EA002499B1 - Способ получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, промежуточные соединения и способ получения 3-аминометил-4-алкоксииминопирролидина - Google Patents

Способ получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, промежуточные соединения и способ получения 3-аминометил-4-алкоксииминопирролидина Download PDF

Info

Publication number
EA002499B1
EA002499B1 EA200000900A EA200000900A EA002499B1 EA 002499 B1 EA002499 B1 EA 002499B1 EA 200000900 A EA200000900 A EA 200000900A EA 200000900 A EA200000900 A EA 200000900A EA 002499 B1 EA002499 B1 EA 002499B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
process according
amount
Prior art date
Application number
EA200000900A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000900A1 (ru
Inventor
Кванг Юл Моон
Вон Суп Ким
Тае Хи Ли
Джей Хиок Чанг
Original Assignee
Эл Джи Кемикал Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Кемикал Лтд. filed Critical Эл Джи Кемикал Лтд.
Publication of EA200000900A1 publication Critical patent/EA200000900A1/ru
Publication of EA002499B1 publication Critical patent/EA002499B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения соединения формулы (1), в которой Ри Р- защитные группы; включающий а) взаимодействие соединения формулы (5), где Р- такой, как определено для формулы (1); с катализатором никель Ренея в растворителе в атмосфере водорода с получением соединения формулы (6), где Р- такой, как определено для формулы (1); b) защиту аминогруппы с получением соединения формулы (7), где Ри Р- такие, как определено для формулы (1); и с) селективное восстановление двойной связи с получением соединения формулы (1).

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, новым полупродуктам, полученным во время данного способа и их применению при получении хинолоновых антибиотиков.
Предшествующий уровень техники
Соединения формулы (1)
в которой Р1 и Р2 обозначают защитные группы полезны в качестве полупродуктов для получения соединений формулы (2)
в которой К обозначает С1-4алкил или С1-4галогеналкил, и их солей, например дигидрохлоридных солей;
которые, в свою очередь, полезны в качестве полупродуктов при получении хинолоновых антибиотиков, таких как раскрыты в патенте И8 5633262 и ЕР 688772А1. Полупродукт формулы (2), где К обозначает метил, имеет особое применение при получении соединения (К,8)-7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и ее солей, особенно метансульфоната (К,8)-7(3-аминометил-4-синметоксииминопирролидин1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и его гидратов, включая полуторный гидрат, раскрытый в АО 98/42705.
ЕР 688772А1 раскрывает способ получения соединения формулы (2), как изображено на схеме 1.
сфере водорода, палладиевого металла, алюмогидрида лития (АГЛ), боргидрида лития (Б1ВН4), боргидрида натрия (ΝαΒΗ4) или комплекса ХаВН4-трифторуксусная кислота и т.д., восстанавливается как кето, так и циано группа, причем требуется повторное окисление спирта для регенерации кетона.
b) Восстанавливающие агенты, отличные от комплекса ХаВН4-трифторуксусная кислота, не полностью восстанавливают циано группу, что приводит к получению некоторых побочных продуктов и, таким образом, к снижению выхода и чистоты. Хотя использование комплекса ХаВН4-трифторуксусная кислота в качестве восстанавливающего агента может улучшить выход и чистоту продукта, его использование приводит к прерывистому генерированию водородного газа. Следовательно, риск взрыва нельзя адекватно предотвратить использованием простого откачивающе-прокаливающего оборудования, и нелегко применять такой восстановительный процесс в производстве большого масштаба. Кроме того, поскольку способ получения самого комплекса имеет много проблем, такие как образование побочных продуктов и т. д., он не подходит для использования в большом масштабе.
c) Побочные реакции, которые не наблюдаются в маломасштабном производстве, гораздо чаще встречаются в крупномасштабном производстве, что приводит к снижению выхода. Нежелательные побочные продукты, некоторые из которых не вполне идентифицированы, затрудняют разделение и/или очистку нужного продукта. Побочные продукты, которые идентифицированы, включают соединение формул (3) и (4):
Полагают, что побочные продукты (3) и (4) получаются реакциями исходного 4-циано-1-(Хт-бутоксикарбонил)пирролидин-3-она с боргидридом натрия и трифторуксусной кислотой. Побочный продукт формулы (3) особенно нежелателен, поскольку его нелегко удалить перекристаллизацией.
б) Комплекс пиридинтриоксид серы, используемый при окислении гидроксильной группы, является дорогим, что делает его неподходящим для использования в промышленном или коммерческом масштабе. Кроме того, диметилсульфид, образующийся как побочный продукт в ходе окисления, экологически неприемлем.
