CN106146502A - 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种艾代拉里斯的合成方法，包括以下步骤：由化合物3在氢化催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；化合物II与N‑Boc保护的L‑2‑氨基丁酸，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下缩合得到中间体I；中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺/路易斯酸催化体系下关环反应得到化合物7；由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与6‑氯‑9‑(2‑四氢吡喃基)嘌呤反应得到化合物III；化合物III用合适的试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；反应路线如下：本发明的制备方法中，各步反应条件温和、后处理简单易行、总收率高、对环境友好，非常适合工业化生产。

Description

艾代拉里斯的合成方法及制备中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物-艾代拉里斯(Idelalisib)的中间体、其制备方法及应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号传导通路在恶性肿瘤的发生、发展、治疗及转移中发挥着重要作用，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)作为联系胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，在一系列上游或旁路信号分子的影响下，作用于下游的信号分子，对细胞的凋亡起非常重要的调节作用。在许多研究中已经证实PI3K和Akt的抗凋亡时，Akt的表达水平增高并通过保护细胞免受凋亡而促进癌细胞的生长。研究发现，PI3K与病毒癌基因表达蛋白v-Src和细胞原癌基因表达蛋白c-Src等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，同时具有磷脂酰肌醇激酶的活性。其被认为在癌症发生中起重要作用，并显示出涉及白细胞激活的多个方面。因而近年来以PI3K为靶标的抗癌药物的研发已经成为分子靶向抗癌药物研究领域的热点。
艾代拉里斯(Idelalisib)是由美国艾科斯公司(Icos Corporation)原研、吉利德科学(GileadSciences)开发的收个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂。与α、β、γ亚基相比，其高度选择性地作用于δ亚基。该药于2014年7月23日被FDA批准在美国上市，用于和利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(FL)和小细胞淋巴瘤(SLL)，商品名Zydelig。
艾代拉里斯(Idelalisib)，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，化学结构式如下：
美国艾科斯公司的专利WO2005113554报道了艾代拉里斯的制备方法，如图1所示，以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯化合物，再与苯胺亲核取代，得到的产物与酰氯化试剂反应生成的酰氯与N上Boc保护的L-2-氨基丁酸亲核取代，经硝基还原，环合，脱保护基，与6-溴嘌呤反应得到艾代拉里斯(Idelalisib)。
在该制备工艺中存在如下的问题：
1)由化合物3制备化合物5步骤中涉及到关键中间体4的制备，中间体4极不稳定，遇水即被水解，因此该反应需严格控制无水无氧条件，即使条件控制得当，仍有原料难以反应完全、整个反应体系杂质多、不易纯化的缺陷、导致这步收率极低且操作繁琐，不适合工业化生产；
2)制备化合物6时使用了Zn/HOAc试剂，反应完成后得到的副产物醋酸锌难于处理，产物提取困难，大量的醋酸难于回收，浪费严重，同时锌粉的使用容易造成药物的金属残留，导致艾代拉里斯(Idelalisib)不合格；
3)由化合物7制备艾代拉里斯的步骤中使用了价格昂贵的6-溴嘌呤，其取代反应会产生含溴废水，对环境造成污染；
4)该路线以化合物1为起始原料，经7步反应得到艾代拉里斯，总收率仅为20％，合成效率不高。
本发明的目的就是克服上述路线存在的问题，寻求一条全新的、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的艾代拉里斯的制备方法。
发明内容
为解决以上技术中制备艾代拉里斯(Idelalisib)存在的问题，一方面，本发明提供了一种反应步骤更短、反应条件易控、收率高、绿色环保的艾代拉里斯(Idelalisib)的合成路线及方法。
本发明提供的艾代拉里斯的合成方法，包括：
步骤一：由化合物3在催化剂(如钯、铂、铑、镍)和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；
步骤二：化合物II与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸缩合得到中间体I；
步骤三：中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺(HMDS)/路易斯酸催化体系下关环反应得到化合物7；
步骤四：由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与IV(6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤)发生亲核取代反应得到化合物III；
步骤五：化合物III用合适的试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；
反应路线如下：
在上述的合成方法中，本领域常规的技术人员可以依据反应机理，适当选取各步骤的实验条件。
例如，在一种优选实施方式中，在所述步骤一中使用的氢化催化剂，可以选取如钯、铂、铑、镍等的加氢催化剂，优选氧化铂、氧化钯、钯黑、钯碳等。催化剂用量为相对于化合物3的重量比0.05～1w/w的范围内使用。
在一种优选实施方式中，步骤一中使用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂；其中优选甲醇、乙醇。
