 함으로써 공업적으로 사용이 불편한 나트륨하이드라이드를 사용하지 아니하고 위험한 수소가스를 사용하는 수소환원반응을 거치지 아니하며 고품질의 다루기 쉬운 분말형태의 일반식(Ⅰ)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염을 제조하는 새로운 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다음 반응식 2에서와 같이 일반식(Ⅲ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하여 일반식(Ⅴ)의 옥사졸리딘 화합물을 거쳐 분말형태의 일반식(Ⅰ)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
위 식에서 R은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기를 나타낸다.
출발물질인 일반식(Ⅲ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트는 공지의 화합물로서 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 또는 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염산염을 출발물질로 하여 공지의 방법(Syn. Com., 1978, Vol 8(2), 99∼102)을 이용하여 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 유기용매 중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 1∼2당량의 벤조일 이소시아네이트와 상온에서 1시간 동안 교반하여 주면 일반식(Ⅳ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-벤조일아미노카르보닐옥시-1-피페리딘 카르복실레이트가 생성된다.
이를 단리시키지 않고 곧바로 다음 반응에 사용한다.
이때 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로에탄 등을 사용할 수 있으나 다음 반응에서의 용매와 동일한 용매인 테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다.
테트라하이드로푸란에 녹아 있는 일반식(Ⅳ)의 화합물에 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대하여 1∼2당량의 염기를 가하여 1-2시간 동안 환류온도에서 반응시키면 일반식(Ⅴ)의 알킬 시스-1-벤조일-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c] 피리딘-5-카르복실레이트가 생성된다.
이때 사용하는 염기는 칼륨tert-부톡사이드, 칼륨카르보네이트 등을 사용할 수 있으나 칼륨tert-부톡사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응액은 상온으로 냉각시켜 생성된 칼륨염을 여과 제거한 다음 곧바로 다음 반응에 사용한다.
위에서 생성된 일반식(Ⅴ)의 화합물에 전단계 반응에서 사용한 용매의 절반정도의 물을 가하여 주고 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대하여 수산화리튬 일수화물 1당량을 가하여 상온에서 1-2시간 동안 교반하여 주면 벤조일기가 제거된 일반식(Ⅵ)의 알킬 시스-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c] 피리딘-5-카르복실레이트가 생성된다.
이 일반식(Ⅵ)의 조생성물을 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 무수마그네슘 설페이트로 건조한 후 용매를 날려보낸 다음, 더이상 정제하지 아니하고 곧바로 다음 반응에 사용한다.
위에서 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 유기용매 중에서 일반식(Ⅵ)의 화합물에 대하여 트리에틸아민 1.1당량, 디-tert-부톡시 디카르보네이트 1.1 당량, 디메틸아미노피리딘 촉매량을 각각 가하고 20∼35℃에서 2-3시간동안 교반한 후 용매를 날려보내고 정제하여 순수한 일반식(Ⅶ)의 시스-1-tert-부톡시카르보닐-5-에톡시카르보닐-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘이 생성된다.
이때 사용하는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있으나 메틸렌 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
위에서 생성된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 알코올 용매 중에서 일반식(Ⅶ)의 화합물에 대하여 세슘카르보네이트 0.2-0.3 당량을 가하여 상온에서 3시간동안 교반하여 주고 용매를 날려보낸 후 유기용매에 용해시켜 불용물을 여과하여 제거하면 일반식(Ⅷ)의 알킬 시스-4-tert-부톡시카르보닐 아미노-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트가 생성된다.
더 이상의 정제과정 없이 곧바로 다음 반응에 사용한다. 반응에 사용하는 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올을 사용할 수 있으나 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
유기 용매에 녹아 있는 일반식(Ⅷ)의 조생성물 용액에 50% 수산화나트륨 용액을 위 용액과 같은 부피로 가하고 일반식(Ⅷ)의 화합물에 대하여 디메틸설페이트 1.2당량과 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 가하여 상온에서 3-5시간 동안 교반한 후 유기용매로 추출한 다음 감압농축하면 일반식(Ⅸ)의 알킬 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트가 농축액으로 생성된다.
얻은 일반식(Ⅸ)의 화합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
생성된 일반식(Ⅸ)의 화합물 농축액을 농축액에 대하여 10∼20배 부피의 10 ∼15% 염화수소가 용해된 유기용매에 가하고, 상온에서 밤새 교반하면 흰색 침전이 생성된다.
이 침전물을 여과하면 시사프라이드의 중간체인 일반식(I)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염이 백색의 분말 형태로 얻어진다.
사용한 유기용매로는 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸에테르, 이소프로판올 등을 사용할 수 있으나 에틸아세테이트가 바람직히다.
