CN104693088B - 一种吉米沙星侧链的制备方法 - Google Patents

一种吉米沙星侧链的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吉米沙星侧链的制备方法，包括制备或取用N‑叔丁氧羰基‑4‑氰基‑3‑吡咯烷酮，将其与原甲酸三甲酯反应，生成N‑叔丁氧羰基‑4‑氰基‑3，3‑二甲氧基吡咯烷酮；再与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N‑叔丁氧羰基‑4‑氨甲基‑3，3‑二甲氧基吡咯烷酮，再将其与HAC在室温下搅拌反应完全，得到N‑叔丁氧羰基‑4‑氨甲基‑3‑吡咯烷酮；最终转化成吉米沙星的侧链4‑氨基甲基‑3‑甲氧亚氨基吡咯烷；本发明制备方法，工艺简单，反应条件非常温和很容易实现；原料价格低廉，成本低，环境污染少；开创一种新的吉米沙星侧链吡咯烷酮上的酮基的保护方法及吉米沙星侧链的合成路线。

Description

一种吉米沙星侧链的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吉米沙星侧链的制备方法。
背景技术
吉米沙星是是LG化学品公司开发的第四代新氟喹诺酮类抗菌剂，具有疗效好，毒副作用小的优点，它是有母核1-环丙基-7-氯-6氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸与侧链4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷缩合而得到的。
吉米沙星侧链吡咯烷基取代增加了衍生物的亲脂性，有利于提高抗G+菌和铜绿假单孢菌活性。吉米沙星的7位侧链有独特的甲肟(CH3O－N＝)结构，构效关系表明这一特殊结构对其抗菌谱影响突出可提高抗G+菌的活性，甲基若以其它更大的基团或氢代替都使其活性降低甚至消失。吉米沙星全新的结构带来的是强力的药效和较高的安全性。其药效不仅远强于第三代喹诺酮，如左氧氟沙星、环丙沙星，还要强于同代的第四代喹诺酮。同时，其安全性也明显高于加替沙星等。
欧洲专利EP688772A1公开了的合成路线：
该线路先将酮基还原成羟基后再通过一步氧化成酮基，成本高、污染大，且收率较低。
中国专利申请CN1291975A公开了一种制备被保护的4-氨基甲基吡咯烷-3-酮的方法采用昂贵的催化剂，反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是解决上述现有技术中的不足，提供一种新的吉米沙星侧链的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种吉米沙星侧链的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备或取用N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，其结构式如G5；
(2)将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与原甲酸三甲酯在室温下搅拌反应，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G6；
(3)将步骤(2)产物与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G7，再将前述N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮与HAC在室温下搅拌反应完全，调节反应液pH至10得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮，其结构式如G8；
(4)将步骤(3)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，然后脱去亚氨基的BOC保护，最终转化成吉米沙星的侧链，即4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷，其结构式如G10；
合成线路如下：
上述的吉米沙星侧链的制备方法，优选所述步骤(1)为采用甘氨酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为原料，室温下采用(BOC)2O保护亚氨基，经环化反应制备N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮。
上述的吉米沙星侧链的制备方法，优选所述步骤(2)为在装有N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮和原甲酸三甲酯的反应瓶中加入催化剂NH2SO3H，在室温下反应6～8h，反应完毕，抽滤，移去多余的催化剂，再减压蒸馏，移去多余的原甲酸三甲酯，得到产品。所述原甲酸三甲酯与催化剂NH2SO3H的摩尔比为15：1。
上述的吉米沙星侧链的制备方法，优选所述步骤(3)为向反应瓶中加入步骤(2)的产物，甲醇，10％Pd/c和(BOC)2酸酐，在25℃，充氮气，反应24h，反应完毕，抽滤，滤去Pd/c，减压浓缩甲醇至有浑浊，加入50ml水，有大量固体析出，抽滤，烘干得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮；然后将前述得到产物加入10％的HAC溶液中，室温下搅拌12h，反应完毕，加10％NaOH水溶液调pH至10，得到产品N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮。