е) Когда в реакции гидрогенизации используют катализатор переходного металла,
На схеме 1 Вос представляет т-бутоксикарбонил и имеет это же значение по всему настоящему изобретению.
Однако способ по схеме 1 имеет некоторые недостатки, особенно, если он используется для коммерческого производства в масштабе от десятков до сотен килограммов, они включают:
а) Способ является довольно непроизводительным, так как при использовании такого восстанавливающего агента, как платина в атмо3 такой как платина, реакция не проходит хорошо при использовании каталитического количества платины и низком давлении водорода, и, следовательно, коммерчески не может быть использована.
Поэтому желательно найти альтернативный способ получения соединения формул (1) и (2), особенно такой, в котором производное αцианокетона может быть селективно восстановлено таким путем, чтобы не требовалось последующего повторного окисления гидроксильной группы.
Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что цианогруппу производного α-цианокетона можно селективно восстановить с эффективным получением соединения формулы (1), используя Νΐ-Ренея в атмосфере водорода в качестве восстанавливающего агента. Условия реакции, используемые в данном способе, являются очень мягкими и, следовательно, мо гут использоваться для промышленного производства. Использование катализатора Νΐ-Ренея дает некоторые преимущества по сравнению с вышеописанным из уровня техники способом, например, он не требует дополнительной реакции окисления, к тому же, образование побочных продуктов значительно снижено по сравнению со способом, использующим ИаВН4 в качестве восстанавливающего агента, что приводит к стехиометрической реакции и хорошему вы ходу.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1)
в которой Р1 и Р2 обозначают защитные группы; включающий а) реакцию соединения формулы (5)
где Р1 определен для формулы (1); в присутствии катализатора никель-Ренея в растворителе в атмосфере водорода с получением соединения формулы (6)
где Р1 определен для формулы (1);
Ь) защиту аминогруппы с получением соединения формулы (7)
в которой Р1 и Р2 определены для формулы (1); и
с) селективное восстановление двойной связи с получением соединения формулы (1).
Настоящее изобретение также касается новых полупродуктов формул (6) и (7).
Подробное описание изобретения
Способ изобретения суммирован на схеме 2.
На стадии а) - восстановления цианогруппы, растворитель представляет предпочтительно спирт или простой эфир, например метанол или изопропанол, которые, как было установлено, повышают скорость реакции. Однако подходящие растворители не ограничиваются спиртами и простыми эфирами и можно использовать различные инертные растворители, которые не влияют неблагоприятно на реакцию при условии, если давление водорода контролируется. Растворитель можно использовать в 2 - 20кратном объемном количестве, предпочтительно 2-5-кратном объеме по отношению к соединению формулы (5). Благоприятно проводить реакцию в присутствии одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиачной воды, газообразного аммиака и уксусной кислоты и т.д. Указанные присадки можно использовать от 2 молярных эквивалентов и более, предпочтительно 2-4 молярных эквивалента по отношению к соединению формулы (5). Использование данных присадок, как было показано, повышает чистоту получающихся соединений формулы (6).
Стадию а) реакции удобно проводить при давлениях водорода от атмосферного до около 50 атм, предпочтительно от 4 до 10 атм, и при температурах в диапазоне от комнатной до 60°С. Могут быть использованы различные типы Νΐ-Ренея в качестве катализатора в данной реакции восстановления, но предпочтительно использовать, однако, Νΐ-Ренея ^-2-типа или подобные ему.
На стадии Ь) - защиты аминогруппы, можно использовать любую подходящую амино защитную группу. Предпочтительно защитную группу удаляют в кислых условиях. Примеры защитных групп включают формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, паратолуолсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, параметоксибензил, тритил, тетрагидропиранил и пивалоил. Особые защитные группы, которые могут быть упомянуты, включают ацетил, третбутоксикарбонил и пивалоил. Предпочтительной защитной группой как для Р1, так и Р2 является трет-бутоксикарбонил. Защиты аминогруп5 пы можно достичь используя условия, хорошо известные для специалистов в данной области техники. Например, реакцией соединения формулы (6) с подходящим основанием, например, выбранным из группы, состоящей из третбутоксида лития, изопропоксида лития, третбутоксида калия, трет-бутоксида натрия и хлорида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия. Допустимо использовать основание в количестве 2,0 молярных эквивалентов и более, предпочтительно 2,0-4,0 молярных эквивалента по отношению к соединению формулы (6). Можно использовать любые растворители, обычно используемые в органических реакциях, таких как, например, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметоксиэтан и т.д., допустимо в 520-кратном объемном количестве по отношению к соединению формулы (6). Желательно проводить реакцию в температурном интервале от -40 до 10°С. Реагент для введения аминозащитной группы может быть выбран из группы, состоящей, например, из ди(трет-бутокси) дикарбоната, пивалоилхлорида и ацетилхлорида, предпочтительно в количестве от 0,9 до 1,5 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы (6). Получающееся в результате соединение формулы (7) можно очистить перекристаллизацией, например, из смеси растворителей спирт и вода, например, (1:1) -(3:1) по объему.
