UA71907C2 - Спосіб одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-3-ону - Google Patents
Спосіб одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-3-ону Download PDFInfo
- Publication number
- UA71907C2 UA71907C2 UA2000095149A UA2000095149A UA71907C2 UA 71907 C2 UA71907 C2 UA 71907C2 UA 2000095149 A UA2000095149 A UA 2000095149A UA 2000095149 A UA2000095149 A UA 2000095149A UA 71907 C2 UA71907 C2 UA 71907C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- stage
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 di(1-butoxy) dicarbonate Chemical compound 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 7
- JUUHKTUGPCDVIF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyiminopyrrolidin-3-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C1CNCC1CN JUUHKTUGPCDVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridine Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=NC=C1 FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCN1CCC(=O)C1 ZEEYWNLTALRSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ULADCGJZBRBUQU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethylidene)pyrrolidin-3-one Chemical compound NC=C1NCCC1=O ULADCGJZBRBUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Спосіб одержання сполуки формули (1), де Р1 та Р2 є захисними групами, який включає: а) реакцію сполуки формули (5), де Р1 є таким, як визначено для формули (1), з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню для одержання сполуки формули (6), де Р1 є таким, як визначено для формули (1), б) захист аміногрупи для одержання сполуки формули (7), де Р1 та Р2 є такими, як визначено для формули (1), та в) вибіркове відновлення подвійного зв'язку для одержання сполуки формули (1). EMBED ISISServer (1) EMBED ISISServer (5) EMBED ISISServer (6) EMBED ISISServer (7)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-З-ону, нових 2 проміжних сполук, які утворюються під час цього процесу, та його застосування у приготуванні хінолонових антибіотиків.
Рівень техніки
Сполуки формули (1): о МЕРІ 70 в " (0) де Р" та Р? є захисними групами, застосовують як проміжні сполуки для одержання сполук формули (2).
Шо
М
Н (2 де К є С..4 алкілом або С. у галоалкілом та їх солями, наприклад, солями дигідрохлоридів; які, у свою Чергу, застосовують як проміжні сполуки для одержання хінолонових антибіотиків, таких як описано у ОБР 5,633,262 та ЕР 688772А1. Проміжна сполука формули (2), де К є метилом, є особливо корисною у виробництві сполуки (К,5)-7-(З-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-к с арбонової кислоти та її солей, особливо метансульфонату (К,5)-7-(З-амінометил-4-зуп-метоксиіміно-піролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтириди о н-3з-карбонової кислоти та її гідратів, включаючи сесквігідрат, описаний у УУО 98/42705.
В ЕР 688772А1 описано спосіб виробництва сполуки формули (2), як показано на Схемі 1:
Схема 1 ї- о см но СМ но сНЖН, «- і - но СТМНВос о НУМНВос і ! --2 --- 02
М
Дос Вос « (9) - с на Схемі 1 Вос представляє і-бутоксикарбоніл і має однакове значення у всьому даному описі. а Однак спосіб за схемою 1 має кілька недоліків; зокрема, якщо його застосовувати у масштабі від десятків "» до сотень кілограмів для промислового виробництва, ці недоліки є такими: а) Спосіб є не дуже ефективним, оскільки застосування відновників, таких як платина в атмосфері водню, металічного паладію, літійалюмінійгідриду (ГАН), літійборгідриду (ІІВН/), натрійборгідриду (Мавн,;) або -і комплексу Мавн.-трифтороцтова кислота і т. ін., відновлює і кетонову групу, і ціаногрупу, вимагаючи -з повторного окиснення спирту для регенерації кетону. б) Інші відновники, крім комплексу Мавн,-трифтороцтова кислота, повністю не відновлюють ціаногрупу, що в (се) результаті веде до утворення кількох побічних продуктів, а отже, й до зниження вихідної кількості та чистоти. о 50 Хоча застосування комплексу Мавн г-трифтороцтова кислота як відновника може поліпшити вихідну кількість та чистоту продукту, його застосування в результаті веде до переривчастого утворення газоподібного водню. Отже, що лише завдяки простому обладнанню для спалювання вихлопних газів неможливо належним чином уникнути ризику вибуху, і процес відновлення нелегко застосувати для виробництва у великих масштабах. До того ж, оскільки спосіб одержання самого комплексу пов'язаний з багатьма проблемами, такими як утворення побічних продуктів і т. ін., він не є підходящим для застосування при великих масштабах. о в) Побічні реакції, які не спостерігаються при виробництві у малих масштабах, частіше трапляються при виробництві у великих масштабах, що призводить до зниження вихідної кількості. Небажані побічні продукти, іме) деякі з яких ще чітко не розпізнані, ускладнюють відокремлення та/або очищення потрібного продукту. Побічні продукти, які були розпізнані, включають сполуку формул (3) та (4): 60 б5 вн бут
М
9 іВос (3) б 7
М
Вос (4)
Вважають, що побічні продукти (3) та (4) утворюються шляхом реакцій початкової сполуки 4-ціано-1-(М-і-бутокси-карбоніл)піролідин-З-ону з натрійборгідридом та трифтороцтовою кислотою. Зокрема, побічний продукт формули (3) створює проблеми через те, що він важко видаляється шляхом рекристалізації. /5 г) Комплекс піридин-триоксид сірки, який застосовують під час окиснення гідроксигрупи, є дорогим, що робить його небажаним для застосування у промислових або комерційних масштабах. До того ж, диметилсульфід, що утворюється як побічний продукт під час окиснення, є неприйнятним з екологічних міркувань. е) Коли у реакції гідрогенізації застосовують каталізатор з перехідного металу, такого як платина, реакція не може відбуватися належним чином з застосуванням каталітичної кількості платини та низького тиску водню, а отже, не може бути застосована у комерційному масштабі.