上述的吉米沙星侧链的制备方法，更优选所述步骤(1)为甘氨酸乙酯盐酸盐，NaOH，甲醇，室温下搅拌0.5h，向反应体系中滴加丙烯腈40min滴加完毕，反应混合物加热至65℃，继续搅拌3h，反应完全所得产物无需纯化即可进行下步反应；室温下向上述反应混合物中加入(BOC)2O，加料完毕，加热至55～60℃反应1h后抽滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，有机相分别用水和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得无色油状物；采用悬浮于干燥的甲苯溶液中甲醇钠加热回流，并向其中滴加Boc保护化合物的甲苯溶液，TLC跟踪反应，1.5h反应完毕，冷却至室温，缓慢滴加水，水层用10％的醋酸调节pH抽滤，滤饼水洗干燥得白色固体即为N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮。
上述吉米沙星测量的制备方法，优选所述步骤(4)为将G8N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮，甲醇溶液，甲氧胺盐酸，三乙胺，加热回流反应22h后，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取母液三次，有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤二次,分层,有机层用无水硫酸镁干燥减压浓缩和干燥得产品G9，然后将G9溶液在甲醇中,再加入CH3SO3H2，室温下搅拌12h以上,减压浓缩至有固体，冷却结晶，得到最终吉米沙星侧链产品G10。
本发明BOC表示叔丁氧羰基，HAC表示乙酸。
本发明具有积极的效果：(1)本发明制备方法，工艺简单，反应条件非常温和，很容易实现；(2)原料价格低廉，成本低；(3)开创一种新的吉米沙星侧链吡咯烷酮上的酮基的保护方法，从而开创了吉米沙星侧链新的合成工艺路线。
具体实施方式
(实施例1)
(1)制备N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，其结构式如G5；具体为：
将139.5g甘氨酸乙酯盐酸盐G1、40.0g，NaOH，600ml甲醇，放入反应容器中室温下搅拌0.5h，再向反应体系中滴加丙烯腈G2 58.3g，在40min滴加完毕。然后将反应混合物加热至65℃，继续搅拌3h，反应完全所得产物G3无需纯化即可进行下步反应。室温下向上述反应混合物中加入218.0g(BOC)2O，加料完毕，55℃反应1h后抽滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯400ml，有机相分别用水和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得无色油状物G4。将27.0g甲醇钠悬浮于150ml干燥的甲苯溶液中加热回流，向其中滴加Boc保护化合物的甲苯溶液81.0g，TLC跟踪反应，1.5h反应完毕，冷却至室温，缓慢滴加400ml水，水层用10％的醋酸调节Ph＝7.抽滤，滤饼水洗干燥得白色固体G5。Mp：160～161℃。
(2)将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与原甲酸三甲酯在室温下搅拌反应，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G6；具体为：
将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮和15.9g原甲酸三甲酯加在反应瓶中，再加0.097g催化剂NH2SO3H，在室温下反应6h，Henlet-Packard GC/MS中控,反应完毕，抽滤，移去多余的催化剂，再减压蒸馏，移去多余的原甲酸三甲酯，得到产品G6。GC＞96％,无须纯化，直接用于一步反应。该反应物目前无CAS号。
(3)将步骤(2)产物与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G7，再将前述N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮与HAC在室温下搅拌反应完全，调节反应液pH至10得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮，其结构式如G8；具体为：
向反应瓶中加入32g G6，100ml甲醇，10％Pd/c(1g湿品)和(BOC)2酸酐28.35g(1.1equiv,98％)，在25℃，充氮气500Psig，反应24小时。反应完毕，抽滤，滤去Pd/c，减压浓缩甲醇至有浑浊。加入50ml水，有大量固体析出，抽滤，烘干得CP.HPLC＝97.8％.直接用于下一步反应。
取G7,26g,加入100m 10％的HAC溶液中。室温下搅拌一夜，反应完毕，加10％NaOH水溶液调pH至10，得到产品G8。
(4)将步骤(3)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，然后脱去亚氨基的BOC保护，最终转化成吉米沙星的侧链，即4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷，其结构式如G10；具体为：