На стадии с) - восстановления двойной связи, предпочтительно селективное восстановление проводить с использованием металлического катализатора, например, катализатора переходного металла, такого как никель-Ренея, палладий на углероде и катализатор Линдлара, например, в количестве от 0,5 до 20% по весу, предпочтительно 0,5-5% по весу по отношению к соединению формулы (7), в атмосфере азота, например, при давлении от 1 до 3 атм. Желательно поддерживать рН реакционного раствора от 3 до 5 или 8-10, используя органический амин или буферный раствор для того, чтобы селективно восстановить двойную связь в положении 4 пирролидинового кольца без восстановления оксогруппы в положении 3 в гидроксигруппу. Органические амины, пригодные для использования, включают третичные алкиламины, такие как триэтиламин, три(н-бутил)амин, диизопропилэтиламин и т.д.; ароматические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин, имидазол, хинолин, изохинолин и т.д.; анилины, такие как диметиланилин и т.д.; и хиральные амины, такие как триэтаноламин, хинин, хинидин и т. д. Допустимо использовать амин в количестве от 0,01 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1-10 молярных эквивалентов по отношению к исходному соединению формулы (7). Амины можно использовать сами по себе или как смеси в различных пропорциях. Любые третичные амины, обычно используе мые в органических реакциях, могут быть использованы в настоящей реакции, хотя они специально не перечислены выше.
Допустимо использовать любые органические растворители, предпочтительно один или более, выбранные из группы, состоящей из спиртов, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.д.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.д.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.д.; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.д. Вспомогательные агенты, включающие органический амин и т.д., выбирают, соответственно, в зависимости от используемого растворителя. Допустимо использовать растворитель в 5-100кратном объемном количестве, предпочтительно 5 - 20-кратном, по отношению к соединению формулы (7).
Когда для регулирования рН реакционного раствора вместо органических аминов используют буферный раствор, можно использовать только такие растворители, которые не вызывают внезапного осаждения неорганической соли во время стадии смешивания, примерами которых являются тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метанол, этанол и т.д. Тетрагидрофуран наиболее предпочтителен. Растворители, которые не смешиваются с водными растворами, такие как этилацетат и диэтиловый эфир, также могут использоваться в данной реакции. Можно использовать любой буферный раствор, который может регулировать рН реакционного раствора от 3 до 5 или 8-10, примерами которых являются фосфаты, ацетаты, бораты и т.д. Ацетатный и боратный буферные растворы являются наиболее предпочтительными.
Стадию с) реакции желательно проводить в температурном интервале от 0 до 50°С, предпочтительно 5-40°С.
Соединения формулы (1), полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, можно превратить в соединение формулы (2) или его соль. Таким образом, следующий аспект изобретения касается способа получения соединения формулы (2)
где К представляет С1-4алкил или С1-4галогеналкил, или его соли;
который включает реакцию соединения формулы (1), полученного по способу настоящего изобретения, как описано выше, с соединением формулы (8)
Κ-ΟΝΗ2 (8) где К является таким, как определено для формулы (2), предпочтительно метил; с последующим снятием защиты аминогрупп и, необязательно, образованием соли.
Реакцию соединений формулы (1) и (8) проводят предпочтительно в растворителе, та7 ком как этилацетат или тетрагидрофуран. Реакцию снятия защиты предпочтительно проводят в кислых условиях; как в кислоте, газообразной хлористо-водородной кислоте, серной кислоте, трифторуксусной кислоте и т.д. Подходящие соли соединений формулы (2) включают гидрохлоридные соли, трифторацетатные соли или сульфатные соли.
Соединения формулы (2), полученные таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом изобретения, полезны как полупродукты для получения хинолоновых антибиотиков, в частности таких, которые описаны в патентах И8 5633262 и ЕР 688772А1. Так в соответствии со следующим аспектом изобретения предусматривается способ получения соединения формулы (9) или его фармацевтически приемлемой соли:
где К такой, как определено для формулы (2), который включает реакцию соединения формулы (2), или его соли, полученных по способу настоящего изобретения как здесь описано выше, с соединением формулы (10) о
где Х представляет уходящую группу, например атом галогена, предпочтительно хлора; и, необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли.
