CN111533706B - 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法 - Google Patents

一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,4,6‑三取代1,2‑二氢‑三嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：将如式(II)所示的芳香脒类化合物和碳源在催化剂的作用下，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的1,4,6‑三取代1,2‑二氢‑三嗪类化合物；所述催化剂为铜盐；所述的碳源为含有N,N‑二甲基基团的胺类试剂；式(I)和(II)中，R1和R2均为芳基或任选被取代基取代的芳基。本发明提供的制备方法原料廉价易得、结构多样；催化剂耐水分和空气，具有潜在的工业化前景；反应原子经济性高，可在空气下进行，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。

Description

一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种1,4,6-三取代1,2- 二氢-1,3,5-三嗪类的制备方法。
背景技术
多取代三嗪类化合物是一类重要的杂环类化合物，是多种生物活性化合物的 重要结构骨架，在生物和医药领域有着广泛的应用，如头孢类药物头孢三嗪， 抗肿瘤药六甲蜜胺(Altretamine)，拉莫三嗪(lamotrigine)以及三嗪类化合物 CH5015765。文献Expeditious synthesis and biological evaluation of novel 2,N6-disubstituted1,2-dihydro-1,3,5-triazine-4,6-diamines as potential antimalarials. EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2011,46:2022～2030报道了1,2-二氢-三 嗪类化合物具有抗疟疾活性。因此，如何高效地制备三嗪类化合物一直是研究 热点之一。
现有技术合成1,3,5-三嗪类化合物的方法很多，公开号为CN104262273A的 中国发明专利公开了一种1,3,5-三嗪类衍生物的合成方法，将脒的盐酸盐、醇与 一水合醋酸铜、碳酸钠混合后，加入溶剂，在110℃-120℃的条件下空气中反应 12h-24h制得1,3,5-三嗪衍生物。
然而，目前尚未有关于1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物合成方法的报道，因此亟需开发一种高效简便的制备方法，为此类化合物进一步构效关系 的研究提供基础。
Figure BDA0002453455500000011
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种以芳香脒和碳源为原料，一锅法构 建三嗪化合物骨架，高效制备1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物的制备 方法，为进一步结构修饰提供基础。
本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：
一种1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将如式(II)所示的芳香脒类化合物和碳源溶于有机溶剂中，在催化剂的作 用下，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5- 三嗪类化合物；所述催化剂为铜盐；所述的碳源为含有N,N-二甲基基团的胺类 试剂；
Figure BDA0002453455500000021
其中，式(I)和(II)中，R1和R2均为芳基或任选被取代基取代的芳基。
本发明所述制备方法的推测反应机理如下所示，两分子的芳香脒缩合再与二 甲基乙醇胺的铜配合物反应，形成C-N键，通过氧化、环合，一锅法制备得到 1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物，不经中间体的分离，操作简单，收率 稳定。
Figure BDA0002453455500000022
作为优选，所述的R1和R2均为苯基或任选被1～5个取代基取代的苯基；R1和R2中的取代基相同或不同。
优选地，所述的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、 C1～3烷基、C1～3烷氧基或苯基，所述的C1～3烷基、C1～3烷氧基或苯基任选被1、2 或3个H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH取代。
进一步优选，所述的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、 OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3或苯基。
优选地，所述的R1为苯基、
Figure BDA0002453455500000023
Figure BDA0002453455500000024
优选地，所述的R2为苯基、
Figure BDA0002453455500000031
Figure BDA0002453455500000032
优选地，所述催化剂为溴化铜、氯化铜或碘化亚铜。
进一步优选地，所述催化剂为氯化铜。
优选地，多组分反应的反应温度为70～130℃，反应时间为24～48小时。
进一步优选地，所述的反应温度为80～110℃，反应时间为28～36小时。
通过考察反应温度发现，本发明反应在80℃左右能很好地进行转化，得到最 佳收率，因此，进一步优选反应温度为80～110℃；通过考察反应时间发现，此 反应在36小时内得到最佳收率，延长反应时间对收率没有明显影响，而缩短反 应时间则导致收率降低；因此，进一步优选反应时间28～36小时。在反应温度 为80～110℃、反应时间为28～36小时条件下收率大多在50-90％区间。
优选地，所述碳源为四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二甲基乙胺、 N,N-二甲基芳胺。
进一步优选为二甲基乙醇胺。
优选地，所述的多组分反应的反应溶剂为四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、 N,N-二甲基乙胺、N,N-二甲基芳胺、二甲基亚砜、CH3CN或1,4-二氧六环。
进一步优选，所述的反应溶剂为四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二 甲基乙胺、N,N-二甲基芳胺。
四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二甲基乙胺、N,N-二甲基芳胺可发 挥双重作用，既可以作为碳源，又可以作为反应溶剂，不需要另外添加有机溶 剂，可回收利用，操作简单，环境友好。
优选地，所述的芳脒类化合物、碳源和催化剂的摩尔比为1:2～8:0.01～ 0.5。进一步优选1:2～4:0.3～0.5。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被 取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后 的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。 酮取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，并且取代基的种类 和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以 上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2 个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的 R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生 稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多 环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个 碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化 萘等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述的制备方法原料廉价易得、结构多样；催化剂耐水分和空气， 具有潜在的工业化前景。
2、本发明所述的制备方法反应原子经济性高，可在空气下进行，且不需要 额外氧化剂或添加剂。
3、本发明所述的制备方法具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限 制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领 域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施 方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：1,4,6-三苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ia)的制备
Figure BDA0002453455500000041
将N-苯基苄脒(1.96g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二甲基乙 醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应36小时。反应结束后，加入水(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后 将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1,4,6-三苯基-1,2-二氢 -1,3,5-三嗪(Ia)，黄色粘稠状体1.1g，以芳香脒计算收率：70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.75–7.67(m,2H), 7.51(d,J＝6.3Hz,3H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(t,J＝ 7.8Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),5.55(s,2H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ162.43,161.50,143.27,136.04,134.03,131.27,130.58,130.54, 129.00,128.26,128.16,127.98,125.69,124.66,66.76.HRMS(ESI)Calcd for C21H18N3[M+H]+:312.1495,found 312.1505。
实施例2：1-(1,2’-联苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ib)的制备
Figure BDA0002453455500000051
将N-(1,2’-联苯基)苄脒(2.72g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二 甲基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应36小时。反应结束后，加入水(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1,4,6-三苯基三 嗪(Ib)，黄色粘稠状体1.2g，以芳香脒计算收率：61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝6.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz, 3H),7.36(t,J＝8.5Hz,2H),7.27(q,J＝5.6,4.1Hz,2H),7.16(dd,J＝13.1,7.8Hz, 4H),7.08(t,J＝7.7Hz,2H),7.03(t,J＝7.7Hz,2H),6.92(d,J＝7.1Hz,2H),5.42 (s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.50,162.39,141.10,138.18,138.02, 136.32,133.84,131.25,130.98,130.33,130.14,128.85,128.49,128.40,128.05, 128.00,127.61,127.14,127.04,126.55,67.54.HRMS(ESI)Calcd for C27H22N3 [M+H]+:388.1808,found 388.1818。
实施例3：4,6-双苯基-1-间甲苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ic)的制备
Figure BDA0002453455500000052
将N-间甲苯基苄脒(2.10g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二甲 基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应40小时。反应结束后，加入水(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后 将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1,4,6-三苯基三嗪 (Ic)，黄色粘稠状固体1.05g，以芳香脒计算收率：65％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(d,J＝7.1Hz, 2H),7.51(d,J＝7.3Hz,3H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.11(t, J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.53 (s,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.44,161.53,143.26,139.06, 136.22,134.18,131.22,130.52,128.70,128.24,128.16,127.97,126.55,125.17, 122.05,66.90,21.30.HRMS(ESI)Calcd for C22H20N3[M+H]+:326.1652,found 326.1648。