Таким чином, бажано було б знайти альтернативний спосіб виробництва сполук формул (1) та (2), зокрема, такий, щоб похідна о-ціанокетону могла бути вибірково відновлена таким чином, щоб не було необхідності у наступному повторному окисненні гідроксигрупи. сч ре В основі даного винаходу лежить виявлення того, що ціаногрупа похідної у-ціанокетону може бути вибірково відновлена для ефективного виробництва сполуки формули (1) з застосуванням нікелевого каталізатора Ренея в (о) атмосфері водню як відновника. Умови реакції, застосовані у цьому процесі, є дуже м'якими, а отже, можуть застосовуватися для промислового виробництва. Застосування нікелевого каталізатора Ренея дає кілька переваг над описаним вище вже відомим процесом, наприклад, воно не вимагає додаткової реакції окиснення, а їч- зо Отже, утворення побічних продуктів значно знижується порівняно з процесом з застосуванням МавнН у як відновника, що веде до стехіометричної реакції і дає добру вихідну кількість. (ав)
Опис винаходу о
Даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (1): о МЕР? «-
Ів в. ї
М (1) 1 2 . де Р" та Р- є захисними групами; включаючи « а) реакцію сполуки формули (5): - о см ч "» ї (5) де Р" визначено для формули (1); з ніселевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню для - одержання сполуки формули (6): по се) М рі о (6) «М де Р визначено для формули (1); б) захист аміногрупи для одержання сполуки формули (7): о МР ой ї
Ф) в (7 іме) 1 2 : де Р' та Р- визначено для формули (1); і в) вибіркове відновлення подвійного зв'язку для одержання сполуки формули (1). 60 Даний винахід також забезпечує нову проміжну сполуку формул (6) та (7).
Детальний опис винаходу
Спосіб винаходу показано на Схемі 2:
Схема 2 б5 о см Ге) МН. о МР! о МН
ВАМ й і і й
Го) (О) Го Ф
Вищезгаданий спосіб більш детально описано нижче.
На етапі а) - відновлення ціаногрупи - розчинником в оптимальному варіанті є спирт або ефір, наприклад, метанол або ізопропанол, які, як було виявлено, підвищують швидкість реакції. Однак підходящі розчинники не обмежуються лише спиртами та ефірами, і можуть застосовуватися різні інертні розчинники, які не мають 70 негативного впливу на реакцію, за умови контролю тиску водню. Розчинник застосовують у кількості від 2 до 20 разів за об'ємом, в оптимальному варіанті - від 2 до 5 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (5).
Реакцію краще здійснювати у присутності однієї або кількох присадок, вибраних з-поміж групи, що складається з аміачної води, газоподібного аміаку, оцтової кислоти і т. ін. Ці присадки застосовують у кількості 2 молярних еквівалентів або більше, в оптимальному варіанті - від 2 до 4 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки 79 формули (5). Було виявлено, що застосування цих присадок поліпшує чистоту отриманих в результаті сполук формули (6).
Реакцію етапу а) в оптимальному варіанті здійснюють в умовах тиску водню від атмосферного до приблизно 50 атмосфер, в оптимальному варіанті - від 4 до 10 атмосфер і, відповідно, при температурі у межах від кімнатної температури до 60"С. У цій відновній реакції застосовують різні типи нікелевих каталізаторів Ренея, однак в оптимальному варіанті застосовують нікелевий каталізатор Ренея типу М/-2 або подібного до нього типу.
На етапі б) - захист аміногрупи - застосовують будь-яку підходящу амінозахисну групу. Захисна група в оптимальному варіанті може бути видалена у кислотному середовищі. Прикладами захисних груп є форміл, ацетил, трифторацетил, бензоїл, паратолуолсульфоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, і-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, параметоксибензил, тритил, тетрагідропіраніл та півалоїл. Конкретно серед захисних груп. ЄМ можна згадати ацетил, І-бутоксикарбоніл та півалоїл. Оптимальною захисною групою і для Р т їдля Р? є Ге)
І-бутоксикарбоніл. Захисту аміногрупи досягають з застосуванням умов, відомих спеціалістам. Наприклад, шляхом реакції сполуки формули (б) з підходящою основою, наприклад, вибраною з-поміж групи, що складається з і-бутоксиду літію, ізопропоксиду літію, Їбутоксиду калію, Їбутоксиду натрію та хлориду літію, гідроксиду натрію та гідроксиду калію. Основу в оптимальному варіанті застосовують у кількості 2,0 молярних - еквівалентів або більше, краще - від 2,0 до 4,0 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (6). ав!
