BG64674B1 - Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они - Google Patents

Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они Download PDF

Info

Publication number
BG64674B1
BG64674B1 BG104767A BG10476700A BG64674B1 BG 64674 B1 BG64674 B1 BG 64674B1 BG 104767 A BG104767 A BG 104767A BG 10476700 A BG10476700 A BG 10476700A BG 64674 B1 BG64674 B1 BG 64674B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
group
reaction
butoxycarbonyl
Prior art date
Application number
BG104767A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104767A (bg
Inventor
Kwang MOON
Won Kim
Tae Lee
Jay CHANG
Original Assignee
Lg Chemical Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Limited filed Critical Lg Chemical Limited
Publication of BG104767A publication Critical patent/BG104767A/bg
Publication of BG64674B1 publication Critical patent/BG64674B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Методът се прилага за получаване на съединение с формула@в която Р1 и Р2 са защитни групи. По метода се осъществяват следните етапи: а) реакция на съединение с формула@в която Р1 има значението, дефинирано за формула I, с Реней-никелов катализатор в разтворител във водородна атмосфера до получаване на съединение с формула@в която Р1 има значението, дефинирано за формула I; b) защита на аминогрупата за получаване на съединение с формула@в която Р1 и Р2 имат значенията, дефинирани за формула I, и с) селективна редукция на двойната връзка за получаване на съединение с формула I.

Description

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-Зони, нови междинни съединения, получавани по този метод, и тяхното използване за получаване на хинолонови антибиотици.
Предшестващо състояние на техниката
Съединения с формула
в която Р1 и Р2 са защитни групи, могат да се използват като междинни съединения за получаването на съединения с формула
RO-N^ у—nh2
Q Н (2) в която R е См-алкил или См-халоалкил, и техни соли, например дихидрохлориди; които от своя страна могат да се използват като междинни продукти за получаването на хинолонови антибиотици, описани в US 5 633 262 и ЕР 688 772 А1.
Междинното съединение с формула (2), в която R е метил, е специално приложимо при получаването на съединението (R,S)-7-(3-aMHHOMenui-4-Meтоксииминопиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина и нейни соли, по-специално (R,S)-7-(3аминометал-Д-вуп-метоксимино-пиролидин-1 -ил)-1 циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбокси-метансулфонат и негови хидрати, включително сескихидращ описан във WO1998/042705.
ЕР 0 688 772 А1 описва метод за получаване на съединение с формула (2) по схема 1:
Схема 1.
но
I Вос
CHjNHBoc
HjNHBoc (2) (I) в схема 1 Вос представлява t-бутоксикарбонил и има същото значение по-нататък в настоящо- о то описание.
Въпреки това, налице са някои недостатъци на метода, осъществяващ се по схема 1, особено когато се използва за получаване на промишлени количества от десет-до стокилограмови партиди, а 45 именно:
а) Методът е до известна степен неефективен, поради използването на редуциращи агенти, като платина във водородна атмосфера, паладий, литиево-алуминиев хидрид (LiAlHj, литиев борхидрид 50 (LiBHJ, натриев борхидрид (NaBHJ или NaBH4 трифлуорацетатен комплекс, и др., редуциращи ед новременно и кетогрупата и цианогрупата, което налага отново окисление на алкохола за възстановяване на кетона.
Ь) Редуциращите агенти, с изключение на NaBH4 - трифлуорацетатен комплекс, не редуцират напълно цианогрупите, което води до образуване на редица странични продукти и по този начин се понижават добивът и чистотата на желания продукт. Въпреки че използването на NaBH4 - трифлуорацетатен комплекс като редуциращ агент може да повиши добива и чистотата на продукта, неговото използване води до непрекъснато образуване и отделяне на водород. От тук, рискът от експлозии не може да бъде в достатъчна степен елиминиран чрез просто устройство за изпускане и изгаряне, и не е лесно да се прилага този редукционен метод за производство в големи мащаби. Освен това, доколкото методът за получаване на комплекса сам по себе си има доста проблеми, като образуване на странични продукти и др., той е неприемлив за използване в голям мащаб.
с) Страничните реакции, които не се наблюдават при малки производства, се срещат често при производства в голям мащаб, което води до намаляване на добива. Тези нежелани странични продукти, някои от които не са точно идентифицирани, затрудняват отделянето и/или пречистването на желания продукт. Страничните продукти, които са идентифицирани, включват съединения с формули (3) и (4):
он
HOB, /i~NHlBoc
Q tBoc (3)
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се базира на установеното, че цианогрупата в а-цианокетоновото производно може селективно да бъде редуцирана за ефективно получаване на съединение с формула (1) чрез използване на Реней-никел като редуциращ агент във водородна атмосфера. Условията на реакцията, прилагани при този процес, са много меки и поради това могат да бъдат използвани в промишлен мащаб. Използването на Реней-никелов катализатор води до определени предимства в сравнение с известните методи, описани по-горе, например не изисква допълнително окисление, също така, образуването на странични продукти забележимо намалява в сравнение с процеса, използващ NaBH4 като редуциращ агент, което води до стехиомегрична реакция и добър добив.