取21.4g G8，200ml甲醇溶液，甲氧胺盐酸10.02g(1.2equiv),三乙胺12.2g(1.2equiv)，加热回流反应22h后，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯萃取母液三次，有机层用饱和NaHCO3 50ml和盐水50ml洗涤二次,分层,有机层用无水硫酸镁干燥减压浓缩和干燥得产品G9。
取24g G9溶液在100ML甲醇中，CH3SO3H2 1.14g(2.2equiv)，室温下搅拌12小时,减压浓缩至有固体，冷却结晶得到产物吉米沙星侧链G10。
(实施例2)
(1)制备N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，其结构式如G5；具体为：
将139.5g甘氨酸乙酯盐酸盐G1、40.0g，NaOH，600ml甲醇，放入反应容器中室温下搅拌0.5h，再向反应体系中滴加丙烯腈G2 58.3g，在40min滴加完毕。然后将反应混合物加热至65℃，继续搅拌3h，反应完全所得产物G3无需纯化即可进行下步反应。室温下向上述反应混合物中加入218.0g(BOC)2O，加料完毕，63℃反应1h后抽滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯400ml，有机相分别用水和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得无色油状物G4。将27.0g甲醇钠悬浮于150ml干燥的甲苯溶液中加热回流，向其中滴加Boc保护化合物的甲苯溶液81.0g，TLC跟踪反应，1.5h反应完毕，冷却至室温，缓慢滴加400ml水，水层用10％的醋酸调节Ph＝7.抽滤，滤饼水洗干燥得白色固体G5。Mp：160～161℃。
(2)将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与原甲酸三甲酯在室温下搅拌反应，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G6；具体为：
将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮和15.9g原甲酸三甲酯加在反应瓶中，再加0.097g催化剂NH2SO3H，在室温下反应8h，Henlet-Packard GC/MS中控,反应完毕，抽滤，移去多余的催化剂，再减压蒸馏，移去多余的原甲酸三甲酯,得到产品G6。GC＞96％,无须纯化，直接用于一步反应。该反应物目前无CAS号。
(3)将步骤(2)产物与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G7，再将前述N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮与HAC在室温下搅拌反应完全，调节反应液pH至10得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮，其结构式如G8；具体为：
向反应瓶中加入32g G6，100ml甲醇，10％Pd/c(1g湿品)和(BOC)2酸酐28.35g(1.1equiv,98％)，在25℃，充氮气500Psig，反应24h。反应完毕，抽滤，滤去Pd/c，减压浓缩甲醇至有浑浊。加入50ml水，有大量固体析出，抽滤，烘干得CP.HPLC＝97.8％.直接用于下一步反应。
取G7,26g,加入100m 10％的HAC溶液中。室温下搅拌一夜，反应完毕，加10％NaOH水溶液调PH至10左右,得到产品G8。
(4)将步骤(3)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，然后脱去亚氨基的BOC保护，最终转化成吉米沙星的侧链，即4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷，其结构式如G10；具体为：
取21.4g G8，200ml甲醇溶液，甲氧胺盐酸10.02g(1.2equiv),三乙胺12.2g(1.2equiv)，加热回流反应22小时后，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯萃取母液三次，有机层用饱和NaHCO3 50ml和盐水50ml洗涤二次，分层，有机层用无水硫酸镁干燥减压浓缩和干燥得产品G9。
取24g G9溶液在100ML甲醇中，CH3SO3H2 1.14g(2.2equiv)，室温下搅拌12h，减压浓缩至有固体，冷却结晶得到产物吉米沙星侧链G10。
(实施例3)
(1)采购N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮，其结构式如G5；
(2)将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与原甲酸三甲酯在室温下搅拌反应，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G6；具体为：
将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮18g和15.9g原甲酸三甲酯加在反应瓶中，再加0.097g催化剂NH2SO3H，在室温下反应6h，Henlet-Packard GC/MS中控,反应完毕，抽滤，移去多余的催化剂，再减压蒸馏，移去多余的原甲酸三甲酯，得到产品G6。GC＞96％,无须纯化，直接用于一步反应。该反应物目前无CAS号。