Будь-які розчинники, що традиційно застосовуються в органічних реакціях, наприклад, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, диметоксіетан і т. ін., застосовують в оптимальному варіанті у кількості від 5 до 20 разів за іа об'ємом по відношенню до сполуки формули (6). Реакцію бажано здійснювати при температурі у межах від -40 -/ де до 10"С. Реактив для введення амінозахисної групи може бути вибраний з групи, що складається, наприклад, з
Зо ди(і-бутокси)дикарбонату, півалоїлхлориду та ацетилхлориду, в оптимальному варіанті - у кількості від 0,9 до - 1,5 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (6). Отриману в результаті сполуку формули (7) очищають шляхом рекристалізації, наприклад, із суміші розчинників - спирту та води у співвідношенні, наприклад, від 1:1 до 3:1 за об'ємом. «
На етапі в) - відновлення подвійного зв'язку - в оптимальному варіанті здійснюють вибіркове відновлення з - т0 застосуванням металічного каталізатора, наприклад, каталізатора з перехідного металу, такого як нікелевий с каталізатор Ренея, паладій на вуглеці або каталізатор Ліндлера, наприклад, у кількості від 0,5 до 2095 за "з масою, в оптимальному варіанті - від 0,5 до 5 9о за масою по відношенню до сполуки формули (7), в атмосфері водню, при тискові, наприклад, від 1 до З атмосфер. Бажано підтримувати рН реакційного розчину від З до 5 або від 8 до 10 з застосуванням органічного аміну або буферного розчину для вибіркового відновлення подвійного зв'язку у 4 позиції піролідинового кільця без відновлення оксогрупи у З позиції по відношенню до і гідроксигрупи. Органічні аміни, які можуть бути застосовані включають третинні алкіламіни, такі як - триетиламін, три(н-бутил)амін, діізопропілегиламін і т. ін; ароматичні аміни, такі як піридин, 4-диметиламінопіридин, 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-піридин, імідазол, хінолін, ізохінолін і т. ін.; аніліни, о такі як диметиланілін і т. ін.; хіральні аміни, такі як триетаноламін, хінін, хінідин і т. ін. Амін в ав | 20 оптимальному варіанті застосовують у кількості від 0,01 до 10 молярних еквівалентів, краще - від 1 до 10 . молярних еквівалентів по відношенню до вихідної сполуки формули (7). Аміни застосовують окремо або як в суміші у різних співвідношеннях. Для даної реакції застосовують будь-які традиційно застосовувані третинні аміни в органічних реакціях, хоча вони спеціально не перелічуються вище.
Застосовують будь-які органічні розчинники, в оптимальному варіанті - один або кілька, вибраних з групи, 29 що складається з спиртів, таких як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і т. ін.; ефірів, таких як
ГФ) тетрагідрофуран, діоксан і т. ін; кетонів, таких як ацетон, метилетилкетон і т. ін.; естерів, таких як етилацетат, бутилацетат і т. ін. Відповідним чином вибирають додаткові реактиви, включаючи органічний амін і о т. ін., залежно від застосованого розчинника. Розчинник в оптимальному варіанті застосовують у кількості від 5 до 100 разів за об'ємом, краще - від 5 до 20 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (7). 60 Якщо для регулювання рН реакційного розчину застосовують буферний розчин замість органічних амінів, то можна застосовувати лише розчинники, які різко не осаджують неорганічну сіль під час етапу змішування, прикладами яких є тетрагідрофуран, діоксан, ацетон, метанол, етанол і т. ін. Найбільшу перевагу віддають тетрагідрофуранові. Розчинники, які не змішуються з водними розчинами, такі як етилацетат та діетиловий ефір, також застосовують у цій реакції. Застосовують будь-які буферні розчини, які можуть довести рН реакційного бо розчину до рівня від З до 5 або від 8 до 10, прикладом яких є фосфати, ацетати, борати і т. ін. Найбільшу перевагу віддають ацетатному та боратному буферним розчинам.
Реакцію етапу в) здійснюють при температурі у межах від 0 до 50"С, в оптимальному варіанті - від 5 до 40"С.
Сполуки формули (1), одержані згідно зі способом винаходу, можуть бути перетворені на сполуку формули (2) або її сіль. Таким чином, згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб виробництва сполуки формули (2):
Шо
Н (2) то де К є С.і.4 алкілом або Сі. галоалкілом, або його сіллю, що включає реакцію сполуки формули (1), одержаної способом згідно з винаходом, як описано вище, зі сполукою формули (8):
В-ОМН» (8), де К є таким, як описано для формули (2), в оптимальному варіанті - метилом; після чого здійснюють видалення захисних груп аміногруп та, необов'язково, утворення солі.
Реакцію сполук формул (1) та (8) в оптимальному варіанті здійснюють у розчиннику, такому як етилацетат або тетрагідрофуран. Реакцію видалення захисної групи в оптимальному варіанті здійснюють у кислотному середовищі, такому як кислота, хлористоводневий кислий газ, сірчана кислота, трифтороцтова кислота і т. ін. Підходящі солі сполук формули (2) включають гідрохлориди, трифторацетати або сульфати.
Сполуки формули (2), одержані, таким чином, згідно з цим ще одним аспектом винаходу, застосовують як проміжні сполуки для одержання хінолонових антибіотиків, зокрема, описаних в О5Р 5,633,262 та ЕР 688772А1.