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула (1)
О. /—NHP2
1800 (4)
Предполага се, че страничните продукти (3 и 4) се получават при реакциите на изходните 4-циано-1-(1Ч-1-бутокси-карбонил)пиролидин-3-он с натриев борхидрид и трифлуороцетна киселина. Страничният продукт с формула (3) представлява особено затруднение, тъй като не може да бъде отстранен лесно чрез рекристализация.
d) Комплексът пиридин-серен триоксид, използван при окислението на хидроксигрупата, е скъп, което го прави неподходящ за използване в промишлени и търговски мащаби. Освен това, образуващият се като страничен продукт по време на окислението, диметилсулфоксид е неприемлив като замърсяващ околната среда.
e) Когато за реакцията хидрогениране се използва катализатор преходен метал, като платина, реакцията не протича добре при използване на каталитични количества платина и ниско налягане на водорода, и така не може да се използва в промишлен мащаб.
Следователно, необходимо е да се създаде алтернативен метод за получаване на съединения с формула (1 и 2), по-специално едно от които а-цианокетоново производно да може да бъде селективно редуцирано по такъв начин, че да не се налага последващо реокисление на хидроксилната група.
в която Р1 и Р2 са защитни групи; включващ а) реагиране на съединение с формула (5)
в която Р1 има значенията, посочени във формула (1), в присъствие на Реней-никелов катализатор в разтворител под водородна атмосфера, за получаване на съединение с формула (6)
вкоято Р1 е както е дефинирано във формула (1),
Ь) защита на аминогрупата за получаване на съединения с формула (7)
в която Р1 и Р2 са както са дефинирани във формула (1), и
с) селективна редукция на двойната връзка за получаването на съединение с формула (1).
Настоящото изобретение се отнася също до новите междинни съединения с формули (6 и 7).
Методът съгласно изобретението се описва със следната схема 2:
Схема 2.
Следва по-подробно описание на отделните етапи на метода.
В етап а) - редукция на цианогрупата, разтворителят е за предпочитане алкохол или етер, например етанол или изопропанол, при които е установено повишаване на скоростта на реакцията. Въпреки това, подходящите разтворители не се ограничават само до алкохоли и етери. Различни инертни разтворители, които не влияят отрицателно върху реакцията, също могат да бъдат използвани, като се контролира налягането на водорода. Разтворителят може да се използва в обемно количество от 2 до 20-кратно, 25 за предпочитане 2 до 5 -кратно спрямо обема на съединението с формула (5). До предимства води провеждането на реакцията в присъствие на едно или повече помощни вещества, избрани от групата, състояща се от: амонячна вода, газообразен амо- зд няк и оцетна киселина, и др. Тези помощни вещества могат да се използват в количества от 2 или повече моларни еквивалента, за предпочитане 2 до 4 моларни еквивалента спрямо съединението с формула (5). Беше установено, че използването на тези помощни вещества води до повишаване на чистотата на получените съединения с формула (6).
Реакцията в етап а) е добре да се провежда във водородна атмосфера в границите от атмосферно налягане до около 50 atm, за предпочитане от 4 до 10 atm и температура в границите от стайна температура до 60°С. Като катализатор за тази редукционна реакция могат да се използват различни видове Реней-никелови сплави, за предпочитане Реней-никел W-2 или подобни.
В етап Ь) - защита на аминогрупата, могат да се използват подходящи аминозащитни групи. Защитните групи могат да се отделят в кисела среда. Примери за защитни групи са: формил, ацетил, трифлуорацетил, бензоил, пара-толуенсулфонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, бензиоксикарбонил, пара-метоксибензил, тритил, тетрахидропиранил и пивалоил. Предпочитани защитни групи са ацетил, t-бутоксикарбонил и пивалоил. Предпочитана защитна група за двата заместителя Р' и Р2 е t-бутоксикарбонил. Защитата на аминогрупата може да се осъществи при използване на условия, познати за специалиста от областта. Например, при реакцията на съединение с формула (6) е подходяща база, например избрана от групата, състояща се от литиев t-бутоксид, литиев изопропоксид, калиев t-бутоксид, натриев t-бутоксид, литиев хлорид, натриев хидроксид и калиев хидроксид. Подходящото количество използвана база е 2,0 mol eq. или повече, за предпочитане 2,0 до 4,0 mol. eq. спрямо съединението с формула (6). Също така, могат да се използват и други разтворители, обикновено използвани при органични реакции, като например тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметоксиетан и др., за предпочитане в обемно количество от 5 до 20 пъти по-голямо от обема на съединението с формула (6). Желателно е провеждането на реакцията при температура в границите от -40 до 10°С. Реагентите за въвеждане на аминозащитна група могат да бъдат избрани от групата, състояща се например от ди(1-бутокси)карбонат, пивалоил хлорид и ацетил хлорид, за предпочитане в количество 0,9 до 1,5 mol eq. спрямо съединението с формула (6). Полученото съединение с формула (7) може да бъде пречистено чрез прекристализация, например, от разтворител смес от алкохол и вода в съотношение от 1:1 доЗ:1.