(3)将步骤(2)产物与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，其结构式如G7，再将前述N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮与HAC在室温下搅拌反应完全，调节反应液pH至10得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮，其结构式如G8；具体为：
向反应瓶中加入32g G6，100ml甲醇，10％Pd/c(1g湿品)和(BOC)2酸酐28.35g(1.1equiv,98％)，在25℃，充氮气500Psig，反应24小时。反应完毕，抽滤，滤去Pd/c，减压浓缩甲醇至有浑浊。加入50ml水，有大量固体析出，抽滤，烘干得CP.HPLC＝97.8％.直接用于下一步反应。
取G7,26g,加入100m 10％的HAC溶液中。室温下搅拌一夜，反应完毕，加10％NaOH水溶液调pH至10，得到产品G8。
(4)将步骤(3)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，然后脱去亚氨基的BOC保护，最终转化成吉米沙星的侧链，即4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷，其结构式如G10；具体为：
取21.4g G8，200ml甲醇溶液，甲氧胺盐酸10.02g(1.2equiv),三乙胺12.2g(1.2equiv)，加热回流反应22h后，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯萃取母液三次，有机层用饱和NaHCO3 50ml和盐水50ml洗涤二次,分层,有机层用无水硫酸镁干燥减压浓缩和干燥得产品G9。
取24g G9溶液在100ML甲醇中，CH3SO3H2 1.14g(2.2equiv)，室温下搅拌12小时,减压浓缩至有固体，冷却结晶得到产物吉米沙星侧链G10。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种吉米沙星侧链的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)制备或取用N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮；
(2)将N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮与原甲酸三甲酯在室温下搅拌反应，生成N-叔丁氧羰基-4-氰基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮；
(3)将步骤(2)产物与甲醇、催化剂以及(BOC)2酸酐，在室温下反应完全，得到产物N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮，再将前述N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮与HAC在室温下搅拌反应完全，调节反应液pH至10得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮；
(4)将步骤(3)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，然后脱去亚氨基的BOC保护，最终转化成吉米沙星的侧链，即4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷。
2.根据权利要求1所述的吉米沙星侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为采用甘氨酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为原料，室温下采用(BOC)2O保护亚氨基，经环化反应制备N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮。
3.根据权利要1所述的吉米沙星侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为在装有N-叔丁氧羰基-4-氰基-3-吡咯烷酮和原甲酸三甲酯的反应瓶中加入催化剂NH2SO3H，在室温下反应6～8h，反应完毕，抽滤，移去多余的催化剂，再减压蒸馏，移去多余的原甲酸三甲酯，得到产品。
4.根据权利要求1所述的吉米沙星侧链的制备方法，其特征在于：所述(3)为向反应瓶中加入步骤(2)的产物，甲醇，10％Pd/c和(BOC)2酸酐，在25℃，充氮气，反应24h，反应完毕，抽滤，滤去Pd/c，减压浓缩甲醇至有浑浊，加入50ml水，有大量固体析出，抽滤，烘干得到N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3，3-二甲氧基吡咯烷酮；然后将前述得到产物加入10％的HAC溶液中，室温下搅拌12h，反应完毕，加10％NaOH水溶液调pH至10，得到产品N-叔丁氧羰基-4-氨甲基-3-吡咯烷酮。
5.根据权利要3所述的吉米沙星侧链的制备方法，其特征在于：所述原甲酸三甲酯与催化剂NH2SO3H的摩尔比为15：1。
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