在一种优选实施方式中，步骤一中反应温度可以为0℃～60℃，其中优选10℃～30℃。
在一种优选实施方式中，步骤一中反应压力可以为约0.1MPa～3MPa，其中优选0.5～1MPa。
在一种优选实施方式中，所述步骤二中，由化合物II制备中间体I是在适当的溶剂中，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下，与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸反应得到。
在一种优选实施方式中，所述步骤二中，使用的溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合溶剂；优选四氢呋喃。
在一种优选实施方式中，所述步骤二中，使用的碱可以选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱；其中优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。
在一种优选实施方式中，所述步骤二中，由化合物II制备中间体I是在适当的溶剂中，在碱与羧酸活化剂存在下，与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸反应得到；其中，所述羧酸活化剂可以选自氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、三甲基乙酸酐，其中优选氯甲酸异丁酯、三甲基乙酰氯。羧酸活化剂可以在相对于化合物II为0.8～1.5摩尔当量的范围内使用。
在一种优选实施方式中，在一种优选实施方式中，所述步骤二中，由化合物II制备中间体I是在适当的溶剂中，在碱与缩合剂存在下，与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸反应得到；其中，所述缩合剂可以选自碳化二亚胺型缩合剂：DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(羰基二咪唑))、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)等；磷正离子型缩合剂：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；脲正离子型缩合剂：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯等。缩合剂可以在相对于化合物II为0.8～1.5摩尔当量的范围内使用。
在一种优选实施方式中，步骤二中反应温度可以为20℃～90℃，其中优选50℃～70℃。
在一种优选实施方式中，步骤三中催化体系中的六甲基二硅胺可以在相对于中间体I为2～8摩尔当量的范围内使用，其中优选3～6摩尔当量。
在一种优选实施方式中，步骤三中催化体系使用的路易斯酸可以选自氯化锌、对甲苯磺酸、碘等弱路易斯酸，其中优选碘。路易斯酸可以在相对于中间体I为2～8摩尔当量的范围内使用，其中优选2～4摩尔当量。
在一种优选实施方式中，步骤三中使用的溶剂可以选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃。
在一种优选实施方式中，步骤三中反应温度可以为10℃～80℃，其中优选20℃～30℃。
在一种优选实施方式中，步骤四中亲核取代反应的缚酸剂可以选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱，其中优选三乙胺、二异丙基乙基胺。
在一种优选实施方式中，步骤四中使用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇，其中优选叔丁醇。
在一种优选实施方式中，步骤四中反应温度可以为70℃～110℃，其中优选80℃～90℃。
在一种优选实施方式中，步骤五中合适的酸性试剂可以选自无机酸，如：硫酸、盐酸、硝酸、和有机酸，如：醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等酸，其中优选盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。
另一方面，本发明还提供了合成艾代拉里斯的全新中间体I
通过上述的本发明的制备方法而得到的本发明用式I表示的化合物，能够以高光学纯度的晶体形式得到；因此具有容易分离、精制、保存、运输的优点，这显示本发明是工业上有用的发明。
再一方面，提供式I化合物的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图中在8.2±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、12.1±0.1、14.9±0.1、16.6±0.1、18.3±0.1、18.8±0.1、19.7±0.1、20.1±0.1、20.4±0.1、20.8±0.1、21.4±0.1、21.9±0.1、24.8±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处具有特征峰。其粉末X射线数据如下表所示。
2θ Height Area I％
8.2228 2029.47 307.31 35.38
10.0973 1533.65 232.23 26.66
11.4319 1336.63 134.93 23.24
11.7926 3030.63 305.94 52.59
12.1471 1154.49 174.82 20.07
14.8711 623.90 94.47 10.85
16.6212 1383.83 139.70 24.06
18.3191 5752.00 580.66 100.00
18.7787 852.28 86.04 14.82
19.6740 729.67 110.49 12.69
20.1406 3931.30 396.86 68.35
20.3709 2283.94 230.56 39.71
20.8494 1051.52 265.38 18.28
21.4530 603.84 60.96 10.50
21.8756 1494.58 150.88 25.98
24.8537 740.00 224.11 12.87
26.2523 578.02 116.70 10.05
本发明的合成及制备艾代拉里斯(Idelalisib)的方法，中间体I以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。因此，与原有工艺相比，以上述方法制得的艾代拉里斯，操作简单，收率高，重现性好，纯度高，无异构体产生。