실시예 1 : 에틸 트란스-4-브로모-3-벤조일아미노카르보닐옥시-1-피페리딘 카르복실레이트(일반식(Ⅳ))의 제조
에틸 트란스-4-브로모-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(2.8g, 11.41밀리몰)를 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 벤조일이소시아네이트 (1.44㎖, 11.41밀리몰)를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하여 표제화합물을 얻었다.
실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻어 보았다.
Rf:0.22(헥산/에틸아세테이트=2/1)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.29(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.90-2.03(m, 1H),
2.27-2.40(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.13(q, J=7.2 Hz, 2H),
4.27(d, J=15 Hz, 1H), 4.80(bs, 2H), 7.34-7.84(m, 5H)
IR(film) : 1425, 1690, 1785, 2980 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 400(M+), 355, 319, 268.
실시예 2 : 에틸 시스-1-벤조일-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실레이트(일반식(Ⅴ))의 제조
위 실시예 1의 반응액에 건조된 테트라하이드로푸란(30㎖)을 더 가하여 준 후 칼륨tert-부톡사이드(1.34g, 11.97밀리몰)를 가한 후 가열하여 1시간 동안 환류시킨 다음 반응액을 상온으로 냉각시키고, 생성된 칼륨염을 여과, 제거하여 표제화합물을 얻었다.
실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻어 보았다.
Rf: 0.23(헥산/에틸아세테이트=1/1)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.29(t, J=7.1 Hz, 3H), 2.19-2.22(m, 2H),
3.35(m, 1H), 3.40-3.47(m, 2H), 3.60-3.79(m, 1H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H),
4.00(m, 1H), 5.0(m, 1H), 7.34-7.84(m, 5H), 8.25(br, 1H)
13C-NMR(CDCl3, 50.0 MHz): δ14.4, 23.2, 38.2, 40.7, 51.5, 61.6, 71.7,
127.8, 128.8, 132.4, 132.7, 150.7, 152.5, 169.4
IR(film) : 1442, 1684, 1784, 2934, 2984 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 318(M+).
실시예 3 : 에틸 시스-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실레이트(일반식(Ⅵ))의 제조
위 실시예 2의 반응액에 리튬하이드록사이드 일수화물(0.478g, 11.41밀리몰)과 물(30㎖)을 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 물(20㎖)과 에틸아세테이트(100㎖)를 가하여 추출한 후, 물층을 에틸아세테이트(20㎖)로 한 번 더 추출한 다음 유기층을 합하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제화합물을 얻었다.
실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻어 보았다.
Rf: 0.15(헥산/에틸아세테이트=1/3)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.26(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.76-1.94(m, 2H),
3.42-3.51(m, 3H), 4.13(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04-4.20(m, 2H), 4.78(bs,1H),
5.70(bs, 1H)
13C-NMR(CDCl3, 50.0 MHz): δ14.12, 25.4, 37.1, 41.3, 47.9, 61.0, 73.2,
155.5, 159.0
IR(film) : 1427, 1692, 1747, 2978, 3293 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 215(M+), 185, 169, 153, 141.
실시예 4 : 시스-1- tert -부톡시카르보닐-5-에톡시카르보닐-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c] 피리딘(일반식(Ⅶ))의 제조
실시예 3에서 얻은 에틸 시스-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실레이트 조생성물을 메틸렌클로라이드(30㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.57㎖, 11.28밀리몰), 디-tert-부틸카르복실레이트(2.46g, 11.28밀리몰) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(200㎎)을 차례로 가한 후 30-35℃에서 2시간 동안 교반하여 주었다. 용매를 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물 1.82g을 얻었다.
Rf: 0.56(헥산/에틸아세테이트=1/2)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.55(s, 9H),
2.09(m,2H), 3.35(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.13(q, J=7.2 Hz, 2H),
4.15(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.40(m, 1H)
13C-NMR(CDCl3, 50.0 MHz): δ13.8, 24.3, 27.2, 37.4, 40.3, 51.0,
60.9, 70.1, 83.3, 148.3, 150.7, 155.0
IR(film) : 1382, 1698, 1812, 2980 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 315(M+), 299, 258, 213.
실시예 5 : 에틸 시스-4- tert -부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(일반식(Ⅷ))의 제조
시스-1-tert-부톡시카르보닐-5-에톡시카르보닐-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘(12.8g, 40.7밀리몰)을 메탄올(180㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 세슘 카르보네이트(2.65g, 8.1밀리몰)를 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하고, 잔사에 톨루엔(100㎖)을 가하여 불용물을 여과 제거하여 표제화합물을 얻었다.
실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻어 보았다.
Rf: 0.56(헥산/에틸아세테이트=2/1)
mp : 116-117℃
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.18(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37(s,9H),
1.61(m,2H), 2.71-2.95(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.82(bs, 1H),
4.03(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.0-4.10(m, 2H), 5.01(d, J=8.2 Hz, H1H)
13C-NMR(CDCl3, 50.0 MHz): δ14.4, 26.3, 28.3, 42.7, 48.9, 50.5,
61.5, 66.7, 79.4, 150.8, 155.3
IR(film) : 1467, 1526, 1685, 2862, 2937, 2991, 3359, 3456 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 289(M+), 233, 213, 185.
