一种吉非替尼已知杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种吉非替尼已知杂质的制备方法。
背景技术
吉非替尼(Gefitinib)是由AstraZeneca公司开发的一种针对EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2002年首次在日本上市,治疗其他化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌,2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌,它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
吉非替尼在2005年2月经过国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名:吉非替尼)用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼为下式的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑林:
现有文献和资料报道的吉非替尼相关杂质主要有:O-DesmethylGefitinib(式a)、O-DesmorpholinopropylGefitinib(式b)、3-Desmorpholinyl-3-hydroxyethylaminoGefitinib(式c)、4-Defluoro-4-hydroxyGefitinib(式d)、GefitinibImpurityI(式e),以及吉非替尼合成工艺中间体相关杂质等。
日本在描述其上市药品吉非替尼(易瑞沙,Iressa)250mg规格片剂的日本药局方文件(IF文件,日本标准商品分类番号874291)中披露了一种位置异构化的吉非替尼杂质,即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine(式I),该杂质的生成主要是由于起始原料3-氯-4-氟苯胺中混有其位置异构体3-氟-4-氯苯胺,再经过一系列后续反应制得。目前市场上供应的3-氯-4-氟苯胺主要是以邻二氯苯为原料,经过硝化,氟置换,催化加氢还原得到。该路线原料易得,价格便宜,收率较高,设备简单,操作易控,只是氟置换这一步产生的副产物较多,其中难以避免由于其氟置换选择性差而导致产生其位置异构体杂质3-氟-4-氯苯胺。继而通过后续反应产生了吉非替尼位置异构体杂质(式I)。由于该化合物在公开文献中鲜有报道,且至今未有CAS登记号,现有技术中也未见有制备该杂质(式I)的相关报道。
因此,其对于吉非替尼杂质的相关研究意义重大,可以用于吉非替尼生产中的杂质的定性及定量分析,从而可以提高吉非替尼的质量标准,为吉非替尼的安全用药提供重要指导意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种上述吉非替尼杂质即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine的制备方法,合成路线如下:
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种吉非替尼的位置异构化杂质N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
(1)将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯,以及乙酸溶剂,混合均匀,其中所述“原甲酸酯”选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯;
(2)控制温度在80~105℃条件下,搅拌反应1.5~2h,TLC监测反应进程;
(3)反应完成后,缓慢降至内温50~60℃,加入饱和食盐水,搅拌均匀,继续降温至内温5~10℃,搅拌析晶2~3h,抽滤得到类白色沉淀固体,
(4)将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine粗品;
(5)将上述杂质粗品通过适当溶剂的重结晶精制步骤,得到该杂质。
进一步地,2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯的摩尔比为1:1.0~1.1:1.4~1.7。
作为优选地,所述“原甲酸酯”为原甲酸三乙酯。
作为优选地,2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、原甲酸酯的摩尔比为1:1.0:1.5。
进一步地,乙酸溶剂的体积是2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈重量的4.5~6.5倍(v/w,单位mL/g)。
更进一步地,该位置异构化杂质(式I)的制备方法还包括如下精制步骤:
(a)将该杂质粗品用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂,或者甲醇和丙酮的混合溶剂,加热溶解,其中,乙醇:乙酸乙酯=2~4:1(v/v),甲醇:丙酮=1~3:1(v/v);
(b)保温条件下,加入活性炭,搅拌脱色1h;
(c)趁热抽滤,滤液自然降温至20~25℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine的精制品。
作为优选地,乙醇和乙酸乙酯混合体积比为乙醇:乙酸乙酯=3:1,甲醇和丙酮混合体积比为甲醇:丙酮=3:2。
进一步地,步骤(b)中活性炭的用量为该杂质粗品的3~5%。
本发明公开了吉非替尼的一种位置异构化杂质,即N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine的制备方法,现有文献中未见有相关报道。本发明以2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈、3-氟-4-氯苯胺、乙酸溶剂,以及原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯混合,通过“一锅煮”方法,简便地制得该吉非替尼杂质的粗品,由重结晶可得高纯度的吉非替尼的该已知杂质(式I),并取得了以下有益的技术效果:
(a)通过在反应体系中加入原甲酸酯(指原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯),有助于吉非替尼母核喹唑啉环的环合;
(b)本方案使用乙酸试剂,既是作为反应催化剂,又是作为反应体系溶剂,相比使用其他常规有机溶剂并且使用乙酸作为催化剂,本发明技术方案的反应时间短(1.5~2h),反应效率高;
(c)反应完全后,无需繁琐后处理,只需加入饱和食盐水可以自然降温析晶,得到该杂质粗品,实施效率高。
本发明技术方案合成操作简便,反应时间短,产品纯度较高HPLC纯度达99.6%以上,便于作对照品研究。
具体实施方式
应该理解,本领域技术人员给予此处公开的内容,可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的,而不应理解为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
实施例1
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(30g,0.103mol)、3-氟-4-氯苯胺(15g,0.103mol)、原甲酸三乙酯(23g,0.155mol),以及乙酸溶剂135mL,混合均匀,升温至80℃条件下,搅拌反应1.5h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温50℃,加入饱和食盐水140mL,搅拌均匀,继续降温至内温5℃,搅拌析晶2h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品28g。将该杂质粗品用乙醇/乙酸乙酯(2:1,v/v)的混合溶剂180mL,加热溶解;保温条件下,加入活性炭0.9g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至20℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品23g,HPLC纯度99.8%,收率50%。