此外，相对于现有技术，本发明制备方法，避免了现有技术中使用锌/醋酸作为还原关环条件的方法，进而也避免药物的金属残留；同时避免了现有技术中化合物4的合成条件苛刻、收率低、杂质多、不易纯化的缺点；也可避免现有技术中使用昂贵的6-溴嘌呤且相应产生含溴废水的缺陷。本发明提供的合成路线，在经新中间体I制备艾代拉里斯中，化合物7可由中间体I一步得到，无需通过脱保护步骤且并未影响光学纯度。缩短了工序，简化了操作条件，节省了时间和劳动成本。
本发明提供的制备方法中以化合物3为起始原料，经五步反应得到艾代拉里斯，各步反应条件温和、后处理简单易行、总收率高达50％以上、对环境友好，因此该路线非常适合工业化生产。
附图说明
图1显示了艾代拉里斯制备中间体1的晶型的粉末衍射图谱(XPRD)。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1.化合物II的合成
将化合物3(19g，73.1mmol)溶于甲醇(100ml)，加入10％Pd/C(1.9g)，用H2置换反应体系四次，于H2环境(0.5MPa)下室温搅拌过夜，TLC分析，反应完全，反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到16.5g化合物II，为白色固体，收率98.2％(HPLC：98.5％)。
MS：231.2(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.27(1H，s)，7.59(2H，d)，7.35(2H，t)，7.16-7.09(2H，m)，6.46(1H，d)，6.40(1H，dd)。
实施例2.化合物II的合成
将化合物3(10g，38.5mmol)溶于甲醇(50ml)，加入Raney Ni(1.0g)，用H2置换反应体系四次，于H2环境(1.0MPa)下室温搅拌过夜，TLC分析，反应完全，反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到8.7g化合物II，为白色固体，收率99.2％。仪器分析数据与实施例1的化合物一致.
实施例3.化合物II的合成
将3(26g，100mmol)溶于乙醇(200ml)，加入10％Pd/C(2.6g)，用H2置换反应体系四次，于H2环境下室温搅拌过夜，TLC分析，反应完全，反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到22.5g化合物II，为白色固体，收率97.8％。仪器分析数据与实施例1的化合物一致。
实施例4.中间体I的合成
将Boc-L-2-氨基丁酸(31.8g，156.5mmol)溶于无水四氢呋喃(250ml)，N2保护，冷却至-15℃，缓慢加入N-甲基吗啉(20.4ml，182.6mmol)和氯甲酸异丁酯(20.4ml，156.5mmol)，加料完毕后再反应3h，缓慢滴加化合物II(15g，65.2mmol)的无水四氢呋喃(80ml)溶液，滴加完成后于低温下搅拌1h，再缓慢升温至60℃搅拌过夜，TLC分析，反应完全。冷却至室温，用水(100ml)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，用水(100ml)处理混悬液，过滤，滤饼经干燥得到淡棕色粗品，用丙酮重结晶，得到23.6g白色固体的中间体I，收率87.4％(HPLC：99％)。
Mp：180℃；MS：438(M+Na)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.03(3H，t)，1.44(9H，s)，1.73-1.80(2H，m)，4.26(1H，s)，5.11(1H，s)，6.90(1H，dd)，7.21(1H，t)，7.37-7.46(4H，m)，7.63(2H，d)，8.38(1H，d)，8.52(1H，d)。
中间体I的晶体在粉末衍射图中显示出如下表所示的特征峰型。
2-Theta Height Area I％
8.2228 2029.47 307.31 35.38
10.0973 1533.65 232.23 26.66
11.4319 1336.63 134.93 23.24
11.7926 3030.63 305.94 52.59
12.1471 1154.49 174.82 20.07
14.8711 623.90 94.47 10.85
16.6212 1383.83 139.70 24.06
18.3191 5752.00 580.66 100.00
18.7787 852.28 86.04 14.82
19.6740 729.67 110.49 12.69
20.1406 3931.30 396.86 68.35
20.3709 2283.94 230.56 39.71
20.8494 1051.52 265.38 18.28
21.4530 603.84 60.96 10.50
21.8756 1494.58 150.88 25.98
24.8537 740.00 224.11 12.87
26.2523 578.02 116.70 10.05
实施例5.中间体I的合成
将N-Boc-L-2-氨基丁酸(10.0g，104.4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200ml)，N2保护，冷却至-15℃，缓慢加入二异丙基乙胺(20.1ml，121.8mmol)和氯甲酸异丁酯(13.6ml，104.4mmol)，加料完毕后再反应3h，缓慢滴加II(10g，43.5mmol)的1,2-二氯乙烷(50ml)溶液，滴加完成后于低温下搅拌1h，再缓慢升温至60℃搅拌过夜，TLC分析，反应完全。冷却至室温，用水(80ml)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，用水(80ml)处理混悬液，过滤，滤饼经干燥得到淡棕色粗品，用丙酮重结晶，得到14.4g的中间体I，为白色固体，收率80.2％。仪器分析数据与实施例4的化合物一致。
实施例6.中间体I的合成
将II(12g，52.2mmol)、Boc-L-2-氨基丁酸(23.3g，114.8mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦(54.3g，104.4mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(80ml)，N2保护，冰浴下缓慢加入二异丙基乙胺(17.3ml，104.4mmol)，加入完成后60℃搅拌反应24h，TLC分析，反应完全。停止加热，冷却到室温，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100ml×3)、水(100ml×3)、饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，用丙酮重结晶得16.2g的中间体I，为白色固体，收率74.5％。仪器分析数据与实施例4的化合物一致。