Таким чином, згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб виробництва сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятної солі: с о о
А п мак ав Як кА ч х "чн, є) о де К є таким, як описано для формули (2), який включає реакцію сполуки формули (2), або її солі, б» одержаної способом згідно з винаходом, як описано вище, зі сполукою формули (10): - о шо й
ХЕ М М
А (0) « де Х є віддеплюваною групою, наприклад, атомом галогену, в оптимальному варіанті - хлору; і необов'язково утворення фармацевтично прийнятної солі. - с Реакцію сполук формул (2) и (10) в оптимальному варіанті здійснюють у присутності основи. Інші деталі, що и стосуються реакції сполук формули (2) та (10), можна знайти у 05 5,633,262 та ЕР 688772А1. ,» Сполука формули (9) одержана згідно з цим аспектом винаходу, в оптимальному варіанті є метансульфонатом (К,5)-7-(3-амінометил-4-зуп-метоксиіміно-піролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-і 4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти або її гідратом, в оптимальному варіанті - сесквігідратом, як -і описано у МО 98/42705. - Сполуки формул (6) та (7), які є проміжними сполуками у процесі одержання сполуки формули (1), самі є новими. Отже, даний винахід також забезпечує такі нові проміжні сполуки. (Се) На всі публікації, включаючи, крім інших, патенти та патентні заявки, наведені у цьому описі, авторами о 50 робиться посилання, так само, якби кожна окрема публікація була спеціально і окремо позначена як включена авторами шляхом посилання у повному обсязі. "і Даний винахід більш конкретно пояснюється за допомогою нижчеподаних прикладів. Однак слід розуміти, що нижчеподані приклади призначені лише для пояснення даного винаходу, але ніяким чином не обмежують його обсягу.
Порівняльний приклад 1: Синтез 4-(М-і-бутоксикарбоніл) амінометил-1-(М-і-бутоксикарбоніл)-піролідин-3-олу о 3,78кг (0,1Кмоль) Мавн, та З2кг тетрагідрофурану вводили у реактор і суміш охолоджували до 10"С або менше. Поволі додавали 7,0кг (0,034Кмоль) 4-ціано-1-(М-і-бутоксикарбоніл)-піролідин-3-ону, суспендованого у іме) 20кг тетрагідрофурану. По закінченні додавання при температурі 20"С або менше додавали 11,4кг (0,1Кмоль) розчиненої у 1Окг тетрагідрофурану трифтороцтової кислоти, під час чого температуру реакції та утворення бо газоподібного водню ретельно контролювали. Реакційний розчин перемішували протягом приблизно 4 годин при кімнатній температурі, охолоджували до 5"С або менше, а потім рН доводили до рівня від 1 до 3, поволі додаючи при помішуванні ЗМ водний розчин хлористоводневої кислоти. Реакційний розчин знову перемішували протягом приблизно від З до 4 годин і додавали 7,6Зкг (0,035Кмоль) ди-і-бутилдикарбонату, під час чого підтримували рівень рН розчину від У до 10 з застосуванням 2595 водного розчину гідроксиду натрію. По 65 завершенні реакції тетрагідрофуран видаляли шляхом дистиляції в умовах зниженого тиску. Залишок екстрагували етилацетатом, а потім висушували в умовах зниженого тиску, видаляючи розчинник. Отриманий таким чином залишок кристалізували з 7л метилетилкетону та 2л н-гексану і фільтрували для отримання 4,74кг (вихід 4595) названої сполуки.
Порівняльний приклад 2: Синтез 4-(М-і-бутоксикарбоніл)амінометил-1-(М-і-бутоксикарбоніл)-піролідин-3-олу 160кг (4, 23Кмоль) Мавн, та 1000л тетрагідрофурану вводили у реактор і суміш охолоджували до 107С або менше. Поволі додавали 295кг (1,4Кмоль) 4-ціано-1-(М-ї-бутоксикарбоніл)-піролідин-3-ону, суспендованого у 1000л тетрагідрофурану. По закінченні додавання при температурі 20"С або менше додавали 479кг (4,2Кмоль) розчиненої у 800л тетрагідрофурану трифтороцтової кислоти, під час чого температуру реакції та утворення газоподібного водню ретельно контролювали. Реакційний розчин перемішували протягом приблизно 4 годин при 70 кімнатній температурі, охолоджували до 5"С або менше, а потім рН доводили до рівня від 1 до 3, поволі додаючи при помішуванні ЗМ водний розчин хлористоводневої кислоти. Реакційний розчин знову перемішували протягом приблизно від З до 4 годин і додавали 321кг (1,47Кмоль) ди-і-бутилдикарбонату, під час чого підтримували рівень рН розчину від У до 10 з застосуванням 2595 водного розчину гідроксиду натрію. По закінченні реакції тетрагідрофуран видаляли шляхом дистиляції в умовах зниженого тиску. Залишок /5 екстрагували етилацетатом, а потім висушували в умовах зниженого тиску, видаляючи розчинник. Отриманий таким чином залишок кристалізували з ЗО0л метилетилкетону та З00л н-гексану і фільтрували для отримання 131кг (вихід 3095) названої сполуки.
