CN109206377B - 一种制备n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，与3‑氯‑4‑氟苯胺加成后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)的关键中间体N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺，总收率90%。该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用污染严重的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4‑喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制造新方法，属于有机化学制造工艺领域。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)分别是由德国BoehringerIngelheim公司和美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和化疗病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌，也是肝癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌等潜在的治疗药物。
阿法替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：
.
达克替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是合成阿法替尼和达克替尼的关键中间体。文献报道其合成方法主要有：
(1)2007年02月01日美国专利(US 2007/0027170A1)公开的(Process forpreparing amino crotonyl compound)，以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与乙酸甲脒或甲酰胺环化、硝酸-硫酸硝化、SOCl2氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联等多步反应制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
(2) 2013年02月07日美国专利( US 2013/0035350A1)公开的(Novelquinazoline derivatives)，以7-氟-4(3H)-喹唑啉酮为原料，经硝酸-硫酸硝化、POCl3氯化、与3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
(3) (J Med Chem), 2009, 52, 6880-6888报道的(Discovery of a novel Her-1/Her-2 dual tyrosine kinase inhibitor for the treatment of Her-1 selectiveinhibitor-resistant non-small cell lung cancer), 以2-氨基-5-硝基-4-氟苯甲酸为原料，通过与甲酰胺环化、SOCl2-POCl3氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
上述文献报道的方法中，方法(1)是目前应用最多的合成方法，原料易得，但环化反应需要24h或反应温度高达160℃，而且硝化和氯化反应中使用硝酸-硫酸和SOCl2，会产生大量的废酸和废气，对环境极不友好。方法(2)和(3)合成步骤较少，但原料不易得到，同样使用污染严重的硝酸-硫酸和SOCl2或POCl3。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，该制备方法以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，先与3-氯-4-氟苯胺加成得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，然后与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
本发明通过以下技术方案实现：
制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，包括下列步骤：
(1) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10 mmol的2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，10～20 mmol的3-氯-4-氟苯胺，1～3 mmol的催化剂，10～30 mL的溶剂，加热70℃至回流反应10 min～20 h。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒；
(2) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5 mmol上述得到的2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，5～20 mmol的甲酰胺，0.5～2 mmol的催化剂，0.5～2 mmol的配体，10～20 mmol的碱，10～20 mL的溶剂，加热70～90℃反应5 min～24h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
本发明中，步骤(1)中所述的催化剂为氯化亚铜、或溴化亚铜、或碘化亚铜，优选为碘化亚铜。所述的溶剂为无水甲醇、或无水乙醇、或冰乙酸，优选为无水乙醇。所用的加热方式为常规加热、或微波加热，优选为微波加热。
步骤(2)中所述的催化剂为硫酸铜、或乙酸铜、或溴化亚铜、或碘化亚铜，优选为碘化亚铜。所述的配体为4-羟基-L-脯氨酸、或L-脯氨酸、或8-羟基喹啉，优选为4-羟基-L-脯氨酸。所述的碱为磷酸钾、或碳酸钾，优选为碳酸钾。所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或1,4-二氧六环、或二甲基亚砜(DMSO)，优选为DMF。所用的加热方式为常规加热、或微波加热，优选为微波加热。
本发明的化学反应式如下：
本发明在合成2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的反应中，催化剂氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜对芳腈与芳胺的加成反应有着良好的催化活性，以75%以上的收率得到希望的N-取代苯甲脒，尤其以碘化亚铜的催化效果最佳。微波加热对加成反应有明显的促进作用，反应10～30 min即以优良的收率得到N-取代苯甲脒，而常规加热反应20h，N-取代苯甲脒的收率为82%。在给定的反应条件下，Lewis酸催化剂AlCl3表现的催化性能不理想，脒的收率很低。没有催化剂的存在，芳腈与芳胺的加成反应不能进行。随着催化剂用量的增加，N-取代苯甲脒的收率显著增加。无水乙醇作溶剂，回流条件下反应能极好地进行，N-取代苯甲脒的收率最高；无水甲醇作溶剂时，由于回流反应温度较低，N-取代苯甲脒的收率较低；冰乙酸作溶剂时，回流反应温度较高，使发生乙酰化反应和生成N,N′-二取代苯甲脒副产物的机会增多，N-取代苯甲脒的收率降低。在微波辐射和催化剂作用下，等量的芳腈和芳胺可以较好地完成反应，以理想的收率得到N-取代苯甲脒；减少芳胺的用量，芳腈不能反应完全，N-取代苯甲脒的收率下降；增加芳胺的用量，生成副产物N,N′-二取代苯甲脒的量增多，使得N-取代苯甲脒的收率逐渐降低。提高反应温度有利于加成反应的进行，反应收率显著增加，在无水乙醇回流温度下反应收率最高。微波辐射时间较短，反应未能进行完全，脒的收率较低；微波辐射时间较长，增加副反应发生的机会，脒的收率有所降低。
本发明在合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的反应中，在配体4-羟基-L-脯氨酸的存在下，催化剂乙酸铜、硫酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜对脒与甲酰胺的反应都具有良好的催化作用，以74%～96%的收率得到目标产物，其中碘化亚铜表现出最好的催化效果。微波促进下只需5～20 min反应既可完成，目标产物收率为96%，而常规加热需要24h反应才能完成，目标产物收率为86%。没有配体的存在，碘化亚铜的催化活性很低；用L-脯氨酸、8-羟基喹啉作为配体，碘化亚铜也表现出一定的催化活性。没有催化剂的存在，在实验条件下，脒和甲酰胺不能反生反应，没有得到期望的目标产物。减少碘化亚铜的用量，反应收率较低；增加碘化亚铜的用量，反应收率无明显改变。用碳酸钾和磷酸钾作碱，都能较好地促进脒和甲酰胺发生反应。DMF、DMSO、1,4-二氧六环都可以用作脒和甲酰胺反应的溶剂，其中DMF的反应效果最好。过量的甲酰胺有利于偶联反应的进行，目标产物收率显著提高；当甲酰胺用量增加为脒的2倍后，目标产物收率增加不明显。在碘化亚铜/4-羟基-L-脯氨酸的作用下，偶联和环化反应在较低的温度下即可进行，但目标产物收率较低；反应温度升高，目标产物收率逐渐增加；反应温度过高，目标产物收率有所下降。在微波促进下，偶联和环化反应5～20 min即可较好地完成；反应时间过长，目标产物收率反而降低。
本发明与文献方法相比，合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4-喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。