实施例7.化合物7的合成
将I(9.0g，21.7mmol)和I2(16.5g，65.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，缓慢加入六甲基二硅氮烷(18ml，86.8mmol)，30℃反应5h后，TLC分析，反应完全。将反应液用二氯甲烷(50ml)稀释，再依次用5％Na2SO3溶液(100ml×3)，水(100ml×3)，饱和食盐水(100ml)洗涤，有机层减压蒸馏得淡黄色粗品，用异丙醚重结晶得5.6g的化合物7，为白色固体，收率86.8％(HPLC：98％)。
MS：298.2(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.69-7.64(1H，m)，7.56-7.48(4H，m)，7.29-7.24(2H，m)，7.19-7.06(1H，m)，3.45(1H，dd)，1.82-1.76(1H，m)，1.55-1.45(1H，m)，0.79(3H,t)。
实施例8.化合物7的合成
将I(12.0g，28.9mmol)和I2(29g，115.6mmol)溶于甲苯(60ml)，缓慢加入六甲基二硅氮烷(36.2ml，173.4mmol)，60℃反应5h后，TLC分析，反应完全。将反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，再依次用5％Na2SO3溶液(100ml×3)，水(100ml×3)，饱和食盐水(100ml)洗涤，有机层减压蒸馏得淡黄色粗品，用异丙醚重结晶得6.5g的化合物7，为白色固体，收率75.6％。仪器分析数据与实施例7的化合物一致。
实施例9.化合物7的合成
将I(20.0g，48.2mmol)和氯化锌(6.6g，48.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(80ml)，缓慢加入六甲基二硅氮烷(40.2ml，192.8mmol)，80℃反应20h后，TLC分析，反应完全。将反应液用乙酸乙酯(250ml)稀释，再依次用5％Na2SO3溶液(100ml×3)，水(100ml×3)，饱和食盐水(100ml)洗涤，有机层减压蒸馏得淡黄色粗品，用异丙醚重结晶得11.2g的化 合物7，为白色固体，收率77.9％。仪器分析数据与实施例7的化合物一致。
实施例10.Idelalisib的合成
将7(10.0g，33.7mmol)、6-氯-9-(四氢-2-吡喃)嘌呤(IV，9.6g，40.5mmol)和二异丙基乙胺(11.1ml，67.4mmol)溶于叔丁醇/乙醇(40ml/20ml)中，N2保护，85℃回流反应30h，HPLC分析反应完全。将反应液冷却到室温，反应液经减压蒸留除去溶剂后，用水处理，过滤，滤饼干燥后转移至100ml三口烧瓶中，加入乙醇/水(30ml/15ml)在25℃下缓慢滴加浓盐酸，反应液由浑浊变澄清再变浑浊，停止滴加，搅拌4h后，加入乙醇(30ml)，再向体系中滴加10％碳酸氢钠溶液，直至PH至8.0，升温至50℃搅拌，加入水(150ml)，趁热过滤，滤饼用水洗涤后40℃减压干燥得9.1g淡黄色固体Idelalisib，收率65.0％(HPLC：99.3％)。
MS：416.2(M+H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(1H，s)，8.14(1H，s)，7.81-7.75(2H，m)，7.63-7.43(6H，m)，7.28-7.24(1H，m)，4.69(1H，s)，2.50(1H，t)，1.08(2H，m)，0.76(3H，t)。
实施例11.Idelalisib的合成
将7(10.0g，33.7mmol)、6-氯-9-(四氢-2-吡喃)嘌呤(IV，9.6g，40.5mmol)和三乙胺(9.4ml，67.4mmol)溶于异丙醇/乙醇(40ml/20ml)中，N2保护，85℃回流反应24h，HPLC分析反应完全。将反应液冷却到室温，反应液经减压蒸留除去溶剂后，用水处理，过滤，滤饼干燥后转移至100ml三口烧瓶中，加入甲醇(50ml)和对甲苯磺酸，在50℃下搅拌，反应液由浑浊变澄清再变浑浊，搅拌4h后，停止加热，室温下加入水(20ml)，再向体系中滴加10％碳酸氢钠溶液，直至PH至8.0，升温至50℃搅拌，加入水(100ml)，趁热过滤，滤饼用水洗涤后40℃减压干燥得10.0g淡黄色固体Idelalisib，收率71.4％(HPLC：99.5％)。仪器分析数据与实施例10的化合物一致。
实施例12.中间体I的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：PANalytical X'Pert PRO
衍射线：CuKα(40kV，40mA)
扫描速率：10°/min(2θ值)
扫描范围：3°～45°
# Pos.[°2Th.] Height[cts] Area[cts*°2Th.] Rel.Int.[％]
1. 8.2228 2029.47 307.31 35.28
2. 10.0973 1533.65 232.23 26.66
3. 11.4319 1336.63 134.93 23.24
4. 11.7926 3030.63 305.94 52.69
5. 12.1471 1154.49 174.82 20.07
6. 13.2760 103.78 15.71 1.80
7. 14.2478 143.10 21.67 2.49
8. 14.8711 623.90 94.47 10.85
9. 16.3262 336.66 33.99 5.85
10. 16.6212 1383.83 139.70 24.06
11. 17.2659 117.97 17.86 2.05
12. 18.3191 5752.00 580.66 100.00
13. 18.7787 852.28 86.04 14.82
14. 19.6740 729.67 110.49 12.69
15. 20.1406 3931.30 396.86 68.35
16. 20.3709 2283.94 230.56 39.71
17. 20.8494 1051.52 265.38 18.28
18. 21.4530 603.84 60.96 10.50