실시예 6 : 에틸 시스-4- tert -부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트(일반식(Ⅸ))의 제조
실시예 5의 에틸 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-1-피페리딘 카르복실레이트의 톨루엔 용액에 50%의 수산화나트륨 수용액(70㎖), 디메틸설페이트 (4.63㎖, 48.8밀리몰) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(100㎎)를 차례로 가한 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하에서 물(70㎖)과 에틸아세테이트(150㎖)를 가하여 추출한 다음 물층을 에틸아세테이트(150㎖)로 한번 더 추출하고, 유기층을 합하여 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 준 후 용매를 감압하에서 농축하여, 표제화합물의 조생성물을 얻었다.
실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻어 보았다.
Rf: 0.75(헥산/에틸아세테이트=2/1)
1H-NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.23(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.42(s,9H),
1.61-1.67(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.32(m, 1H),
3.36(s, 3H), 3.65(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.09(q, J=7.2 Hz, 2H),
4.40(m, 1H), 5.01(d, J=8.2 Hz, 1H)
13C-NMR(CDCl3, 50.0 MHz): δ14.7, 26.9, 28.2, 42.5, 43.6, 50.1,
56.5, 61.1, 75.6, 79.2, 155.1, 155.7
IR(film) : 1435, 1497, 1702, 2978, 3344, 3454 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 302(M+), 270, 246, 214, 185.
실시예 7 : 에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염(일반식(I))의 제조
실시예 6의 에틸 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 조생성물에 13% 염화수소가 녹아 있는 에틸아세테이트(130㎖)를 가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 에틸에테르(30㎖)를 가하여 1시간 동안 더 교반하여 준 후 생성된 흰색 침전물을 여과하고 에틸에테르로 세척한 다음 건조하여 순수한 백색 분말상의 에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염 6.88g을 얻었다.
mp : 217-218℃
Purity : 99%(GC, SPB-35 column, 30m*0.25mm)
1H-NMR(CD3OD, 200 MHz): δ1.13(t, J= 7.2Hz, 3H), 1.57-1.67(m, 2H),
2.68-2.83(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.42(m, 1H),
3.96(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.96-4.06(m, 1H), 4.31-4.38(m, 1H), 4.72(bs, 3H)
13C-NMR(CD3OD, 50.0 MHz): δ15.8, 26.5, 43.8, 45.0, 58.2, 63.7,
75.3, 158.5
IR(film) : 1237, 1442, 1523, 1698, 2902 ㎝-1
MS(70 eV)m/z : 238(M+).
본 발명은 종래기술과는 달리 모든 반응이 온화한 조건에서 진행되고 각 단계마다 특별히 정제과정을 필요로 하지 않으며, 위험한 나트륨하이드라이드나 수소가스를 사용하지 않아 종래기술의 단점을 모두 극복함으로써 산업화가 용이한 장점을 가지고 있으며, 또한 일반식(I)로 표시되는 최종물질을 취급이 불편하고 순도(80% 이하)가 떨어지는 종래기술의 액상형태와는 달리 공업적으로 다루기 쉬운 고순도(98% 이상)의 분말형태로 얻을 수 있는 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고 (제 1공정), 일반식(Ⅳ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키고(제 2공정), 일반식(Ⅴ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시키고(제 3공정), 일반식(Ⅵ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고(제 4공정), 일반식(Ⅶ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고(제 5공정), 일반식(Ⅷ)의 화합물을 출발물질로 하여 일반식
    (Ⅸ)의 화합물을 생성시키고(제 6공정), 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는(제 7공정) 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법.
    위 식에서, R은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 반응물질로 제 1공정에서는 벤조일이소시아네이트를, 제 2공정에서는 염기를, 제 3공정에서는 수산화리튬을, 제 4공정에서는 디-tert-부톡시디카르보네이트를, 제 5공정에서는 세슘카르보네이트를, 제 6공정에서는 디메틸설페이트를, 제 7공정에서는 염화수소 유기용액을 사용하는 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 제 2공정의 염기가 칼륨tert-부톡사이드, 또는 칼륨카르보네이트인 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 알킬이 에틸인 에틸 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법.
  5. 일반식(Ⅲ)의 알킬 트란스-4-브로모-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하여 일반식(Ⅴ)의 알킬 시스-1-벤조일-2-옥소-헥사하이드로-옥사졸 로[5,4-c] 피리딘-5-카르복실레이트를 거쳐 일반식(Ⅰ)의 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염을 제조하는 방법.
    위 식에서, R은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기를 나타낸다.
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