В етап с) - редукция на двойната връзка, селективната редукция за предпочитане се провежда с използване на метален катализатор, например, преходен метал, като Реней-никелова сплав, паладий върху въглен, или Линдлеров катализатор, например в количество от 0,5 до 20% тегл., за предпочитане 0,5 до 5% тегл. спрямо съединението с формула (7), във водородна атмосфера, например от 1 до 3 atm. Желателно е поддържане на pH на реакционния разт вор от 3 до 5 или 8 до 10 с използване на органични амини или буферен разтвор, за да се постигне селективно редуциране на двойната връзка в 4-та позиция в пиролидиновия пръстен без редуциране на оксо-групата в 3 позиция спрямо хидроксигрупата. Органичните амини, които могат да бъдат използвани, включват третични алкиламини, като триетиламин, три(норм.бутил )амин, диизопропилетиламин, и т.н.; ароматни амини като пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метилпиперидин-1 -ил)-пиридин, имидазол, хинолин, изохинолин и т.н.; анилини като диметиланилин и т.н. Препоръчва се аминът да се използва в количество от 0,01 до 10 mol eq., за предпочитане 1 до 10 mol eq. спрямо изходното съединение с формула (7). Амините могат да бъдат използвани поотделно или в смес в различни съотношения. Обикновено използваните третични амини в органични реакции могат да бъдат използвани в настоящата реакция, въпреки че не са специално посочени по-горе.
За осъществяване на реакцията могат да бъдат използвани органични разтворители, по-специално един или повече, избрани от групата, състояща се от алкохоли като метанол, етанол, норм.пропанол, изопропанол, и т.н.; етери като тетрахидрофуран, диоксан и т.н.,; кетони като ацетон, метилетилкетон, и т.н.; естери като етилацетат, бутилацетат, и т.н. Спомагателните вещества, включващи органични амини, и др. се избират в зависимост от използвания разтворител. За предпочитане е разтворителят да се използва в количество от 5 до 100-кратно, по-специално 5 до 10-кратно спрямо обема на съединенията с формула (7).
Когато се използва буферен разтвор, вместо органични амини за коригиране на pH на реакционния разтвор, могат да се използват само разтворители, които не преципитират веднага неорганичната сол по време на смесването, например такива разтворители са тетрахидрофуран, диоксан, ацетон, метанол, етанол и др. Тетрахидрофуранът е особено за предпочитане. Разтворители, които са несмесваеми с водните разтвори, като етилацетат и диетилетер, могат също да бъдат използвани в тази реакция. Може да се използва и какъвто и да е буферен разтвор, който може да установи pH на реакционния разтвор на 3 до 5 или на 8 до 10, примери за такива буфери са фосфати, ацетати, борати, и т.н. Ацетатните и боратните буферни разтвори са особено за предпочитане.
Реакцията в етап с) се провежда при температури в границите от 0 до 50°С, за предпочитане от 5до40°С.
Съединенията с формула (1), получени по метода, съгласно изобретението, могат да бъдат трансформирани в съединения с формула (2) или в техни соли. Така, съгласно друг аспект изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (2)
н (2) в която R е См-халоалкил, или негова сол; който метод включва реагиране на съединение с формула (1), получено по метода съгласно изобретението, както е описано по-горе, със съединение с формула (8)
Κ-ΟΝΗ, (8) в която R е дефиниран, както във формула (2), за предпочитане метил; последвана от освобождаване на защитната група на аминогрупата и, в даден случай, получаване на сол.
Реакцията на съединенията с формула (1 и 8) се провежда за предпочитане в разтворител като етилацетат или тетрахидрофуран. Освобождаването на защитната група се провежда за предпочитане в кисела среда, като киселина, хлороводород - газ, сярна киселина, трифлуороцетна киселина и т.н. Подходящи соли на съединенията с формула (2) са хидрохлориди, трифлуорацетатни или сулфатни соли.
Съединенията с формула (2), получени съгласно втория аспект на изобретението, се използват като междинни съединения при получаването на хинолонови антибиотици, по-специално тези, описани в US 5 633 262 и ЕР 688 722 А1. Така съгласно друг аспект изобретението се отнася и до метод за получаване на съединение с формула (9), или негови фармацевтично приемливи соли:
в която R е дефиниран, както е във формула (2), който включва реагиране на съединение с формула (2), или негова сол, получено по метода съгласно изобретението, описан по-горе, със съединение с формула (10):
в която X е отцепваща се група, например халогенен атом, за предпочитане хлор; и в даден случай получаване на фармацевтично приемлива сол.