Реакцию соединений формулы (2) и (10) предпочтительно проводят в присутствии основания. Дальнейшие подробности относительно реакции соединения формулы (2) и (10) можно найти в И8 5633262 и ЕР 688772А1.
Соединение формулы (9), полученное в соответствии с данным аспектом изобретения, представляет предпочтительно метансульфонат (К,8)-7-(3-аминометил-4-син-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоновой кислоты или его гидрат, предпочтительно полуторный гидрат, как раскрыто в АО 98/42705.
Соединения формулы (6) и (7), которые являются полупродуктами в способе получения соединения формулы (1), сами являются новыми. Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, предусматривает такие новые промежуточные соединения.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь патентами и патентными заявками, цитируемыми в данном описании, представлены здесь в качестве ссылок, как если бы каждая индивидуальная публикация, специально и индивидуально указанная для представления здесь в качестве ссылки, была изложена полностью.
Настоящее изобретение более подробно объясняется следующими примерами. Однако следует понимать, что следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают объем настоящего изобретения.
Сравнительный пример 1. Синтез 4-(Νтрет-бутоксикарбонил)аминометил-1 -(Ν-третбутоксикарбонил)пирролидин-3-ола.
В реактор загружают 3,78 кг (0,1 кмоль) ΝαΒΗ4 и 32 кг тетрагидрофурана и смесь охлаждают до 10°С или ниже. Туда же медленно добавляют 7,0 кг (0,034 кмоль) 4-циано-1-(Νтрет-бутоксикарбонил) пирролидин-3-она, суспендированного в 20 кг тетрагидрофурана. После того, как добавление завершено, прибавляют 11,4 кг (0,1 кмоль) трифторуксусной кислоты, разбавленной 10 кг тетрагидрофурана, при температуре 20°С или ниже, тщательно контролируя при этом температуру реакции и генерирование водорода. Реакционный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре, охлаждают до 5°С или ниже и затем доводят рН до 1-3, медленно прибавляя 3Ν водный раствор соляной кислоты при перемешивании. Снова реакционный раствор перемешивают около 3-4 ч и добавляют 7,63 кг (0,035 кмоль) ди-третбутилкарбоната, контролируя при этом рН раствора от 9 до 10, используя 25% водный раствор гидроксида натрия. После завершения реакции, тетрагидрофуран удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и затем сушат при пониженном давлении, пока не удалится растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывают из 7 л метилэтилкетона и 21 л н-гексана и фильтруют с получением 4,74 кг (выход 45%) указанного в заглавии соединения.
Сравнительный пример 2. Синтез 4-(Νтрет-бутоксикарбонил)аминометил-1 -(Ν-третбутоксикарбонил)пирролидин-3-ола.
В реактор загружают 160 кг (4,23 кмоль) ΝαΒΗ4 и 1000 л тетрагидрофурана и смесь охлаждают до 1 0°С или ниже. Туда же медленно добавляют 295 кг (1,4 кмоль) 4-циано- 1-(К-третбутоксикарбонил) пирролидин-3-она, суспендированного в 1000 л тетрагидрофурана. После того, как добавление завершено, прибавляют 479 кг (4,2 кмоль) трифторуксусной кислоты, разбавленной 800 кг тетрагидрофурана, при температуре 20°С или ниже, тщательно контролируя при этом температуру реакции и генерирование водорода. Реакционный раствор перемешивают около 4-х ч при комнатной температуре, охлаждают до 5°С или ниже и затем доводят рН до 1-3, медленно прибавляя 3Ν водный раствор соляной кислоты при перемешивании. Снова реакционный раствор перемешивают около 3-4 ч и туда добавляют 321 кг (1,47 кмоль) ди-трет-бутилкарбоната, контролируя рН раствора от 9 до 10, используя 25% водный раствор гидроксида натрия. После завершения реакции, тетрагидрофуран удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и затем сушат при пониженном давлении, пока не удалится растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывают из 300 л метилэтилкетона и 900 л н-гексана и фильтруют, с получением 131 кг (выход 30%) указанного в заглавии соединения.
Пример 1. Синтез 1-(П-трет-бутоксикарбонил)-4-аминометиленпирролидин-3-она (6).