实施例4：1-(1,3’-联苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Id)的制备
Figure BDA0002453455500000061
将N-(1,2’-联苯基)苄脒(2.72g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二 甲基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应38小时。反应结束后，加入水(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(1,3’-联苯 基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Id)，黄色粘稠状固体1.13g，以芳香脒计算 收率：59％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.1Hz, 2H),7.49–7.43(m,3H),7.41–7.35(m,3H),7.31(dd,J＝15.1,7.7Hz,7H),7.13 (s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.40, 161.45,143.63,142.14,139.98,136.12,134.10,131.34,130.56,129.36,128.83, 128.38,128.18,127.95,127.78,127.06,124.37,123.48,123.09,66.82.HRMS(ESI) Calcd for C27H22N3[M+H]+:388.1808,found 388.1823。
实施例5：1-(4-甲氧基苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ie)的制备
Figure BDA0002453455500000062
将N-(4-甲氧基苯基)苄脒(2.26g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的 二甲基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应38小时。反应结束后，加入水(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(4-甲氧基苯 基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ie)，黄色粘稠状固体1.07g，以芳香脒计算收 率：42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝5.2Hz,2H),7.69(d,J＝7.2Hz, 2H),7.50(d,J＝7.2Hz,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),6.94(d,J ＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),5.51(s,2H),3.78(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ162.30,161.58,157.54,136.34,134.22,131.08,130.54,130.47, 128.72,128.24,128.15,127.96,126.54,126.11,114.27,67.28,55.42.HRMS(ESI) Calcd for C22H20N3O[M+H]+:342.1601,found 342.1609。
实施例6：1-(3-氯苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(If)的制备
Figure BDA0002453455500000071
将N-(3-氯苯基)苄脒(2.30g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二甲 基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应38小时。反应结束后，加入水(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后 将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(3-氯苯基)-4,6-二苯 基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(If)，黄色粘稠状固体0.90g，以芳香脒计算收率：53％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝7.2Hz, 2H),7.51(d,J＝7.2Hz,3H),7.49–7.44(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J ＝6.2Hz,2H),7.04(s,1H),6.82(dt,J＝5.8,2.6Hz,1H),5.51(s,2H).13CNMR (101MHz,CDCl3)δ162.12,161.33,144.53,135.85,134.70,133.53,133.34,133.18,131.67,130.71,130.48,129.82,128.95,128.50,128.23,127.93,125.69,124.26,122.95,66.69.HRMS(ESI)Calcd for C21H17ClN3[M+H]+:346.1106,found 346.1112。
实施例7：1-(4-氟苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ig)的制备
Figure BDA0002453455500000072
将N-(4-氟苯基)苄脒(2.14g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二甲 基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应36小时。反应结束后，加入水(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后 将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(4-氟苯基)-4,6-二苯 基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ig)，黄色粘稠状固体0.89g，以芳香脒计算收率：54％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝7.2Hz, 2H),7.50(s,3H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.02–6.86(m, 4H),5.51(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.31,161.56,161.46,159.10,139.48,136.05,133.83,131.40,130.64,130.54,128.94,128.39,128.21,127.96,126.32,126.23,116.10,115.88,67.08.HRMS(ESI)Calcd for C21H17FN3 [M+H]+:330.1401,found 330.1407。
实施例8：1-(3,4-二氯苯基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ih)的制备
Figure BDA0002453455500000081
将N-(3,4-二氯苯基)苄脒(2.65g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的 二甲基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应28小时。反应结束后，加入水(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(3,4-二氯苯 基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ih)，黄色粘稠状固体0.57g，以芳香脒计算 收率：30％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.70–7.60(m,2H),7.50–7.42(m,4H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J ＝2.6Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.44(s,2H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ161.85,161.22,145.99,135.71,133.27,133.01,132.70,131.86,131.15, 130.80,130.73,130.43,128.90,128.65,128.25,127.93,125.61,123.89,121.13, 66.67,52.69.HRMS(ESI)Calcdfor C21H16Cl2N3[M+H]+:380.0716,found 380.0710。
实施例9：1-(1-萘基)-4,6-二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(Ii)的制备
Figure BDA0002453455500000082
将N-(3,4-二氯苯基)苄脒(2.46g,10mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的 二甲基乙醇胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应28小时。反应结束后，加入水(20 mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1-(1-萘基)-4,6- 二苯基-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(I)，黄色粘稠状固体0.84g，以芳香脒计算收率：46％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(dd,J＝7.5,2.2Hz,2H),8.03(d,J＝8.5 Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.74–7.59(m,4H),7.58–7.44(m,6H),7.14(t,J ＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),5.61(d,J＝11.7Hz,1H),5.47(d,J＝11.7 Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.09,162.26,140.09,136.29,134.52,134.20,131.36,130.60,130.07,128.79,128.19,128.14,128.03,127.88,127.34,126.62,125.71,125.30,122.91,67.80.HRMS(ESI)Calcd for C25H20N3 [M+H]+:362.1652,found 362.1660。
实施例10-19：
Figure BDA0002453455500000091
将苯脒衍生物(I)(20mmol)和氯化铜(402mg,3mmol)的二甲基乙醇 胺溶液(5mL)在80℃下搅拌反应26小时。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙 酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干 溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到目标化合物(Ij-s)；原料选择及结果如表1 所示。
表1
实施例序号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> I收率(％)
10 2-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> Ph 61
11 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> Ph 84
12 4-EtC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> Ph 81
13 4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> Ph 45
14 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 48
15 3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 39
16 3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 42
17 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 51
18 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 80
19 4-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> 88