Приклад 1: Синтез 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону(б) ух о СМ нн птн я р
М ос Й сч о 20кг (9Бмоль) 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-ціанопіролідин-3-ону суспендували у 150л метанолу, а потім повністю розчиняли, додаючи приблизно ЗОл аміачної води. До вищезгаданого розчину додавали 100г нікелевого каталізатора Ренея типу М/-2 і суміш піддавали реакції при кімнатній температурі в умовах тиску водню 4 атмосфери. Реакція завершувалася, коли припинялося поглинання водню. Каталізатор видаляли ї- шляхом фільтрації і розчинник дистилювали в умовах зниженого тиску для отримання 20кг названої сполуки (кількісний вихід). о 7Н-ЯМР (СОСІ», 5, млн"): 4,95(т, 0,7Н), 4,70(т, 0,3Н), 4,25(д, 2Н), 3,90(т, 2Н), 1,50(т, 9Н) (22)
МО(РАВ,т/е):213(М-Н) «--
СС(РІВ) чистота: 99,890
Зо Приклад 2: Синтез 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону(б) в. 20кг (95моль) 1(М-і-бутоксикарбоніл)-ціанопіролідин-З3-ону суспендували у 150л тетрагідрофурану. До вищезгаданого розчину додавали 100г нікелевого каталізатора Ренея типу М/-2 і суміш піддавали реакції при кімнатній температурі в умовах тиску водню 4 атмосфери. Реакція завершувалася, коли припинялося « поглинання водню. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і розчинник дистилювали в умовах зниженого тиску для отримання 20кг названої сполуки (кількісний вихід). о) с Приклад 3: Синтез 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону(б) "» 20кг (95моль) 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-ціанопіролідин-3-ону суспендували у 150л ізопропанолу. До " вищезгаданого розчину додавали 100г нікелевого каталізатора Ренея типу М/-2 і суміш піддавали реакції при кімнатній температурі в умовах тиску водню 4 атмосфери. Реакція завершувалася, коли припинялося поглинання водню. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації і розчинник дистилювали в умовах зниженого тиску - для отримання 20кг названої сполуки (кількісний вихід). - Приклад 4: Синтез 1-(М-Іі-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл) амінометиленпіролідин-3-ону(7) о МЕ | о МНВос но шої о 50 н М -ч Вос Вос 5ООг о (2,3бмоль) /1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону, одержаного у Прикладі 1, суспендували у 5л толуолу і отриману в результаті суспензію охолоджували до -207"С. Додавали З80г (4,72мМоль)
Ї-бутоксиду літію, підтримуючи температуру -107С або менше. Для завершення реакції до вищезгаданого розчину додавали 570г (2,бмоль) ди-і-бутилдикарбонату, розчиненого у 500мл тетрагідрофурану при -107С або (Ф. менше. Розчин нейтралізували 1М розчином хлористоводневої кислоти і видаляли водний шар. Органічний шар ко промивали водним розчином хлориду натрію і дистилювали в умовах зниженого тиску. Залишок рекристалізували з суміші розчинників - етанолу та води (2/1, об'єм/об'єм) для отримання 650г (вихід 90965) во названої сполуки. "Н ЯМЕ(СОСІ»в, 5 млн"): 10,10(в, 1Н), 7,30(в5, 1Н), 4,49(а, 2Н), 3,95(4, 2Н), 1,55(т, 18Н)
МО(РАВ, т/е): 3ТЗ3(М АН)
НРІ С чистота: 98,090
Приклад 5: Синтез 1-(М-Іі-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл) амінометиленпіролідин-3-ону(7) 65 5ООг о (2,3бмоль) /1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону, одержаного у Прикладі 2, суспендували у бл тетрагідрофурану, і отриману в результаті суспензію охолоджували до -20"С. До вищезгаданого розчину додавали 570г (2,бмоль) ди-і-бутилдикарбонату, розчиненого у 500мл тетрагідрофурану при 0"С або менше. Для завершення реакції додавали З80г гідроксиду натрію у воді (70Омл), підтримуючи температуру 0"С або менше. Цей розчин нейтралізували 1М розчином хлористоводневої кислоти і водний шар видаляли. Органічний шар промивали водним розчином хлориду натрію і дистилювали в умовах зниженого тиску. Залишок рекристалізували з суміші розчинників - етанолу та води (2/1, об'єм/об'єм) для отримання 650г (вихід 9095) названої сполуки.
Приклад 6: Синтез 1-(М-І-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл) амінометиленпіролідин-3-ону(7) 5ООг о (2,3бмоль) /1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-амінометиленпіролідин-3-ону, одержаного у Прикладі 3, 7/0 буспендували у 5л ізопропанолу і отриману в результаті суспензію охолоджували до -20"С. До вищезгаданого розчину при 0"С або менше додавали 570г (2,бмоль) ди-і-бутилдикарбонату, розчиненого у 500мл ізопропанолу.
Для завершення реакції додавали З80г гідроксиду натрію у воді (/0Омл), підтримуючи температуру 0"С або менше. Цей розчин нейтралізували 1М розчином хлористоводневої кислоти і водний шар видаляли. Органічний шар промивали водним розчином хлориду натрію, і дистилювали в умовах зниженого тиску. Залишок /5 рекристалізували з суміші розчинників - етанолу та води (2/1, об'єм/об'єм) - для отримання 650г (вихід 90965) названої сполуки.