实施例2
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(27g,0.093mol)、3-氟-4-氯苯胺(14.9g,0.101mol)、原甲酸三甲酯(16g,0.148mol),以及乙酸溶剂148mL,混合均匀,升温至105℃条件下,搅拌反应2h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温60℃,加入饱和食盐水152mL,搅拌均匀,继续降温至内温10℃,搅拌析晶3h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品25g。将该杂质粗品用甲醇/丙酮(1:1,v/v)的混合溶剂150mL,加热溶解;保温条件下,加入活性炭0.9g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至25℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品20g,HPLC纯度99.7%,收率48%。
实施例3
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(14g,0.048mol)、3-氟-4-氯苯胺(7.7g,0.0528mol)、原甲酸三乙酯(12g,0.0816mol),以及乙酸溶剂70mL,混合均匀,升温至90℃条件下,搅拌反应2h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温52℃,加入饱和食盐水80mL,搅拌均匀,继续降温至内温7℃,搅拌析晶2h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品14g。将该杂质粗品用乙醇/乙酸乙酯(4:1,v/v)的混合溶剂70mL,加热溶解;保温条件下,加入活性炭0.5g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至24℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品11g,HPLC纯度99.6%,收率51%。
实施例4
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(25g,0.086mol)、3-氟-4-氯苯胺(12.5g,0.086mol)、原甲酸三甲酯(12.8g,0.12mol),以及乙酸溶剂150mL混合均匀,升温至94℃条件下,搅拌反应2h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温56℃,加入饱和食盐水160mL,搅拌均匀,继续降温至内温8℃,搅拌析晶3h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品23g。将该杂质粗品用甲醇/丙酮(3:1,v/v)的混合溶剂148mL,加热溶解;保温条件下,加入活性炭0.7g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至21℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品20g,HPLC纯度99.7%,收率52%。
实施例5
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(35g,0.120mol)、3-氟-4-氯苯胺(17.5g,0.120mol)、原甲酸三乙酯(26.7g,0.18mol),以及乙酸溶剂185mL,升温至101℃条件下,搅拌反应2h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温58℃,加入饱和食盐水190mL,搅拌均匀,继续降温至内温9℃,搅拌析晶3h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品33g。将该杂质粗品用乙醇/乙酸乙酯(3:1,v/v)的混合溶剂195mL,加热溶解;保温条件下,加入活性炭1.0g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至23℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品27g,HPLC纯度99.6%,收率50%。
实施例6
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(32g,0.109mol)、3-氟-4-氯苯胺(17.5g,0.119mol)、原甲酸三乙酯(24.5g,0.164mol),乙酸溶剂175mL,混合均匀,升温至85℃条件下,搅拌反应2h,TLC监测反应进程;反应完成后,缓慢降至内温57℃,加入饱和食盐水185mL,搅拌均匀,继续降温至内温6℃,搅拌析晶2.5h,抽滤得到类白色沉淀固体,将上述固体悬浮于碳酸氢钠水溶液(pH8~9)搅拌浆化1h,抽滤至干,即得改杂质粗品31g。将该杂质粗品用甲醇/丙酮(3:2,v/v)的混合溶剂,加热溶解;保温条件下,加入活性炭0.9g,搅拌脱色1h;趁热抽滤,滤液自然降温至23℃搅拌析晶,抽滤至干,真空干燥即得该杂质纯品26g,HPLC纯度99.8%,收率52%。
实施例7结构确证
红外光谱IR(岛津SHIMADZUIRAffinity-1红外分光光度计,KCl压片法)
数据如下:3385.07,3099.61,1618.28,1573.91,1504.48,1471.69。
3385.07cm-1,说明结构中有氨基,与结构中存在仲氨相符。1618.28cm-1,说明样品结构中有亚胺基团存在,与结构相符。3099.61cm-1,1573.91cm-1,1504.48cm-1,1471.69cm-1,说明样品结构中有苯环存在,与结构相符。
核磁氢谱(BRUKERAV-500型核磁共振仪,DMSO-d6)
1H-NMR:δppm1.9409-2.0289(-CH2-,m,H);2.3707-2.3995(-NCH2-,t,4H);2.4731-2.5169(-NCH2-,m,2H);3.5643-3.5948(-OCH2-,t,4H);3.9326(ArOCH3,s,3H);4.1438-4.1857(ArOCH2-,t,2H);7.1804(Ar-H,s,1H);7.5088-7.5668(Ar-H,t,1H);7.6454-7.6819(Ar-H,m,1H);7.7668(Ar-H,s,1H);8.0994-8.1486(Ar-H,dd,J=3.9,3.95,1H);8.5290(Ar-H,s,1H);12.1927(Ar-NH-Ar,bs,1H,重水交换消失)。
核磁碳谱(BRUKERAV-500型核磁共振仪,DMSO-d6)
13C-NMR25.89,53.42,54.95,55.81,66.17,67.16,102.50,107.27,108.95,109.40-109.74(J=170),112.24-112.47(J=115),118.23-118.27(J=25),129.88,140.29-140.43(J=70),147.08-148.40(J=660),152.37,154.57,155.14,155.73,158.36。
质谱(AGILENT1100LC/MS质谱仪,溶剂甲醇,ESI(+)70V)
447.2[M+H]+,从质谱ESI(+)结果[M+H]+的m/z为447.2,可以推测样品分子量为446,与C22H24ClFN4O3理论分子量相符。符合奇氮原子奇分子量的氮规则。