Claims (5)

1.一种1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将如式(II)所示的芳香脒类化合物和碳源在催化剂的作用下，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的1,4,6-三取代1,2-二氢-1,3,5-三嗪类化合物；所述催化剂为铜盐；所述的碳源为含有N,N-二甲基基团的胺类试剂；
Figure FDA0003030926080000011
其中，式(I)和(II)中，R1和R2均为苯基或任选被1～5个取代基取代的苯基；R1和R2中的取代基相同或不同；所述的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3或苯基；
所述催化剂为溴化铜、氯化铜或碘化亚铜；所述碳源为四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二甲基乙胺或N,N-二甲基芳胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R1为苯基、
Figure FDA0003030926080000012
Figure FDA0003030926080000013
所述的R2为苯基、
Figure FDA0003030926080000014
Figure FDA0003030926080000015
3.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述的多组分反应的反应温度为70～130℃，反应时间为24～48小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多组分反应的反应溶剂为四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙醇胺、N,N-二甲基乙胺、N,N-二甲基芳胺、二甲基亚砜、CH3CN或1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香脒类化合物、碳源和催化剂的摩尔比为1:2～8:0.01～0.5。
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Cu(II)- or Co(II)-Catalyzed C(SP3)–H oxidation of N,N-dimethylaminoethanol: facile synthesis of methylene-bridged biindoles and 3-formylindoles selectively;Min Yan等;《Organic Chemistry Frontiers》;20190301;第6卷;1169页table 1 *
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