CN108409673B - 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法 - Google Patents

一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108409673B
CN108409673B CN201810200354.9A CN201810200354A CN108409673B CN 108409673 B CN108409673 B CN 108409673B CN 201810200354 A CN201810200354 A CN 201810200354A CN 108409673 B CN108409673 B CN 108409673B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
organic
eluent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201810200354.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108409673A (zh
Inventor
陈久喜
朱蒋鹤
张业彤
胡堃
许彤
邵银林
程天行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou University
Original Assignee
Wenzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou University filed Critical Wenzhou University
Priority to CN201810200354.9A priority Critical patent/CN108409673B/zh
Publication of CN108409673A publication Critical patent/CN108409673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108409673B publication Critical patent/CN108409673B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种可用作药物中间体的、下式(5)所示喹唑啉化合物：

Description

一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种稠合杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
杂环化合物通常都具有一定的生物活性，而在种类繁多的含氮杂环化合物中，喹唑啉类化合物因其具有良好的生物活性，其环结构是多种生物碱的骨架，从而使得其具有多重生物活性，从而在医药和农药等领域中有着广泛的应用和研究前景。
例如，喹唑啉类化合物通常对表皮生长因子受体(EGFR)和酪氨酸激酶(EGFR-TK)有着很强的抑制作用，可用于抗癌(抗前列腺癌、抗肺癌、抗胃癌和抗胆囊癌等)。此外，还具有杀菌、杀虫、抗疟疾、抗病毒、抗炎、抗高血压、抗结核，以及治疗前列腺增生和肥大等诸多医药应用，还具有安静、催眠、抗惊厥、抗帕金森综合症、调节心血管和调节细胞及酶的活性等生物活性。
也正是因为喹唑啉类化合物如此的药物活性，目前有多种上市药物中都含有喹唑啉结构，例如抗疟疾的常山碱、抗癌药物吉非替尼、曾作为安眠药而又曾经被广泛滥用的精神药品忽得、杀菌药物丙氧喹啉和抗高血压药多沙唑嗪等。也正是由于喹唑啉类化合物的如此广泛的应用前景和潜在治疗作用，其相应化合物的合成及生物活性研究业已成为药物化学的一个研究热点和重点。
目前，喹唑啉及其衍生物的一种典型制备方法是在氨或胺存在下加热2-酰基-N-酰苯胺，或者由邻氨基苯甲酸与酰胺反应合成4-氧代-3,4-二氢喹唑啉类，该反应称为涅门托夫斯基喹唑啉合成。
此外，科研工作者还研发出了多条合成喹唑啉类化合物的路线，例如：
CN103275016A、CN103467388A和CN103467388A均公开了下式(I)所示2-取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法为在铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂、铵源化合物(或有机配体)、碱和氧气(或2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物)存在下，于反应溶剂中由式(II)邻氨基苄醇化合物与式(III)芳香醛化合物进行反应而制得所述式(I)化合物：
Figure BDA0001594298590000021
樊红莉等人公开了以DMF为溶剂和反应试剂，在苯磺酰氯存在下，以邻氰基苯胺和N,N-二甲基甲酰胺为原料，经过两步反应而得到2-氨基喹唑啉，其反应式如下：
Figure BDA0001594298590000022
戴佳亮等人公开了一种4-氯喹唑啉类化合物的合成方法，该方法是以邻氨基苯甲酸类化合物和醋酸咪为原料，经环合反应而得到喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，再经过三氯氧磷氯化后得到4-氯喹唑啉类化合物，其反应式如下：
Figure BDA0001594298590000023
李龙等人合成了凡德他尼重要中间体7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，该方法路线复杂，是以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，经过酯化、羟基保护、硝化、还原、环合、氯化、缩合、脱保护等多个步骤而得到了目的产物，总收率为42.6％。
Reddy等人开发出了以芳香醛和邻氨基苄胺为原料合成2-取代喹唑啉化合物的路线，其反应式如下：
Figure BDA0001594298590000031
如上所述，现有技术中公开了合成喹唑啉类化合物的多种方法和路线，但对于喹唑啉类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这也是喹唑啉类药物领域中的重要研究内容和课题，也是目前的研究热点之一，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
为了寻求喹唑啉类化合物的新型合成方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及如下几个方面。
更具体而言，第一个方面，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的、下式(5)所示喹唑啉化合物：
Figure BDA0001594298590000032
其中，R1独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自H或C1-C6烷基；
R3选自H、羟基或C1-C6烷基；
n为0-4的整数。
在本发明所述式(5)所示喹唑啉化合物中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明所述式(5)所示喹唑啉化合物中，所述“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明所述式(5)所示喹唑啉化合物中，所述“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明所述式(5)所示喹唑啉化合物中，n为0-4的整数，例如可为0(即不存在取代基R1)、1、2、3或4，当为2、3或4时，则每个R1可独立地选自上述定义的基团。
第二个方面，本发明的技术方案和内容涉及上式(5)所示喹唑啉化合物的合成方法，所述合成方法的路线如下：
Figure BDA0001594298590000041
所述合成方法包括如下步骤：
S1：上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于三乙胺存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
S2：在有机溶剂中，于钯催化剂、有机配体、酸性添加剂作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理而得到所述式(5)化合物；
其中，R1-R3和n的定义均如上所定义，在此不再重复列出。
下面，对各个步骤中的各个技术特征进行详细的进一步描述，具体如下。
[步骤S1]
在步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在步骤S1中，所述式(1)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在步骤S1中，反应温度为20-30℃，例如可为20℃、25℃或30℃。
在步骤S1中，反应时间为12-24小时，例如可为12小时、15小时、18小时、21小时或24小时。
在步骤S1中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(3)化合物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
[步骤S2]
在步骤S2中，所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、氯化钯或溴化钯中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