Реакцията на съединенията с формули (2 и 10) се провежда за предпочитане в присъствие на основа. По-подробни разяснения във връзка с реакцията между съединенията с формула (2 и 10) могат да бъдат намерени в US 5 633 262 и ЕР 688 722 А1.
Съединението с формула (9), получено съгласно този аспект на изобретението, е за предпочитане (К,8)-7-(3-аминометил-4-8уп-метоксииминопиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбокси-метансулфонат или негов хидрат, за предпочитане сескихидрат, както е описан във WO 98/42705.
Съединенията с формули (6 и 7), които представляват междинни съединения при метода за получаване на съединение с формула (1), са сами по себе си нови. Поради това, настоящото изобретение се отнася също и до нови междинни съединения.
Въпреки че всички публикации, включително патенти и патентни заявки, но без да се ограничават до тях, цитирани в настоящото описание са включени като цитат, се има предвид пълният текст на всяка отделна публикация.
Настоящото изобретение ще бъде по-подробно пояснено със следващите примери. Примерите служат за илюстриране на настоящото изобретение и по никакъв начин не ограничават неговия обхват.
Сравнителен пример 1. Синтез на 4-(N-t-6yтоксикарбонил) аминометил-1 -(N -t-бутоксикарбонил)-пиролидин-3-ол
3,78 kg (0,1 Kmol) NaBH4 и 32 kg тетрахидрофуран се въвеждат в реактор и сместа се охлажда до 10°С или по-ниска температура. Към сместа бавно се прибавя 7,0 kg (0,034 Kmol) 4-циано-1-(1Ч-1-бутоксикарбонил)-пиролидин-3-он, суспендиран в 20 kg тетрахидрофуран. След това се добавят 11,4 kg (0,1 Kmol) трифлуороцетна киселина, разредена в 10 kg тетрахидрофуран, при температура 20°С или по-ниска, като същевременно реакционната температура и образуването на газообразен водород внимателно се контролират. Реакционният разтвор се разбърква в продължение на около 4 h при стайна температура, охлажда се до 5°С или по-ниска, и след това pH се довежда от 1 до 3 чрез бавно прибавяне на 3N разтвор на солна киселина при разбъркване. След това, реакционният разтвор се разбърква отново в продължение на около 3 до 4 h и се прибавят 7,63 kg (0,035 Kmol) ди-Ьбутилдикарбонат, като същевременно pH на разтвора се регулира до стойности 9 до 10 чрез използване на 25 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. След приключване на реакцията, тетрахидрофуранът се отделя чрез дестилация под вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и след това се суши под вакуум, докато разтворителят се отдели напълно. Така полученият продукт се прекристализира от 71 метилетилкетон и 211 норм.хексан и се филтрува, при което се получават 4,74 kg (добив 45 %) от желаното съединение.
Сравнителен пример 2. Синтез на 4-(N-t-6yтоксикарбонил) аминометил-1-(N-t-бутоксикарбонил)-пиролидин-3-ол
160 kg (4,23 Kmol) NaBH4 и 10001 тетрахидрофуран се внасят в реактор и сместа се охлажда до температура 10°С или по-ниска. Към сместа се прибавят бавно 295 kg (1,4 Kmol) 4-циано-1 -(N-t-бутоксикарбонил)-пиролидин-3-он, суспендиран в 10001 тетрахидрофуран. След това се добавят479 kg (Kmol) трифлуороцетна киселина, разредена в 8001 тетрахидрофуран, при температура 20°С или по-ниска, като същевременно реакционната температура и освобождаването на водород се контролират внимателно. Реакционният разтвор се разбърква в продължение на около 4 h при стайна температура, охлажда се до температура 5 °C или по-ниска и след това pH се установява на 1 до 3 чрез бавно добавяне на 3N разтвор на солна киселина при разбъркване. След това, реакционният разтвор се разбърква отново в продължение на 3 до 4 h, и към него се прибавят 321 kg (1,47 Kmol) ди-1-бутилдикарбонат, при което се поддържа pH на разтвора 9 до 10 с използване на 25 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. След приключване на реакцията, тетрахидрофуранът се отделя чрез дестилация под вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и след това се суши под вакуум до пълното отделяне на разтворителя. Полученият остатък се прекристализира от 3001 метилетилкетон и 9001 норм.хексан и се филтрува. Получават се 131 kg (добив 30 %) от желаното съединение.