Приклад 7: Синтез 1-(М-Іі-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл) амінометилпіролідин-3-ону(1) і І о
М. То 5ООмМг (1,бммоль) 1-(М-ї-бутоксикарбоніл)-4-(І-бутоксикарбоніл) амінометиленпіролідин-3-ону (7), одержаного у Прикладі 2, розчиняли у 1О0мл н-пропанолу і додавали 1,2мл (4,8ммоль) три-н-бутиламіну. До вищезгаданого розчину додавали 20мг паладієвого каталізатора, а потім суміш піддавали реакції протягом 24 сч ов гоДИН при кімнатній температурі в умовах тиску водню в 1 атмосферу. Паладієвий каталізатор видаляли шляхом фільтрації і фільтрат розводили у ЗОмл етилацетату. Отриманий в результаті розчин промивали 1М розчином і) хлористоводневої кислоти, знову промивали водним розчином хлориду натрію, а потім дистилювали в умовах зниженого тиску для отримання 48Омг названої сполуки кількісно. 7"Н-ЯМР(СОСІЗ, 5, млн"): 4,95(5, 1Н), 4,05(, МН), 3,95(з3, 1Н), 3,63(9, 1), 3,32(т, 1Н), 3,34(т, 2Н), їн 2,16(т, 1Н), 1,44(т, 18Н)
МО(РАВ): ЗМ ін) о
НРІС чистота: 97,290 б
Приклад 8: Синтез 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл) амінометилпіролідин-3-ону(1) о МНВос (в) МНВос «- й су в і -
М М
Бос Вос 500г (1,бмоль) 1-(М-і-бутоксикарбоніл)-4-(і-бутоксикарбоніл)амінометиленпіролідин-3-ону(7), одержаного у
Прикладі 2, розчиняли у бл тетрагідрофурану і додавали 500мл боратного буферного розчину (рН - 9,01). До « 70 Вищезгаданого розчину додавали 20г паладієвого каталізатора, а потім суміш піддавали реакції протягом 6 2 с годин при кімнатній температурі в умовах тиску водню в 1 атмосферу. Паладієвий каталізатор видаляли шляхом фільтрації, тетрагідрофуран дистилювали в умовах зниженого тиску і залишок розводили у 500мл етилацетату. з Отриманий в результаті розчин послідовно промивали 1М розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та водним розчином хлориду натрію. Потім органічний шар дистилювали в умовах зниженого тиску для отримання 500г названої сполуки кількісно. -І Приклад для посилання 1: Синтез З-амінометил-4-метоксиімінопіролідингідрохлориду(2) - во Мод мнУзНС
Шо (Й тт В о | н . ЗОг (0,09моль) 1-(М-ї-бутоксикарбоніл)-4-(Ї-бутоксикарбоніл)амінометилпіролідин-3-ону(1), одержаного у і Прикладі З, розчиняли у 15О0мл етилацетату. При кімнатній температурі додавали 9,0бг (0,11моль) метоксиламіну і отриманий в результаті розчин охолоджували до 0"С, до якого по краплях додавали 4,3г (0,11моль) гідроксиду натрію, розчиненого у 1/7мл води у холодному стані. По краплях додавали 5мл оцтової 99 кислоти | отриманий в результаті розчин перемішували протягом приблизно З годин при кімнатній температурі.
ГФ) Після утворення шарів водний шар видаляли і органічний шар промивали один раз насиченим соляним з розчином, а потім дистилювали в умовах зниженого тиску для отримання рідини жовтого кольору. До рідини додавали 120мл метанолу і отриманий в результаті розчин охолоджували до 0"С. До охолодженого розчину по краплях повільно додавали 21,2г (0,27моль) ацетилхлориду, а потім розчин нагрівали до кімнатної температури, 60 перемішували протягом приблизно З годин і фільтрували. Отриманий таким чином білий кристал промивали 4Омл етилацетату для отримання 15,6бг (вихід 8090) названої сполуки.
Приклад для посилання 2: Синтез 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридинкарбонов ої кислоти (9) бо До 2,5мМл сухого ацетонітрилу додавали 141мг (0,5ммоль)
1-циклопропіл-7-хлор-б-фтор-4-оксо-1,4-дипдро|1,8| нафтиридин-З3-карбонової кислоти та 108мг (0,бммоль)
З-амінометилпіролідин-4-он О-метилоксимдигідрохлориду. Потім по краплях повільно додавали 230мг (1,5ммоль) 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ену і суміш нагрівали протягом 0,5 години, а потім охолоджували до кімнатної температури. До реакційного розчину додавали 1мл дистильованої води. Осаджену тверду речовину відокремлювали й висушували для отримання 167мг (вихід: 8595) названої сполуки.
Claims (20)
1. Спосіб одержання сполуки формули (1): іа мнег 0) МІ Її де Р" та Р? є захисними групами, який включає реакцію сполуки формули (5): о СМ, (5) Її Р! сч Ч І І І де Р' є таким, як описано для формули (1), з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню (о) з одержанням сполуки формули (6): Зони (6) Но й Ї | «в) РІ Ф І «- де Р" є таким, як описано для формули (1), захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7): і - ія мНРг й « р! - с де Р" та Р? є такими, як описано для формули (1), і вибіркове відновлення подвійного зв'язку з одержанням :з» сполуки формули (1).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Р" та Р? незалежно один від одного є вибраними з-поміж ацетилу, Ебутоксикарбонілу та півалоїлу. -І
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що Р' та Р? обидва є Іі-бутоксикарбонілом. -3з
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється лим, що розчинником на першому етапі є спирт або ефір. (Се)
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що на першому етапі розчинник о 50 застосовують у кількості від 2 до 20 разів за об" ємом по відношенню до сполуки формули (5) в умовах тиску водню від атмосферного до 50 атмосфер і температурі реакції від кімнатної до 60"С. "А
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що нікелевим каталізатором Ренея на першому етапі є каталізатор типу МУ-2.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що одну або кілька добавок, вибраних з групи, що складається з аміачної води, газоподібного аміаку та оцтової кислоти, застосовують у кількості від 2 до 4 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (5) на першому етапі.