在步骤S2中，所述有机配体为下式L1-L6中的任意一种，
Figure BDA0001594298590000051
所述有机配体最优选为L1。
在步骤S2中，所述酸性添加剂三氟乙酸、苯甲酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸或乙酸中的任意一种，最优先为三氟乙酸。
在步骤S2中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、正己烷、1,4-二氧六环、乙腈、1,2-二氯乙烷、苯或吡啶中的任意一种，最优选为四氢呋喃(THF)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在步骤S2中，所述式(3)化合物与所述式(4)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在步骤S2中，所述式(3)化合物与所述钯催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在步骤S2中，所述式(3)化合物与所述有机配体的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在步骤S2中，所述式(3)化合物与所述酸性添加剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在步骤S2中，反应温度为60-90℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在步骤S2中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如可为16-28小时，非限定性地例如为16小时、20小时、24小时或28小时。
在步骤S2中，反应结束后的所述后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(5)化合物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
如上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的喹唑啉化合物及其合成方法，所述合成方法通过催化剂、有机配体、酸性添加剂和有机溶剂等多个因素的选择与优化等，从而取得了良好的技术效果，可为药物合成领域提供喹唑啉类中间体，从而具有良好的应用前景和研究潜力以及工业化生产价值。
具体实施方式
下面通过具体的制备例和实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
反应路线为：
Figure BDA0001594298590000071
具体包括如下步骤：
S1：向反应容器中的适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(1)化合物、150mmol上式(2)化合物和200mmol三乙胺，在20℃下搅拌反应24小时；
反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(3)化合物，产率为97.6％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,2H),7.68-7.60(m,3H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H)。
S2：室温下，向适量有机溶剂THF中加入100mmol上式(3)化合物、150mmol上式(4)化合物、10mmol乙酸钯、5mmol有机配体L1和250mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至60℃并在该温度下搅拌反应28小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(5)化合物，产率为95.8％。
熔点：116-117℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.88(m,3H),7.64-7.59(m,3H),7.58-7.48(m,4H)。
实施例2
反应路线为：
Figure BDA0001594298590000081
具体包括如下步骤：
S1：向反应容器中的适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(1)化合物、250mmol上式(2)化合物和100mmol三乙胺，在30℃下搅拌反应12小时；
反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(3)化合物，产率为97.3％；
核磁数据同实施例1的S1。
S2：室温下，向适量有机溶剂THF中加入100mmol上式(3)化合物、250mmol上式(4)化合物(t-Bu为叔丁基)、2mmol乙酸钯、15mmol有机配体L1和150mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至90℃并在该温度下搅拌反应16小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为油状物的上式(5)化合物，产率为99.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝7.0Hz,2H),8.18(dd,J1＝8.5Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.90-7.85(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.50(m,4H),1.45(s,9H)。
实施例3
反应路线为：
Figure BDA0001594298590000091
具体包括如下步骤：
S1：向反应容器中的适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(1)化合物、200mmol上式(2)化合物和150mmol三乙胺，在25℃下搅拌反应18小时；
反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(3)化合物，产率为97.7％；
核磁数据同实施例1的S1。
S2：室温下，向适量有机溶剂THF中加入100mmol上式(3)化合物、200mmol上式(4)化合物、6mmol乙酸钯、10mmol有机配体L1和200mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至70℃并在该温度下搅拌反应22小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(5)化合物，产率为93.8％。
熔点：193-194℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝7.0Hz,2H),8.17(dd,J＝8.0Hz,2H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,4H),7.57-7.49(m,5H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例4
反应路线为：
Figure BDA0001594298590000101
具体包括如下步骤：
S1：向反应容器中的适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(1)化合物、175mmol上式(2)化合物和175mmol三乙胺，在22℃下搅拌反应21小时；
反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(3)化合物，产率为96.2％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J＝9.0Hz,9.5Hz,1H),8.34(s,J 1H),7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,7.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.31(m,2H)。
S2：室温下，向适量有机溶剂THF中加入100mmol上式(3)化合物、175mmol上式(4)化合物、8mmol乙酸钯、7.5mmol有机配体L1和225mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至80℃并在该温度下搅拌反应19小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(5)化合物，产率为94.5％。
熔点：173-174℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(m,1H),7.88(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.64-7.59(m,3H),7.56-7.48(m,3H)。
实施例5
反应路线为：
Figure BDA0001594298590000121
具体包括如下步骤：
向反应容器中的适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(1)化合物、225mmol上式(2)化合物和125mmol三乙胺，在28℃下搅拌反应14小时；