Пример 1. Синтез на l-(N-t-6yroKCHKap6oнил)-4-аминометилен-пиролидин-3-он (6)
kg (95 mol) 1-(>М-бутоксикарбонил)-4-цианопиролидин-3-он се суспендират в 1501 метанол и след това старателно се разтварят при добавяне на около 30 1 амонячна вода. Към горния разтвор се добавят 100 g катализатор от Реней-никелов тип W2 и сместа се оставя да реагира при стайна температура в атмосфера от водород с налягане 4 atm. Реакцията завършва, когато спре поглъщането на водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се отдестилира под вакуум. Получават се 20 kg от желаното съединение (количествен добив).
Ή-NMR (CDC13, δ, ppm): 4,95 (m, 0,7 H), 4,70 (m, 0.3 H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,50 (m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213 (M+H)
GC (FID) чистота: 99,8 %
Пример 2. Синтез на l-(N-t-6yTOKCHKap6oнил)-4-аминометилен-пиролидин-3-он (6) kg (95 mol) 1 -(№-бутоксикарбонил)-4-циано-пиролидин-3-он се суспендират в 1501 тетрахидрофуран. Към горния разтвор се добавят 100 g катализатор от Реней-никелов тип W-2 и сместа се оставя да реагира при стайна температура в атмосфера от водород при налягане 4 atm. Реакцията завършва, когато спре поглъщането на водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се дестилира под вакуум. Получават се 20 kg от желаното съединение (количествен добив).
Пример 3. Синтез на l-(N-t-6yroKCHKap6oнил)-4-аминометилен-пиролидин-3-он (6) kg (95 mol) 1-^-1-бутоксикарбонил)-4-циано-пиролидин-3-он се суспендират в 1501 изопропанол. Към разтвора се добавят 100 g катализатор от Реней-никелов тип W-2, и сместа се оставя да реагира при стайна температура в атмосфера от водород при налягане 4 atm. Реакцията завършва, когато спре поглъщането на водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се отдестилира под вакуум. Получават се 20 kg от желаното съединение (количествен добив).
Пример 4. Синтез на l-(N-t-6yroKCHKap6oнил)-4-0-бутоксикарбонил)аминометиленпиролидин-3-он (7)
500 g (2,36 mol) 1-^4-бутоксикарбонил)-4аминометилен-пиролидин-3-он, получен съгласно пример 1, се суспендира в 5 1 толуен и получената суспензия се охлажда до -20°С. Прибавят се 380 g 5 (4,72 mol) литиев t-бутоксид, докато температурата се покачи до -10°С или по-малко. Към горния разтвор се добавят 570 g (2,6 mol) ди-1-бутилдикарбонат, разтворен в 500 ml тетрахидрофуран, при -10°С или по-малко, до завършване на реакцията. Този разтвор 10 се неутрализира с 1N разтвор на солна киселина и водният слой се отдекантира. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се дестилира под вакуум. Остатъкът се прекристапизира от смесен разтворител етанол и вода (2/1 обем15 но съотношение). Получават се 650 g (добив 90 %) от желаното съединение.
'H-NMR(CDCl3,6,ppm): 10,10(s, lH),7,30(s, 1Н), 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H)
MS (FAB, m/e): 313 (M + H)
HPLC чистота: 98,0 %
Пример 5. Синтез на l-(N-t-6yTOKCHKap6oнил)-4-(1-бутоксикарбонил) аминометиленпиролидин-3-он (7)
500 g (2,36 mol) 1-0Ч4-бутоксикарбонил)-425 аминометилен-пиролидин-3-он, получен съгласно пример 2, се суспендира в 5 I тетрахидрофуран и получената суспензия се охлажда до -20°С. Прибавят се 570 g (2.6 mol) ди-1-бутилдикарбонат, разтворен в 500 ml тетрахидрофуран при температура 0°С 30 или по-малко. Прибавят се 380 g натриев хидроксид във вода (700 ml), докато температурата се поддържа под 0°С до завършване на реакцията. Този разтвор се неутрализира с 1N разтвор на солна киселина и водният слой се декантира. Органичният слой 35 се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се дестилира под вакуум. Остатъкът се прекристализира от смесен разтворител етанол и вода (2/1 обемно отношение). Получават се 650 g (добив 90 %) от желаното съединение.
Пример 6. Синтез на l-(N-t-6yTOKCHKap6oнил)-4-(1-бугоксикарбонил) аминометиленпиролидин-3-он (7)
500 g (2,36 mol) 1-^4-бутоксикарбонил)-4аминометилен-пиролидин-3-он, получен съгласно 45 пример 3, се суспендира в 5 1 изопропанол и получената суспензия се охлажда до -20°С. Прибавят се 570g (2,6 mol) диЧ-бутилдикарбонал; разтворен в 500ml изопропанол при 0°С или по-ниска температура. Прибавят се 380 g натриев хидроксид във вода (700 ml), 50 докато температурата се поддържа под 0°С до завършване на реакцията. Този разтвор се неутрализира с 1N разтвор на солна киселина и водният слой се декантира. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се дестилира под вакуум. Остатъкът се прекристализира от смесен разтворител етанол и вода (2/1 обемно отношение). Получават се 650 g (добив 90 %) от желаното съединение.