о 8. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що сполуку формули (6) на другому етапі ко піддають реакції з ди(Ї-бутокси)дикарбонатом, півалоїлхлоридом або ацетилхлоридом.
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що одну або кілька основ, вибраних з бо групи, що складається з і-бутоксиду літію, ізопропоксиду літію, їЇбутоксиду калію, Ебутоксиду натрію, хлориду літію, гідроксиду натрію та гідроксиду калію, застосовують у кількості від 2,0 до 4,0 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули (6), один або кілька розчинників, вибраних з-поміж групи, що складається з тетрагідрофурану, толуолу та діоксану, застосовують у кількості від 5 до 20 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (6), і температуру на другому етапі підтримують від -40 до 1070. 65
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що сполуку формули (7), одержану на другому етапі, до її застосування на третьому етапі рекристалізують у суміші розчинників -- ефірі або спирті та воді у співвідношенні об'ємів від 1:1 до 3/1.
11. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що один або кілька металічних каталізаторів, вибраних з групи, що складається з нікелевого каталізатора Ренея, паладію на вуглеці та каталізатора Ліндлера, застосовують у кількості від 0,5 до 20 96 за масою по відношенню до сполуки формули (7), один або кілька розчинників, вибраних з групи, що складається з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, тетрагідрофурану, діоксану, ацетону, метилетилкетону, етилацетату та бутилацетату, застосовують у кількості від 5 до 100 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (7), і температуру реакції на третьому етапі підтримують від 0 до 50 7. 70
12. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що на третьому етапі рН реакційного розчину доводять до рівня від 8 до 10 з застосуванням одного або кількох органічних амінів, вибраних з групи, що складається з триетиламіну, три(н-бутил)аміну, дііззопропілетиламіну, піридину, 4-диметиламінопіридину, 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-піридину, імідазолу, хіноліну, ізохіноліну, диметиланіліну, триетаноламіну, хініну та хінідину у кількості від 0,01 до 10 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (7), або від З 75 ДО 5 або від 8 до 10 з застосуванням одного або кількох буферних розчинів, вибраних з групи, що складається з фосфатів, ацетатів та боратів.
13. Сполука формули (6): (в) / мн," Р! де Р" являє собою захисну групу. с
14. Сполука формули (7): о З ут (7) ой - о р! І (22) де Р" та Р? являють собою захисні групи.
15. Сполука за п. 13 або 14, яка відрізняється тим, що Р! та Р? незалежно один від одного являють собою - ацетил, Іі-бутоксикарбоніл або півалоїл. ча
16. Спосіб одержання сполуки формули (2): М - с Н а де К є С..4 алкілом або С. у галоалкілом або його сіллю, який включає реакцію сполуки формули (5): и? о СМ, (5) їм МІ - р! (се) 1 . . . . де Р" є захисною групою; з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню з одержанням (ав) сполуки формули (6): о (6) Й о Р! іме) де Р" є захисною групою; захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7): (8) чне (7 ІЧ Її бо де Р" та Р? є захисними групами; і вибіркове відновлення подвійного зв'язку з одержанням сполуки формули пх: 9 мнег 0) МІ в де Р" та Р? є захисними групами; реакцію отриманої сполуки формули (1) зі сполукою формули (8) К-ОМН»5, (8) де К є таким, як описано для формули (2), з наступним видаленням захисних аміногруп та, необов'язково, утворенням солей.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що сполукою формули (2) є 72 З-амінометил-4-метоксіїмінопіролідингідрохлорид.
18. Спосіб одержання сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятної солі: о ; (9) Е спон | тя ко ле х МОм М Щ А с МНа о) де К є С..4 алкілом або С. у галоалкілом, який включає реакцію сполуки формули (5): о СМ, (5) ча 7 Ф Р! - де Р" є захисною групою; з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню з одержанням ча сполуки формули (6): ій мн," Є) М ші с Р! ;» " де Р" є захисною групою; захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7): о (7 МН -І - М о 50 де Р" та Р? є захисними групами; і вибіркове відновлення подвійного зв'язку з одержанням сполуки формули "м пх: 9 мнег 0) о І іме) Р' де Р" та Р? є захисними групами; і реакцію отриманої сполуки формули (1) зі сполукою формули (8) 60 К-ОМН»5, (8) де К є таким, як описано для формули (9); з наступним видаленням захисних аміногруп з отриманням сполуки формули (2) та, необов'язково, з утворенням солей б5 тт (2) ІЧ Н де К є С..4 алкілом або С. галоалкілом, реакцію сполуки формули (2) або її солі зі сполукою формули (10): (8) (10) Е ван 70 оо щи х М ІЧ де Х є групою, що відходить, та, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполукою формули (9) є (К,5)-7-(З-амінометил-4-зуп-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин -3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполукою формули (9) є метансульфонат півторагідрат (К,5)-7-(З-амінометил-4-зуп-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин -3-карбонової кислоти. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних СМ мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. ча о (22) «- і - ші с ;» -І - се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980007079 | 1998-03-04 | ||
| KR1019980043636A KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 1998-10-19 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| PCT/KR1999/000099 WO1999044991A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71907C2 true UA71907C2 (uk) | 2005-01-17 |
Family
ID=26633492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095149A UA71907C2 (uk) | 1998-03-04 | 1999-04-03 | Спосіб одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-3-ону |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6307059B1 (uk) |
| EP (1) | EP1068182B1 (uk) |
| JP (1) | JP3374155B2 (uk) |
