CN110551065B - 氘代Lucitanib化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中，R1‑R22分别独立地选自H、D，且R1‑R22不同时为H。本发明提供的氘代Lucitanib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，不仅具备Lucitanib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，比非氘代化合物Lucitanib更好，表明其具有更好的安全性和有效性，而且生物利用度高，应用前景优良。

Description

氘代Lucitanib化合物及其用途
技术领域
本发明涉及氘代Lucitanib化合物及其用途。
背景技术
Lucitanib(E-3810)是由法国Servier与中科院上海药物研究所共同开发的FGFR/VEGFR双靶点抑制剂，结构式为
Figure BDA0002079034580000011
能有效抑制VEGF和bFGF刺激的HUVEC增殖，IC50分别为40和50μM，还能抑制CSF-1R(IC50＝5nM)，、FGFR2活性(Ki＜0.05μM)，以及PDGFRα活性(Ki＝0.11μM)，可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。
由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
本发明期望通过对Lucitanib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
发明内容
本发明的目的在于提供氘代Lucitanib化合物及其用途。
本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
Figure BDA0002079034580000021
其中，R1-R22分别独立地选自H、D，且R1-R22不同时为H。
进一步地，所述合物具有式(II)所示结构：
Figure BDA0002079034580000022
其中，R4-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述合物具有式(III)所示结构：
Figure BDA0002079034580000023
其中，R1-R13、R17-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述合物具有式(IV)所示结构：
Figure BDA0002079034580000031
其中，R1-R16、R19-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：
Figure BDA0002079034580000032
其中，R4-R13、R17-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VII)所示结构：
Figure BDA0002079034580000033
其中，R1-R13、R19-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VIII)所示结构：
Figure BDA0002079034580000041
其中，R4-R16、R19-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VI)所示结构：
Figure BDA0002079034580000042
其中，R4-R13和R19-R22分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0002079034580000051
进一步地，所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为盐酸盐。
本发明还提供了前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药在制备治疗癌症的药物中的用途。
进一步地，所述癌症为实体瘤，优选地，所述实体瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌。
本发明还提供了前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药在制备VEGFR受体抑制剂或FGFR受体抑制剂或PDGFR受体抑制剂中的用途。
VEGFR受体是指血管内皮生长因子受体。
FGFR受体是指成纤维细胞生长因子受体。
PDGFR受体是指血小板衍生生长因子受体。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一种治疗癌症的联合药物，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药与其他治疗癌症的药物以任意比例组成。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢(H)被氘(D)所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，包括但并不限于：
磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
进一步地，药学上可接受的盐为盐酸。
药学上可接受的辅料
所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明提供的氘代Lucitanib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，不仅具备Lucitanib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，比非氘代化合物Lucitanib更好，表明其具有更好的安全性和有效性，而且生物利用度高，应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料和仪器均可通过市场购买得到。
实施例1、6-((7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基奎宁-4-基)氧基)-N-三氘代甲基-1-萘甲酰胺(1)的合成
Figure BDA0002079034580000071
(1)将6-羟基-1-萘甲酸(1.88g，10mmol)溶于40ml DMF中，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(2.43g，15mmol)，95℃搅拌30分钟，加入氘代甲胺盐酸盐(1.06g，15mmol)，反应3小时，TLC检测直至原料反应完全，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓干，柱层析分离纯化，得到白色固体产品6-羟基-1-萘甲酰氘代甲基胺(1-2)1.7g，MS：205，收率：83.2％。
(2)将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(3.0g，10mmol)溶于20ml三氟乙酸，加热至75℃反应6小时，冷却至室温，加入300ml饱和NaHCO3水溶液中，过滤，滤饼用水淋洗3次，滤饼烘干，得到2.0g白色固体产品(1-4)，MS:210.1，收率：95.4％。
(3)将上一步产品1-4(838.5mg，4mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入Cbz-1-氨基环丙烷甲醇(885mg，4mmol)，加入三苯基膦(1.31g，5.0mmol)，加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(970.7mg，5.0mmol)，室温搅拌反应过夜，过滤，滤液乙酸乙酯萃取，水洗，柱层析分离纯化，得到白色固体产品(1-6)500mg，MS：413，收率：30.3％。
(4)取上一步产品1-6(206mg，0.5mmol)，溶于5mlDMF，搅拌下加入6-羟基-1-萘甲酰氘代甲基胺(112mg，0.5mmol)，加入碳酸铯(650mg，2.0mmol)，加入碘化亚铜(28mg，0.15mmol)，加入2-吡啶甲酸(18mg，0.15mmol)，氮气保护下，130℃反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，薄层柱层析分离(DCM/MeOH＝10:1)，得到目标产品10mg，收率：4.4％，MS：447.2，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝9.1Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,6.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.55(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.96(s,3H),0.64(s,2H),0.60(s,2H).
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物的肝微粒体代谢稳定性实验
(1)准备母溶液：高纯水，磷酸盐缓冲液(100mM),MgCl2溶液(5mM)；
(2)向孵化实验中加还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和肝微粒体；
(3)向对照试验中加入阳性对照物Lucitanib，向测试实验中加入测试化合物，阳性对照物和测试化合物的最终浓度均为2μM；
(4)在0,15,30,45和60分钟的时间点由反应溶液中取样，经处理后再离心处理。取上层清液加高纯水稀释后用LC-MS/MS分析；
(5)数据分析：从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。
体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：in vitro t1/2＝-(0.693/k)
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
Figure BDA0002079034580000081
放大内在清除率(Scale up CLint，以mL/min/kg为单位)通过使用以下式(重复测定的平均值)由体外t1/2(分钟)换算：
Figure BDA0002079034580000091
小鼠、大鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果见表1：
表1小鼠、大鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果
Figure BDA0002079034580000092
如上表所示，实施例1化合物在三个种属的肝微粒体中半衰期都比非氘代化合物Lucitanib的半衰期长，意味着本发明化合物的代谢稳定性比非氘代化合物Lucitanib更好，表明本发明化合物有更好的药代动力学，具有更好的安全性和有效性。
综上，本发明提供的氘代Lucitanib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，不仅具备Lucitanib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，比非氘代化合物Lucitanib更好，表明其具有更好的安全性和有效性，而且生物利用度高，应用前景优良。

Claims (9)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物：
Figure FDA0002716422370000011
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的盐酸盐。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述癌症为实体瘤。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述实体瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌。
7.权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备VEGFR受体抑制剂或FGFR受体抑制剂或PDGFR受体抑制剂中的用途。
8.一种治疗癌症的药物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
9.一种治疗癌症的联合药物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗癌症的药物以任意比例组成。
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