Пример 7. Синтез на l-(N-t-6yroKCHKap6oнил)-4-(1-бутоксикарбонил) аминометилпиролидин3-он(1)
Полученият разтвор след това се промива с 1N разтвор на солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и воден разтвор на натриев хлорид. След това органичният слой се дестилира под вакуум. Получават се 500 g от желаното съединение количествено.
Референтен пример 1. Синтез на 3-аминометил-4-метоксиимино-пиролидин хидрохлорид (2)
500 mg (1,6 mmol) 1-(1Ч-1-бугоксикарбонил)-4(t-бутоксикарбонил) аминометилен-пиролидин-3-он (7), получен съгласно пример 2, се разтваря в 10 ml норм.пропанол и се добавят 1,2 ml (4,8 mmol) тринорм.бутиламин. Прибавят се 20 mg паладиев катализатор и сместа се оставя да реагира в продължение на 24 h при стайна температура във водородна атмосфера с налягане 1 atm. Паладиевият катализатор се отделя чрез филтруване и филтратът се разрежда с 30 ml етилацетат. Полученият разтвор се промива с 1N солна киселина, промива се отново с воден разтвор на натриев хлорид и след това се дестилира под вакуум. Получават се 480 mg от желаното съединение (количествен добив).
Ή-NMR (CDC13, δ, ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76(m, 1H), l,44(m, 18H).
MS (FAB, m/e): 315 (M + H)
HPLC чистота: 97,2 %
Пример 8. Синтез на 1-(№-бутоксикарбонил )-4-(t-бутоксикарбонил) аминометилпиролидин3-он(1)
I I
Boe Roc
500 g (1,6 mol) 1 -(N-t-6yTOKCHKap6oHmi)-4-(tбутоксикарбонил)аминометилен-пиролидин-3-он (7), получен съгласно пример 2, се разтваря в 5 1 тетрахидрофуран и се добавят 500 ml боратен буферен разтвор (рН=9,0 ± 1). Към горния разтвор се прибавят 20 g паладиев катализатор и след това сместа се оставя да реагира в продължение на 6 h при стайна температура и във водородна атмосфера с налягане 1 atm. Паладиевият катализатор се отделя чрез филтруване, тетрахидрофуранът се отдестирила под вакуум и остатъкът се разрежда с 500 ml етилацетат.
g (0,09 mol) l-(N-t-6yTOKCHKap6oHnn)-4-(tбутоксикарбонил) аминометилпиролидан-3-он (1), получен съгласно пример 3, се разтварят в 150 ml етилацетат. Прибавят се 9,06 g (0,11 mol) метоксиламин при стайна температура и полученият разтвор се охлажда до 0°С, към него се добавя на капки 4,3 g (0,11 mol) натриев хидроксид, разтворен в 17 ml вода на студено. След това се прибавя на капки 5 ml оцетна киселина и полученият разтвор се разбърква в продължение на около 3 h при стайна температура. След разслояване, водният слой се декантира, а органичният слой се промива еднократно с наситен разтвор на сол и след това се дестилира под вакуум до получаването жълта течност. Към тази течност се прибавят 120 ml метанол и полученият разтвор се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавят бавно на капки 21,2 g (0,27 mol) ацетил хлорид, при което разтворът се затопля до стайна температура, разбърква се в продължение на около 3 h и се филтрува. Получават се бели кристали, които се промиват с 40 ml етилацетат. Получават се 15,6g(uo6HB80%)or желаното съединение.
Референтен пример 2. Синтез на 7-(3-аминометил-4-метоксиимино-пиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро[ 1,8]-нафтиридин-карбоксилна киселина (9)
141 mg (0,5 mmol) 1-циклопропил-7-хлор-6флуор-4-оксо-1,4-дихидро[ 1,8]нафтиридин-3-карбоксилна киселина и 108 mg (0,5 mmol) 3-аминометилпиролидин-4-он О-метилоксим дихидрохлорид се прибавят към 2,5 ml сух ацетонитрил. След това, 230 mg (1,5 mmol) 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундека-7ен се прибавят бавно на капки и сместа се нагрява за 0,5 h и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се 1 ml дестилирана вода към реакционния разтвор. Получената утайка се отделя и суши. Получават се 167 mg (добив 85 %) от желаното съединение.