具体实施方式
实施例1：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(2.44 g, 10 mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.60 g, 11 mmol)，氯化亚铜(0.30 g, 3 mmol)，无水乙醇(20 mL)，微波辐射回流反应30 min。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(2.96 g, 76%)。
实施例2：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(2.44 g, 10 mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.45 g, 10 mmol)，溴化亚铜(0.14 g, 1 mmol)，冰乙酸(30 mL)，微波辐射回流反应25 min。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙酸，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(3.17 g, 81%)。
实施例3：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(2.44 g, 10 mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.45 g, 10 mmol)，碘化亚铜(0.38 g, 2 mmol)，无水乙醇(10 mL)，微波辐射回流反应20 min。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(3.66 g, 94%)。
实施例4：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(2.44 g, 10 mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.45 g, 10 mmol)，碘化亚铜(0.38 g, 2 mmol)，无水乙醇(10 mL)，微波辐射70℃反应15 min。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(3.05 g, 78%)。
实施例5：2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(2.44 g, 10 mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.45 g, 10 mmol)，碘化亚铜(0.38 g, 2 mmol)，无水乙醇(10 mL)，常规加热回流反应20 h。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙醇，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到淡黄色固体2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(3.21 g, 82%)。
实施例6：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.4 mL, 10 mmol)，4-羟基-L-脯氨酸(66mg, 0.5 mmol)，碳酸钾(1.38 g, 10 mmol)，硫酸铜(80 mg, 0.5 mmol)和DMF (20 mL)，微波辐射80℃反应10 min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.25 g, 74%)。
实施例7：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.4 mL, 10 mmol)，4-羟基-L-脯氨酸(132mg, 1 mmol)，磷酸钾(2.12 g, 10 mmol)，乙酸铜(200 mg, 1 mmol)和DMF (15 mL)，微波辐射80℃反应15 min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.33 g, 79%)。
实施例8：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.4 mL, 10 mmol)，L-脯氨酸(86 mg, 0.75mmol)，碳酸钾(2.07 g, 15 mmol)，溴化亚铜(108 mg, 0.75 mmol)和DMF (20 mL)，微波辐射90℃反应10 min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.42 g, 84%)。
实施例9：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.4 mL, 10 mmol)，4-羟基-L-脯氨酸(66mg, 0.5 mmol)，碳酸钾(1.38 g, 10 mmol)，碘化亚铜(95 mg, 0.5 mmol)和DMF (10 mL)，微波辐射80℃反应10 min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.62 g, 96%)。
实施例10：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.6 mL, 15 mmol)，8-羟基喹啉(73 mg, 0.5mmol)，碳酸钾(1.38 g, 10 mmol)，碘化亚铜(95 mg, 0.5 mmol)和DMF (10 mL)，微波辐射70℃反应15 min。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.18 g, 70%)。
实施例11：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制备
在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(1.95 g, 5 mmol)，甲酰胺(0.4 mL, 10 mmol)，4-羟基-L-脯氨酸(66mg, 0.5 mmol)，碳酸钾(1.38 g, 10 mmol)，碘化亚铜(95 mg, 0.5 mmol)和DMF (10 mL)，常规加热80℃反应24 h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到黄色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺(1.45 g, 86%)。
Claims (1)
1.一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，其特征在于包括下列步骤：
(1) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10 mmol的2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，10～20 mmol的3-氯-4-氟苯胺，1～3 mmol的氯化亚铜或溴化亚铜或碘化亚铜，10～30 mL的无水乙醇或冰乙酸，加热70℃至回流反应10 min～20 h；将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒；
(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5 mmol上述得到的2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，5～20 mmol的甲酰胺，0.5～2 mmol的硫酸铜或乙酸铜或溴化亚铜或碘化亚铜，0.5～2 mmol的4-羟基-L-脯氨酸或L-脯氨酸或8-羟基喹啉，10～20 mmol的碳酸钾或磷酸钾，10～20 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热70～90℃反应5min～24 h；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
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| CN109206377A (zh) | 2019-01-15 |
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Application publication date: 20190115 Assignee: JIANGSU DELUKE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Assignor: JIANGSU FOOD & PHARMACEUTICAL SCIENCE COLLEGE Contract record no.: X2022320000322 Denomination of invention: A new method for preparing N - (3-chloro-4-fluorophenyl) - 7-fluoro-6-nitro-4-quinazoline amine Granted publication date: 20210827 License type: Common License Record date: 20221210 |
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