| KR (1) | KR100286874B1 (uk) |
| CN (1) | CN1149192C (uk) |
| AP (1) | AP1305A (uk) |
| AT (1) | ATE297379T1 (uk) |
| AU (1) | AU742497B2 (uk) |
| BG (1) | BG64674B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI9908472B8 (uk) |
| CA (1) | CA2322540C (uk) |
| CZ (1) | CZ301011B6 (uk) |
| DE (1) | DE69925721T2 (uk) |
| EA (1) | EA002499B1 (uk) |
| ES (1) | ES2242382T3 (uk) |
| HU (1) | HU228309B1 (uk) |
| ID (1) | ID25901A (uk) |
| IL (1) | IL137828A0 (uk) |
| IN (1) | IN190979B (uk) |
| IS (1) | IS2296B (uk) |
| NO (1) | NO317258B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ506312A (uk) |
| OA (1) | OA11482A (uk) |
| PT (1) | PT1068182E (uk) |
| SK (1) | SK285595B6 (uk) |
| TR (3) | TR200101801T2 (uk) |
| TW (1) | TW453993B (uk) |
| UA (1) | UA71907C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999044991A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| KR20020018560A (ko) * | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
| EP1412078B1 (en) * | 2001-08-02 | 2008-10-08 | LG Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof |
| BR0212864A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-08-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 1,6-naftiridina como antidiabéticos |
| KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| KR100515591B1 (ko) * | 2003-02-12 | 2005-09-16 | 주식회사 엘지화학 | 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
| DE102004010943A1 (de) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
| US7185495B2 (en) * | 2004-09-07 | 2007-03-06 | General Electric Company | System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies |
| CN104693088B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-01-05 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种吉米沙星侧链的制备方法 |
| CN106349083A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-25 | 大连奇凯医药科技有限公司 | 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法 |
| KR102233456B1 (ko) | 2017-05-31 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
| CN113773240B (zh) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 吉米沙星侧链化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3309368A (en) * | 1965-11-19 | 1967-03-14 | American Cyanamid Co | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same |
| US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| JPH0673056A (ja) * | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
-
1998
- 1998-10-19 KR KR1019980043636A patent/KR100286874B1/ko active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-02 TW TW088103118A patent/TW453993B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 IN IN361DE1999 patent/IN190979B/en unknown
- 1999-03-04 CN CNB998034827A patent/CN1149192C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AP APAP/P/2000/001890A patent/AP1305A/en active
- 1999-03-04 AU AU26433/99A patent/AU742497B2/en not_active Ceased
- 1999-03-04 ES ES99906566T patent/ES2242382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 AT AT99906566T patent/ATE297379T1/de active
- 1999-03-04 EP EP99906566A patent/EP1068182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 NZ NZ506312A patent/NZ506312A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 TR TR2001/01801T patent/TR200101801T2/xx unknown
- 1999-03-04 JP JP2000534535A patent/JP3374155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 IL IL13782899A patent/IL137828A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-04 NZ NZ516778A patent/NZ516778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 TR TR2001/01800T patent/TR200101800T2/xx unknown
- 1999-03-04 BR BRPI9908472A patent/BRPI9908472B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 SK SK1299-2000A patent/SK285595B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 WO PCT/KR1999/000099 patent/WO1999044991A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-04 CZ CZ20003109A patent/CZ301011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 DE DE69925721T patent/DE69925721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 US US09/623,214 patent/US6307059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 EA EA200000900A patent/EA002499B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 CA CA002322540A patent/CA2322540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-04 TR TR2000/02526T patent/TR200002526T2/xx unknown
- 1999-03-04 ID IDW20001694A patent/ID25901A/id unknown
- 1999-03-04 HU HU0101094A patent/HU228309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 PT PT99906566T patent/PT1068182E/pt unknown
- 1999-04-03 UA UA2000095149A patent/UA71907C2/uk unknown
-
2000
- 2000-08-22 IS IS5600A patent/IS2296B/is unknown
- 2000-08-25 NO NO20004288A patent/NO317258B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 OA OA1200000237A patent/OA11482A/en unknown
- 2000-09-14 BG BG104767A patent/BG64674B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71907C2 (uk) | Спосіб одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-3-ону | |
| SG188329A1 (en) | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament | |
| NO330470B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-aminometyl-3-alkoksyiminopyrolidinmetansulfonat, og mellomprodukter derav | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| KR20030050412A (ko) | 레바미피드의 제조방법 | |
| JP3862028B2 (ja) | クラリスロマイシンの精製法 | |
| IL137828A (en) | Process for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| WO2010087770A1 (en) | Novel process for preparing carboxy-containing pyrazoleamido compounds 597 | |
| US6706885B2 (en) | Process for preparing integrin antagonist intermediates | |
| JP3126775B2 (ja) | 環状アミンの光学分割法と該方法によって得られた光学活性体 | |
| CN114315773A (zh) | 一种哌嗪化合物及其制备方法 | |
| JP2001131145A (ja) | 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JP2018131415A (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の製造方法 | |
| MXPA99005398A (en) | Process for the preparation of nmda antagonists |