Claims (2)

1. Метод за получаване на съединение с формула φ т в която Р1 и Р2 са защитни групи, характеризиращ се с това, че включва
а) реагиране на съединение с формула (5) в която Р' е дефинирано, както във формула (1), с помощта на Реней-никелов катализатор в разтворител във водородна атмосфера до получаване на съединение с формула (6) в която Р1 е дефинирано, както във формула (1);
b) защита на аминогрупата до получаване на съединение с формула (7)
Vz-1®2 в която Р1 и Р2 са дефинирани, както във формула (1); и
c) селективна редукция на двойната връзка за получаване на съединение с формула (1).
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Р1 и Р2 са независимо един от друг избрани от ацетил, t-бутоксикарбонил и пивалоил.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Р1 и Р2 са t-бутоксикарбонил.
4. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап а) е алкохол или етер.
5. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че в етап а) се използва разтворител в обемно количество 2 до 20кратно спрямо обема на съединението с формула (5), налягането на водорода е от 1 до 50 atm и реакционната температура е от стайна до 60°С.
6. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че Реней-никеловият катализатор в етап а) е тип W-2.
7. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че в етап а) се използват допълнителни помощни вещества, избрани от групата, състояща се от амонячна вода, газообразен амоняк и оцетна киселина, в количество от 2 до 4 mol eq. спрямо съединението с формула (5).
8. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съединението с формула (6) реагира в етап Ь) с ди(1-бутокси)-дикарбонат, пивалоил хлорид или ацетил хлорид.
9. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че в етап Ь) се използват една или повече бази, избрани от групата, състояща се от литиев t-бутоксид, литиев изопропоксид, калиев t-бутоксид, натриев t-бутоксид, литиев хлорид, натриев хидроксид и калиев хидроксид, в количество 2,0 до 4,0 mol eq. спрямо съединението с формула (6), един или повече разтворители, избрани от групата, състояща се от тетрахидрофуран, толуен и диоксан, в обемно количество 5- до 20-кратно спрямо обема на съединението с формула (6) и температура в границите от -40 до 10°С.
10. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съединението с формула (7), получено в етап Ь), се прекристализира от смесен разтворител от етер или алкохол и вода в обемни съотношения от 1:1 до 3:1, преди да се използва в етап с).
11. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че в етап с) се използват един или повече метални катализатори, избрани от групата, състояща се от Реней-никел, паладий-въглерод и Линдлеров катализатор, в количество от 0,5 до 20 тегл. % спрямо съединението с формула (7), и един или повече разтворители, избрани от групата, състояща се от метанол, етанол, норм. пропанол, изопропанол, тетрахидрофуран, диоксан, ацетон, метилетилкетон, етилацетат и бутилацетат, в обемно количество 5- до 100-кратно спрямо съединението с формула (7), а реакционната температура е в границите от 0 до 50°С.
12. Метод съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че в етап с) pH на реакционния разтвор се регулира на 8 до 10 с използване на един или повече органични амини, избрани от групата, състояща се от триетиламин, три(норм. бутил )амин, диизопропилетиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-(4-метил-пиперидин-1 -ил)пиридин, имидазол, хинолин, изохинолин, диметил10 анилин, триетаноламин, хинин и хинидин в количество от 0,01 до 10 mol eq. спрямо съединението с формула (7), или pH - 3 до 5 или 8 до 10 с използване на един или повече буферни разтвори, избрани от групата, състояща се от фосфати, ацетати и борати.
13. Съединение с формула (6)
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съединението с формула (2) е 3аминометил-4-метоксииминопиролидин хидрохлорид.
5 18. Метод за получаване на съединение с формула (9) или негова фармацевтично приемлива сол в която Р1 е защитна група.
14. Съединение с формула (7) в която Р' и Р2 са защитни групи.
15. Съединение съгласно претенциите 13 или
14, в което Р1 и Р2 независимо един от друг са ацетил, t-бутоксикарбонил или пивалоил.
16. Метод за получаване на съединение с формула (2) в която R е дефиниран, както във формула (2) в претенция 16, който метод включва реакция на съединение с формула (2) или негова сол, получено по метода съгласно претенция 16 или 17, със съединение с формула (10) (Ю) в която X е отцепваща се група; и в даден случай получаване на фармацевтично приемлива сол.
(2) в която R е См-алкил или См-халоалкил, или негова сол, характеризиращ се с това, че включва реакция на съединение с формула (1), получено по метод съгласно една от претенциите от 1 до 12 със съединение с формула (8)
R-ONH, (8) в която R е дефиниран, както във формула (2), последвана от освобождаване на защитната група и в даден случай получаване на сол.
19. Метод съгласно претенция 18, при който 30 съединението с формула (9) е (R,S)-7-(3-aMHHOMeтил-4-8уп-метоксиимино-пиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.
35 20. Метод съгласно претенция 19, при който съединението с формула (9) е (R,S)-7-(3-aMHHOMeтил-4-8уп-метоксиимино-пиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбокси-метансулфонат сескихидрат.