反应结束后，先将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，然后加入足量乙酸乙酯使残留物溶解，之后顺次加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和适量饱和氯化钠水进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并洗涤后分离出的有机层与乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(3)化合物，产率为94.3％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,7.0Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),6.96(s,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H)。
S2：室温下，向适量有机溶剂THF中加入100mmol上式(3)化合物、225mmol上式(4)化合物、4mmol乙酸钯、12.5mmol有机配体L1和175mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至65℃并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，然后加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，充分摇匀，再用食盐水洗涤3次，分离出有机层和水层，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过硅胶快速柱色谱(以体积比25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为黄色固体的上式(5)化合物，产率为92.9％。
熔点：176-178℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.89(d,J＝6.5Hz,2H),7.62-7.55(m,3H),7.53-7.45(m,4H),7.34(s,1H),4.10(s,3H),3.91(s,3H)。
由上述实施例1-5可看出，当采用本发明的所述合成方法时，能够以简单的起始原料为反应物，并最终以良好的产率而得到一类喹唑啉化合物，具有良好的工业应用价值和研究前景。
下面对步骤S2中的一些技术特征进行考察，从而对最优选条件进行了创造性选择，具体如下。
步骤S2中多个技术特征的考察
催化剂的考察
对比例D1-D5：除分别将催化剂乙酸钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D1-D5。
对比例D6-D10：除分别将催化剂乙酸钯替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D6-D10。
对比例D11-D15：除分别将催化剂乙酸钯替换为二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D11-D15。
对比例D16-D20：除分别将催化剂乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D16-D20。
对比例D21-D25：除分别将催化剂乙酸钯替换为氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D21-D25。
对比例D26-D30：除分别将催化剂乙酸钯替换为溴化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到对比例D26-D30。
结果见下表1。
表1
Figure BDA0001594298590000141
注：“NR”表示未检测出。
由此可见，对于催化剂而言，稍微的改变都可导致效果上的显著改变，例如虽然三氟乙酸钯与乙酸钯非常类似，但其产率仍有显著的降低(见对比例D1-D5的数据)。这证明并非任何钯化合物都能取得本发明的优异技术效果(甚至氯化钯和溴化钯无法得到产物)，而只有乙酸钯才能取得最好的技术效果，这是意料不到的。
有机配体的考察
除分别将有机配体L1替换为下表2中的其它有机配体外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，所使用的有机配体、实施例对应关系和产物产率见下表2。
表2
Figure BDA0001594298590000142
由此可见，对于有机配体而言，最优选L1，而其它有机配体均在效果上有显著的降低；还可以看出，即便是使用非常类似的L2-L4，其效果也有显著的降低，这证明有机配体的选择并非是显而易见的。酸性添加剂的考察
对比例D36-D40：除分别将三氟乙酸替换为苯甲酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D36-D40。
对比例D41-D45：除分别将三氟乙酸替换为三氟甲烷磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D41-D45。
对比例D46-D50：除分别将三氟乙酸替换为甲烷磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D46-D50。
对比例D51-D55：除分别将三氟乙酸替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D51-D55。
对比例D56-D60：除分别将三氟乙酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到对比例D56-D60。
结果见下表3。
表3
Figure BDA0001594298590000151
注：“NR”表示未检测出。
由此可见，对于酸性添加剂而言，最优选三氟乙酸，而其它酸性添加剂均在效果上有显著的降低(即便是与三氟乙酸非常类似的乙酸)，而三氟甲烷磺酸甚至无法得到产物(甲烷磺酸的产率也非常低)，这证明酸性添加剂的选择并非是显而易见的。
有机溶剂的考察
除分别将有机溶剂四氢呋喃(THF)替换为下表4中的其它有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
Figure BDA0001594298590000161
注：“NR”表示未检测出。
由此可见，对于有机溶剂而言，同样可对反应有着显著的影响，其中THF具有最好的溶剂效果，而其它溶剂均导致产物产率有显著的降低，尤其是DMSO、乙腈的产率有着急剧的降低，而吡啶则无法得到产物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的喹唑啉化合物及其合成方法，所述方法通过经两步反应而完成，并对其中所用催化剂、有机配体、酸性添加剂和有机溶剂进行了深入探究和选择，从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的研究潜力和技术价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种下式(5)喹唑啉化合物的合成方法，
Figure FDA0002323889270000011
其中，R1独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自H或C1-C6烷基；
R3选自H、羟基或C1-C6烷基；
n为0-4的整数；
所述合成方法的反应路线为：
Figure FDA0002323889270000012
所述合成方法包括如下步骤：
S1：上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于三乙胺存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
S2：在有机溶剂中，于钯催化剂、有机配体、酸性添加剂作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理而得到所述式(5)化合物；
在步骤S2中，所述钯催化剂为乙酸钯；
在步骤S2中，所述有机配体为下式L1：
Figure FDA0002323889270000021
在步骤S2中，所述酸性添加剂为三氟乙酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(1)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(3)化合物与所述式(4)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
CN201810200354.9A 2018-03-12 2018-03-12 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法 Expired - Fee Related CN108409673B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810200354.9A CN108409673B (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810200354.9A CN108409673B (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108409673A CN108409673A (zh) 2018-08-17
CN108409673B true CN108409673B (zh) 2020-03-24