Вос ВоС
В 150 л метанола суспендируют 20 кг (95 моль) 1 -(П-трет-бутоксикарбонил)-4-цианопирролидин-3-она и затем полностью растворяют добавлением около 30 л аммиачной воды. К полученному раствору добавляют никель-Ренея ^-2 типа и смесь подвергают реакции при комнатной температуре при давлении водорода 4 атм. Реакцию заканчивают, когда прекращается поглощение водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 20 кг указанного в заглавии соединения (количественный выход).
1Н-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 4,95(м, 0,7Н), 4,70(м, 0,3Н), 4,25(д, 2Н), 3,90(м, 2Н), 1,50(м, 9Н).
Масс-спектр (РАВ, т/е): 213(М+Н).
ГХ (РГО) чистота: 99,8%.
Пример 2. Синтез 1-(Ν-трет-бутоксикарбонил)-4-аминометиленпирролидин-3-она (6).
В 150 л тетрагидрофурана суспендируют 20 кг (95 моль) 1-(№трет-бутоксикарбонил)-4цианопирролидин-3-она. К полученному раствору добавляют 100 г никеля-Ренея ^-2 типа и смесь подвергают реакции при комнатной температуре при давлении водорода 4 атм. Реакцию заканчивают, когда прекращается поглощение водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 20 кг указанного в заглавии соединения (количественный выход).
Пример 3. Синтез 1-(Ν-трет-бутоксикарбонил)-4-аминометиленпирролидин-3-она (6).
В 150 л изопропанола суспендируют 20 кг (95 моль) 1-(П-трет-бутоксикарбонил)-4-цианопирролидин-3-она. К полученному раствору добавляют 100 г никеля-Ренея ^-2 типа и смесь подвергают реакции при комнатной температуре при давлении водорода 4 атм. Реакцию заканчивают, когда прекращается поглощение водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 20 кг указанного в заглавии соединения (количественный выход).
Пример 4. Синтез 1-(Ν-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометиленпирролидин-3-она (7).
Вос Вос
В 5 л толуола суспендируют 500 г (2,36 моль) 1 -(№трет-бутоксикарбонил)-4-аминометиленпирролидин-3-она, полученного в примере 1, и полученную суспензию охлаждают до -20°С. К ней добавляют 380 г (4,72 моль) третбутоксида лития при сохранении температуры -10°С или ниже. Для завершения реакции к полученному выше раствору при -10°С или ниже добавляют 570 г (2,6 моль) ди-трет-бутилдикарбоната, растворенного в 500 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нейтрализуют 1Ν раствором соляной кислоты и водный слой отбрасывают. Органический слой промывают водным раствором хлористого натрия и перегоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси растворителей этанол и вода (2/1, об./об.) с получением 650 г (выход 90%) указанного в заглавии соединения.
1Н ЯМР (СЭС13, δ, м.д.): 10,10(С, 1Н), 7,30(с, 1Н), 4,40(д, 2Н), 3,95(д, 2Н), 1,55(м, 18н).
Масс-спектр (РАВ, т/е): 313(М+Н).
ВЭЖХ чистота: 98,0%.
Пример 5. Синтез 1-(Ν-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометиленпирролидин-3-она (7).
В 5 л тетрагидрофурана суспендируют 500 г (2,36 моль) 1-(№трет-бутоксикарбонил)-4аминометиленпирролидин-3-она, полученного в примере 2, и полученную суспензию охлаждают до -20°С. К полученному выше раствору при 0°С или ниже добавляют 570 г (2,6 моль) дитрет-бутилдикарбоната, растворенного в 500 мл тетрагидрофурана. Для завершения реакции добавляют 380 г гидроксида натрия в воде (700 мл) при сохранении температуры 0°С или ниже. Полученный раствор нейтрализуют 1 Ν раствором соляной кислоты и водный слой удаляют. Органический слой промывают водным раствором хлористого натрия и перегоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси растворителей этанол и вода (2/1, об./об.) с получением 650 г (выход 90%) указанного в заглавии соединения.
Пример 6. Синтез 1-(Ν-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометиленпирролидин-3-она (7).
В 5 л изопропанола суспендируют 500 г (2,36 моль) 1-(№трет-бутоксикарбонил)-4аминометиленпирролидин-3-она, полученного в примере 3, и полученную суспензию охлаждают до -20°С. К полученному выше раствору при 0°С или ниже добавляют 570 г (2,6 моль) дитрет-бутилдикарбоната, растворенного в 500 мл изопропанола. Для завершения реакции добав ляют 380 г гидроксида натрия в воде (700 мл) при сохранении температуры 0°С или ниже. Полученный раствор нейтрализуют 1Ν раствором соляной кислоты и водный слой отбрасывают. Органический слой промывают водным раствором хлористого натрия и перегоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси растворителей этанол и вода (2/1, об./об.) с получением 650 г (выход 90%) указанного в заглавии соединения.