BG104767A 1998-03-04 2000-09-14 Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они BG64674B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980007079 1998-03-04
KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 1998-10-19 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104767A BG104767A (bg) 2001-05-31
BG64674B1 true BG64674B1 (bg) 2005-11-30

Family

ID=26633492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104767A BG64674B1 (bg) 1998-03-04 2000-09-14 Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6307059B1 (bg)
EP (1) EP1068182B1 (bg)
JP (1) JP3374155B2 (bg)
KR (1) KR100286874B1 (bg)
CN (1) CN1149192C (bg)
AP (1) AP1305A (bg)
AT (1) ATE297379T1 (bg)
AU (1) AU742497B2 (bg)
BG (1) BG64674B1 (bg)
BR (1) BRPI9908472B8 (bg)
CA (1) CA2322540C (bg)
CZ (1) CZ301011B6 (bg)
DE (1) DE69925721T2 (bg)
EA (1) EA002499B1 (bg)
ES (1) ES2242382T3 (bg)
HU (1) HU228309B1 (bg)
ID (1) ID25901A (bg)
IL (1) IL137828A0 (bg)
IN (1) IN190979B (bg)
IS (1) IS2296B (bg)
NO (1) NO317258B1 (bg)
NZ (2) NZ506312A (bg)
OA (1) OA11482A (bg)
PT (1) PT1068182E (bg)
SK (1) SK285595B6 (bg)
TR (3) TR200101801T2 (bg)
TW (1) TW453993B (bg)
UA (1) UA71907C2 (bg)
WO (1) WO1999044991A1 (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
EP1412078B1 (en) * 2001-08-02 2008-10-08 LG Life Sciences Limited Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof
BR0212864A (pt) * 2001-09-26 2004-08-17 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 1,6-naftiridina como antidiabéticos
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN106349083A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0688772A1 (en) * 1994-06-16 1995-12-27 LG Chemical Limited Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) * 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US5137892A (en) 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0673056A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Kaken Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体およびその塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0688772A1 (en) * 1994-06-16 1995-12-27 LG Chemical Limited Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5633262A (en) * 1994-06-16 1997-05-27 Lg Chemical Ltd. Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituent and processes for preparing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9908472B8 (pt) 2021-05-25
US6307059B1 (en) 2001-10-23
BG104767A (bg) 2001-05-31
HU228309B1 (en) 2013-03-28
HUP0101094A3 (en) 2001-11-28
ATE297379T1 (de) 2005-06-15
NO20004288D0 (no) 2000-08-25
NZ506312A (en) 2002-04-26
PT1068182E (pt) 2005-10-31
ID25901A (id) 2000-11-09
EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
IS5600A (is) 2000-08-22
TR200101800T2 (tr) 2002-04-22
IS2296B (is) 2007-10-15
EA002499B1 (ru) 2002-06-27
AP2000001890A0 (en) 2000-09-30
CA2322540C (en) 2004-11-30
AU2643399A (en) 1999-09-20
JP3374155B2 (ja) 2003-02-04
SK285595B6 (sk) 2007-04-05
WO1999044991A1 (en) 1999-09-10
TR200101801T2 (tr) 2002-06-21
CZ301011B6 (cs) 2009-10-14
AU742497B2 (en) 2002-01-03
CZ20003109A3 (cs) 2001-07-11
CN1291975A (zh) 2001-04-18
DE69925721T2 (de) 2006-03-23
CN1149192C (zh) 2004-05-12
NO20004288L (no) 2000-10-25
UA71907C2 (uk) 2005-01-17
TW453993B (en) 2001-09-11
NZ516778A (en) 2002-12-20
SK12992000A3 (sk) 2001-11-06
DE69925721D1 (de) 2005-07-14
IL137828A0 (en) 2001-10-31
IN190979B (bg) 2003-09-06
KR19990076521A (ko) 1999-10-15
EP1068182A1 (en) 2001-01-17
CA2322540A1 (en) 1999-09-10
ES2242382T3 (es) 2005-11-01
TR200002526T2 (tr) 2001-03-21
BR9908472A (pt) 2000-12-05
BR9908472B1 (pt) 2013-11-05
OA11482A (en) 2004-05-03
AP1305A (en) 2004-09-10
NO317258B1 (no) 2004-09-27
JP2002505322A (ja) 2002-02-19
HUP0101094A2 (hu) 2001-08-28
EP1068182B1 (en) 2005-06-08
KR100286874B1 (ko) 2001-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64674B1 (bg) Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они
US5175296A (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
KR100691735B1 (ko) 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의신규한 제조 방법
KR910007887B1 (ko) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난의 제조방법
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
US20090312351A1 (en) Processes for the Preparation of Alfuzosin
PL198636B1 (pl) Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego, zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy i sposób wytwarzania związku chinolonowego
MXPA00008335A (en) Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one
JP3159518B2 (ja) アミノ置換スピロ化合物の製法