19. 21.8756 1494.58 150.88 25.98
20. 22.7671 301.16 45.60 5.24
21. 23.7958 436.91 44.11 7.60
22. 24.2062 519.68 78.69 9.03
23. 24.8537 740.00 224.11 12.87
24. 26.2523 578.02 116.70 10.05
25. 26.7388 323.48 32.66 5.62
26. 27.0080 152.42 15.39 2.65
27. 27.4612 168.81 21.30 2.93
28. 27.9556 167.20 16.88 2.91
29. 28.2268 195.65 19.75 3.40
30. 28.9217 482.54 60.89 8.39
31. 29.6751 267.17 26.97 4.64
32. 30.9804 122.48 12.36 2.13
33. 31.9357 273.96 34.57 4.76
34. 32.3047 200.57 20.25 3.49
35. 33.1596 124.52 15.71 2.16
36. 33.6725 209.86 42.37 3.65
37. 35.1148 124.90 12.61 2.17
38. 35.8642 141.60 14.29 2.46
39. 37.1914 296.04 37.36 5.15
40. 38.1705 115.93 17.55 2.02
41. 39.2316 129.01 32.56 2.24
42. 40.7487 131.66 13.29 2.29

Claims (14)

1.一种艾代拉里斯的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：由化合物3在氢化催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；
步骤二：化合物II与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下缩合得到中间体I；
步骤三：中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺/路易斯酸的催化体系下关环反应得到化合物7；
步骤四：由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤发生亲核取代反应得到化合物III；
步骤五：化合物III用合适的酸性试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，使用的氢化催化剂选自氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳；使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，反应温度为0℃～60℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的碱选自包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶在内的有机碱，或包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠在内的无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的羧酸活化剂选自氯甲酸异丁酯或三甲基乙酰氯。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的缩合剂选自碳化二亚胺型缩合剂：DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(羰基二咪唑))、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)等；磷正离子型缩合剂：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；脲正离子型缩合剂：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯等。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，反应温度为20℃～90℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤三中，催化体系中的六甲基二硅胺在相对于中间体I为2～8摩尔当量的范围内使用。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其中，在所述步骤三中，催化体系使用的路易斯酸选自包括氯化锌、对甲苯磺酸、碘在内的弱路易斯酸，其中优选碘；反应溶剂可以选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度可以为10℃～80℃。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在步骤四中，缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙基胺；使用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇；反应温度为70℃～110℃。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤五中，合适的酸性试剂选自盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
13.在根据权利要求1-12任意一项所述的合成方法中提供的合成艾代拉里斯的中间体I，结构如下：
式中，Boc表示叔丁氧羰基。
14.根据权利要求13的中间体I的晶型，其中该晶型的粉末X射线衍射图中，在8.2±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、12.1±0.1、14.9±0.1、16.6±0.1、18.3±0.1、18.8±0.1、19.7±0.1、20.1±0.1、20.4±0.1、20.8±0.1、21.4±0.1、21.9±0.1、24.8±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处具有特征峰。
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