Пример 7. Синтез 1-(И-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометилпирролидин-3-она (1).
О //— МНВос
Вос
500 мг (1,6 ммоль) 1-(И-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометиленпирролидин-3-она (7), полученного в примере 2, растворяют в 10 мл н-пропанола и затем добавляют 1,2 мл (4,8 ммоль) три-н-бутиламина. К полученному раствору добавляют 20 мг палладиевого катализатора и затем смесь оставляют реагировать 24 ч при комнатной температуре при давлении водорода 1 атм. Палладиевый катализатор отфильтровывают и фильтрат разбавляют 30 мл этилацетата. Полученный раствор промывают 1Ν раствором соляной кислоты, затем снова промывают водным раствором хлористого натрия и затем перегоняют при пониженном давлении с получением 480 мг указанного в заглавии соединения с количественным выходом.
1Н ЯМР (СЭС1э, δ, м.д.): 4,95(с, 1Н), 4,05(т, 1Н), 3,95(с, 1Н), 3,63(д, 1Н), 3,32(м, 1Н), 3,34(м, 2Н), 2,76(м, 1Н), 1,44(м, 18Н).
Масс-спектр: 315(М+Н).
ВЭЖХ чистота: 97,2%.
Пример 8. Синтез 1-(И-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометилпирролидин-3-она (1).
500 мг (1,6 ммоль) 1-(И-трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометиленпирролидин-3-она (7), полученного в примере 2, растворяют в 5 л тетрагидрофурана и туда же добавляют 500 мл боратного буферного раствора (рН=9,0±1). К раствору выше добавляют 20 г палладиевого катализатора и затем смесь оставляют реагировать 6 ч при комнатной температуре при давлении водорода в 1 атм. Палладиевый катализатор отфильтровывают, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток разбавляют 500 мл этилацетата. Полученный раствор последовательно промывают 1Ν раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем орга нический слой перегоняют при пониженном давлении с получением 500 г указанного в за главии соединения с количественным выходом.
да (2).
Ссылочный пример 1. Синтез гидрохлори3-аминометил-4-метоксииминопирролидина
В 150 мл этилацетата растворяют 30 г (0,09 моль) 1 -(№трет-бутоксикарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)аминометилпирролидин-3 -она (1), полученного в примере 3. Туда же добавляют при комнатной температуре 9,06 г (0,11 моль) метоксиамина и полученный раствор охлаждают до 0°С, в который прикапывают в холодном состоянии 4,3 г (0,11 моля) гидроксида натрия, растворенного в 17 мл воды. По каплям добавляют 5 мл уксусной кислоты и полученный раствор перемешивают около 3 ч при комнатной температуре. После образования слоев, водный слой отбрасывают, а органический слой промы вают один раз насыщенным солевым раствором и затем перегоняют при пониженном давлении с получением желтой жидкости. К этой жидкости добавляют 120 мл метанола и полученный раствор охлаждают до 0°С. К охлажденному раствору медленно по каплям добавляют 21,2 г (0,27 моль) ацетилхлорида, который затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают около 3 ч и фильтруют. Полученные таким образом белые кристаллы промывают 40 мл этилацетата с получением 15,6 г (выход 80%) указанного в заглавии соединения.
Ссылочный пример 2. Синтез 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро [1,8] нафтиридинкарбоновой кислоты (9).
К 2,5 мл сухого ацетонитрила добавляют 141 мг (0,5 ммоль) 1-циклопропил-7-хлор-6фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридинкарбоновой кислоты и 108 мг (0,5 ммоль) дигидрохлорида О-метилоксима 3-аминометилпирролидин-4-она. Затем туда же медленно по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и смесь нагревают в течение 0,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляют 1 мл дистиллированной воды. Осажденное твердое вещество отделяют и сушат с получением 167 мг (выход 85%) ука занного в заглавии соединения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (1) в которой Р1 и Р2 обозначают защитные группы;
    включающий
    а) восстановление соединения формулы (5) где Р1 такой, как определено для формулы (1); в присутствии катализатора никель Ренея в растворителе в атмосфере водорода в присутствии одной или более добавок с получением соеди где Р1 такой, как определено для формулы (1);
    Ъ) защиту аминогруппы в присутствии одного или более оснований с получением соеди- где Р1 и Р2 такие, как определено для формулы (1); и
    с) селективное восстановление двойной связи с получением соединения формулы (1).