Family

ID=63131039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810200354.9A Expired - Fee Related CN108409673B (zh) 2018-03-12 2018-03-12 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108409673B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105814069A (zh) * 2013-12-12 2016-07-27 三菱化学株式会社 铱配位化合物及其制造方法、含有其的组合物、有机场致发光元件、显示装置和照明装置
CN105884698A (zh) * 2016-06-07 2016-08-24 温州大学 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105814069A (zh) * 2013-12-12 2016-07-27 三菱化学株式会社 铱配位化合物及其制造方法、含有其的组合物、有机场致发光元件、显示装置和照明装置
CN105884698A (zh) * 2016-06-07 2016-08-24 温州大学 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A magnetically recoverable c-Fe2O3 nanocatalyst for the synthesis of 2-phenylquinazolines under solvent-free conditions;Narani Anand,等;《Catalysis Science & Technology》;20111206;第2卷(第3期);第572页表3 *
A novel and efficient methodology for the construction of quinazolines based on supported copper oxide nanoparticles;Jintang Zhang,等;《Chemical Communications》;20100624;第46卷(第29期);Supplementary Information第9页 *
Product Class 13:Quinazolines;D. Kikelj;《Science of Synthesis》;20041231;第16卷;第617页方案52 *
Recyclable graphite oxide promoted efficient synthesis of 2-phenyl quinazoline derivatives in the presence of TBHP as an oxidant;K. Karnakar,等;《Tetrahedron Letters》;20160628;第53卷(第34期);第4613-4617页尤其是表1-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108409673A (zh) 2018-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Manchukonda et al. Synthesis and biological evaluation of novel biaryl type α-noscapine congeners
CN102311395A (zh) 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN103113293B (zh) 多取代喹啉衍生物及其制备方法
CN105884698A (zh) 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN104529896B (zh) 一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法
CN108409673B (zh) 一种药物中间体喹唑啉化合物的合成方法
CN106632086B (zh) 2-(2-碘代芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法
CN108424394B (zh) 一种含氮杂环药物中间体的合成方法
CN112979662A (zh) 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN108752282B (zh) 一种稠杂环医药中间体的合成方法
CN106045980B (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CN108503597A (zh) 一种吉非替尼的高效制备方法
Ukrainets et al. 4-Hydroxy-2-quinolones. 202*. Synthesis, chemical and biological properties of 4-hydroxy-6, 7-dimethoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid alkylamides
Derabli et al. Synthetic approach and functionalization of novel 4-anilinoquinolino-quinazoline heterocyclic scaffolds
CN106083740B (zh) 一种含1,2,3-三氮唑的4-苯胺基喹唑啉衍生物及制备方法
CN111533706B (zh) 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法
CN103204818B (zh) 一种多取代喹唑啉衍生物的制备方法
CN110551065B (zh) 氘代Lucitanib化合物及其用途
CN108912059B (zh) 一种含氮杂环炎症抑制化合物的合成方法
WO2019029554A1 (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN103965203B (zh) 一类咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3（2H）-酮稠杂环化合物及其制备方法
CN108358903B (zh) 2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法
CN109206377B (zh) 一种制备n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法
CN103172575A (zh) 一类1,3-偶极喹唑啉类化合物的制备方法
CN108863950B (zh) 一种二芳基取代喹唑啉化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20180817

Assignee: INSTITUTE OF NEW MATERIALS & INDUSTRIAL TECHNOLOGY, WENZHOU University

Assignor: Wenzhou University

Contract record no.: X2020330000089

Denomination of invention: Synthesis of quinazoline compounds

Granted publication date: 20200324

License type: Common License

Record date: 20201103

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200324