  2. 2. Способ по п. 1, где Р1 и Р2 независимо выбраны из ацетила, трет-бутоксикарбонила и пивалоила.
  3. 3. Способ по п.2, где Р1 и Р2 оба обозначают трет-бутоксикарбонил.
  4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где растворитель на стадии а) представляет спирт или простой эфир.
  5. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где на стадии а) растворитель используют в 2-20-кратном объемном количестве по отношению к соединению формулы (5), давление водорода составляет от атмосферного до 50 атм и температура реакции составляет от комнатной до 60°С.
  6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где катализатор никель Ренея на стадии а) представляет тип \\'-2.
  7. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из аммиачной воды, газообразного аммиака и уксусной кислоты, используют в количестве от 2 до 4 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы (5) на стадии а).
  8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение формулы (6) на стадии Ъ) подвергают взаимодействию с ди(третбутокси)дикарбонатом, пивалоилхлоридом или ацетилхлоридом.
  9. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, где одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет бутоксида лития, изопропоксида лития, третбутоксида калия, трет-бутоксида натрия, хлорида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия, используют в количестве от 2 до 4 молярных эквивалентов по отношению к соединения формулы (6), один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из тетрагидрофурана, толуола и диоксана, используют в 520-кратном объемном количестве по отношению к соединению формулы (6) и температурный интервал на стадии Ъ) составляет от -40 до 10°С.
  10. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение формулы (7), полученное на стадии Ъ), до его использования на стадии с) перекристализовывают из смеси растворителей простой эфир или спирт и вода в объемном отношении от 1:1 до 3:1.
  11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где один или более металлических катализаторов, выбранных из группы, состоящей из никеля Ренея, палладия на углероде и катализатора Линдлара, используют в количестве от 0,5 до 20% по весу по отношению к соединению формулы (7), один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метилэтилкетона, этилацетата и бутилацетата, используют в 5100-кратном объемном количестве по отношению к соединению формулы (7) и температурный интервал стадии с) составляет от 0 до 50°С.
  12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где на стадии с) рН реакционного раствора поддерживают равным 8-10, используя один или более органических аминов, выбранных из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина, 4-(4метилпиперидин-1 -ил)пиридина, имидазола, хинолина, изохинолина, диметиланилина, триэтаноламина, хинина и хинидина в количестве от 0,01 до 10 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы (7), или равным 3-5 или 8-10, используя один или более буферных растворов, выбранных из группы, состоящей из фосфатов, ацетатов или боратов.
  13. 13. Соединение формулы (6)
    Р' (6) в которой Р1 представляет защитную группу.
  14. 14. Соединение формулы (7)
    N
    Р' (7) в которой Р1 и Р2 представляют защитные группы.
  15. 15. Соединение по п. 13 или 14, где Р1 и Р2 независимо представляют ацетил, трет-бутоксикарбонил или пивалоил.
  16. 16. Способ получения соединения формулы (2) (2) где К представляет С1-4алкил или С1-4гало геналкил, или его соли; который включает реакцию соединения формулы (1), полученного способом по любому из пп. 1-12, с соединением формулы (8)
    Κ-ΟΝΗ2 (8) где К такой, как определено для формулы (2);
    с последующим снятием защитной группы с аминогрупп и, необязательно, образованием соли.
  17. 17. Способ по п. 16, где соединение формулы (2) представляет гидрохлорид 3-аминометил4-метоксииминопирролидина.
EA200000900A 1998-03-04 1999-03-04 Способ получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, промежуточные соединения и способ получения 3-аминометил-4-алкоксииминопирролидина EA002499B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980007079 1998-03-04
KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 1998-10-19 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
PCT/KR1999/000099 WO1999044991A1 (en) 1998-03-04 1999-03-04 Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000900A1 EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
EA002499B1 true EA002499B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=26633492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000900A EA002499B1 (ru) 1998-03-04 1999-03-04 Способ получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, промежуточные соединения и способ получения 3-аминометил-4-алкоксииминопирролидина

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6307059B1 (ru)
EP (1) EP1068182B1 (ru)
JP (1) JP3374155B2 (ru)
KR (1) KR100286874B1 (ru)
CN (1) CN1149192C (ru)
AP (1) AP1305A (ru)
AT (1) ATE297379T1 (ru)
AU (1) AU742497B2 (ru)
BG (1) BG64674B1 (ru)
BR (1) BRPI9908472B8 (ru)
CA (1) CA2322540C (ru)
CZ (1) CZ301011B6 (ru)
DE (1) DE69925721T2 (ru)
EA (1) EA002499B1 (ru)
ES (1) ES2242382T3 (ru)
HU (1) HU228309B1 (ru)
ID (1) ID25901A (ru)
IL (1) IL137828A0 (ru)
IN (1) IN190979B (ru)
IS (1) IS2296B (ru)
NO (1) NO317258B1 (ru)
NZ (2) NZ516778A (ru)
OA (1) OA11482A (ru)
PT (1) PT1068182E (ru)
SK (1) SK285595B6 (ru)
TR (3) TR200002526T2 (ru)
TW (1) TW453993B (ru)
UA (1) UA71907C2 (ru)
WO (1) WO1999044991A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
DK1412078T3 (da) * 2001-08-02 2009-02-02 Lg Life Sciences Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af amino-beskyttede derivater af 4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on, Gemifloxacin eller salte deraf
KR20040041177A (ko) * 2001-09-26 2004-05-14 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 당뇨병 치료제로서의 1,6-나프티리딘 유도체
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN106349083A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) * 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0673056A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Kaken Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
DE69509442T2 (de) 1994-06-16 1999-09-02 Lg Chemical Ltd. Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IS2296B (is) 2007-10-15
HUP0101094A2 (hu) 2001-08-28
CN1291975A (zh) 2001-04-18
BG64674B1 (bg) 2005-11-30
JP3374155B2 (ja) 2003-02-04
JP2002505322A (ja) 2002-02-19
TR200101800T2 (tr) 2002-04-22
EP1068182B1 (en) 2005-06-08
NO20004288D0 (no) 2000-08-25
NO20004288L (no) 2000-10-25
NZ506312A (en) 2002-04-26
HU228309B1 (en) 2013-03-28
CA2322540C (en) 2004-11-30
TR200002526T2 (tr) 2001-03-21
CN1149192C (zh) 2004-05-12
TR200101801T2 (tr) 2002-06-21
IS5600A (is) 2000-08-22
KR100286874B1 (ko) 2001-04-16
EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
IL137828A0 (en) 2001-10-31
BRPI9908472B8 (pt) 2021-05-25
SK12992000A3 (sk) 2001-11-06
IN190979B (ru) 2003-09-06
ATE297379T1 (de) 2005-06-15
NO317258B1 (no) 2004-09-27
CZ301011B6 (cs) 2009-10-14
WO1999044991A1 (en) 1999-09-10
AU2643399A (en) 1999-09-20
AP1305A (en) 2004-09-10
AU742497B2 (en) 2002-01-03
SK285595B6 (sk) 2007-04-05
TW453993B (en) 2001-09-11
UA71907C2 (ru) 2005-01-17
CZ20003109A3 (cs) 2001-07-11
AP2000001890A0 (en) 2000-09-30
PT1068182E (pt) 2005-10-31
BR9908472B1 (pt) 2013-11-05
OA11482A (en) 2004-05-03
ID25901A (id) 2000-11-09
NZ516778A (en) 2002-12-20
BG104767A (en) 2001-05-31
DE69925721T2 (de) 2006-03-23
CA2322540A1 (en) 1999-09-10
ES2242382T3 (es) 2005-11-01
HUP0101094A3 (en) 2001-11-28
US6307059B1 (en) 2001-10-23
EP1068182A1 (en) 2001-01-17
BR9908472A (pt) 2000-12-05
KR19990076521A (ko) 1999-10-15
DE69925721D1 (de) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002499B1 (ru) Способ получения защищенного 4-аминометилпирролидин-3-она, промежуточные соединения и способ получения 3-аминометил-4-алкоксииминопирролидина
EP2611776B1 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
NO330470B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav
EP0366301B1 (en) Preparation of 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonane
CN108148044B (zh) 酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法
MXPA00008335A (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
IL137828A (en) Process for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
CN115784922B (zh) 一种(2s)-2-氨基-4-(环丙基/环丁基)丁酸的制备方法
CN113214255B (zh) 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法
KR0156621B1 (ko) 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 제조방법
CN113200997A (zh) 2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法
KR100323652B1 (ko) 알킬 시스-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딘 카르복실레이트 염산염의 제조방법
JP2001131145A (ja) 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
QB4A Registration of a licence in a contracting state
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM TJ TM

QB4A Registration of a licence in a contracting state
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY MD

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM

MK4A Patent expired

Designated state(s): AZ BY KZ KG RU