CN108409674A - 一种艾代拉利司中间体的制备方法 - Google Patents
一种艾代拉利司中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108409674A CN108409674A CN201810131916.9A CN201810131916A CN108409674A CN 108409674 A CN108409674 A CN 108409674A CN 201810131916 A CN201810131916 A CN 201810131916A CN 108409674 A CN108409674 A CN 108409674A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- dailalisi
- preparation
- added
- boc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
Abstract
本发明公开了一种艾代拉利司中间体的制备方法,以苯胺、N‑Boc‑L‑2‑氨基丁酸、DCC、三乙胺、2‑氟‑5‑硝基苯甲酰氯为原料,经过缩合反应、酰胺化反应、关环反应三步反应,其中缩合反应和酰胺化反应无需分离,“一锅法”合成中间体(S)‑N‑(2‑Boc‑氨基丁酰基)‑2‑氟‑6‑硝基‑N‑苯基苯甲酰胺,本发明的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体涉及一种艾代拉利司中间体的制备方法。
背景技术
Idelalisib是吉利德科学独具慧眼,继收购Sovaldi之后又一个成功的新药开发典范。尤其idelalisib的疗效是通过调节免疫系统,本身并不直接抑制肿瘤的生长,而且早期临床结果也并不令人过目难忘。正因为此,Idelalisib的早期开发充满了艰辛,MikeGallatin经过了20次失败,才在第21次终于说服了Frazier Healthcare投资了这个被ICOS放在架子上数年的实验药。后来,Frazier Healthcare的2600万美元投资在短短3年之内增值到6亿美元
Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta(PI3K-delta,P110-delta)抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境,对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移(trafficking)起着关键作用。Idelalisib的获批上市,为慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国,慢性淋巴细胞白血病(CLL)在成人白血病患者中人数排第二,预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发,有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然,相应地CLL市场也逐渐扩大,彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。
目前,关于Idelalisib的合成报道较少,其中涉及关键中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮的合成,5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮属于艾代拉利司中间体,文献报道了该中间体的两种合成方法:1)以2-氨基-6-氟苯甲酸为原料,与苯胺缩合生成2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺,再与N-Boc-L-2-氨基丁酸环合制得5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮;此路线环合反应耗时长,收率低,ee值仅为25%。2)以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料,与二氯亚砜成酰氯,不经处理直接与苯胺反应得到2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,经氯化亚砜与N-Boc-L-2-氨基丁酸反应得到(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,然后经锌粉还原环合得到关键中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮;此路线在缩合与氯代反应中使用了大量氯化亚砜,污染严重,存在安全隐患。另一文献报道的方法与上述第二种方法类似,以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料,经相似方法制备5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮。
但是,以上制备艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮的方法存在反应复杂,收率低,三废多,污染严重,安全性差等缺陷,因此研发一种能克服以上缺陷的艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮制备方法,成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题,本发明提供了艾代拉利司中间体的制备方法。
本发明采用以下技术方案:
一种艾代拉利司中间体的制备方法,包括以下步骤:
步骤一:在反应瓶中加入溶剂,再加入苯胺搅拌5min,再加入缩合剂,然后加入N-Boc-L-2-氨基丁酸在0-30℃下搅拌,进行中控反应;反应结束后,加入碱,滴加2-氟-5-硝基苯甲酰氯,滴加完毕后,搅拌反应5个小时,将反应液加入到水中,分液,有机相浓缩,析晶,过滤,干燥,得中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺;
步骤二:在反应瓶中加入步骤一中得到的中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,向反应瓶中加入醋酸,再分批加入还原剂,搅拌30min,温度控制在50-120℃,进行中控反应,反应完毕后,依次经减压浓缩,降温,过滤,水洗,烘干,得到艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮。
优选的,步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或DMF。
优选的,步骤一中所述的缩合剂为DCC或EDC。
优选的,步骤一中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基咪唑。
优选的,步骤二中所述的还原剂为锌粉或镁粉。
优选的,步骤二中所述的醋酸的体积为所述中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的体积的3-10倍。
优选的,步骤二中所述温度控制在100℃。
本发明的有益效果在于:
1)本发明以苯胺、N-Boc-L-2-氨基丁酸、DCC、三乙胺和2-氟-5-硝基苯甲酰氯为原料,经过缩合反应、酰胺化反应和关环反应三步反应,其中缩合反应和酰胺化反应无需分离,“一锅法”合成中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,反应路线新颖。
2)本发明反应过程无需用到氯化亚砜、草酰氯等产生腐蚀性的物质,避免了二氧化硫和氯化氢产生排放,保护了设备和环境。
3)本发明反应步骤为2步,原路线反应步骤为3步,减少反应步骤,反应更加高效,收率高,原路线总收率为50%,本发明路线总收率为70%,收率提高了20%。
4)本发明的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例艾代拉利司中间体的制备方法的反应流程图。
具体实施方式
以下结合实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
一种艾代拉利司中间体的制备方法,如图1所示,包括以下步骤:
步骤一:在反应瓶中加入1L二氯甲烷,再加入100g苯胺搅拌5min,再加入225gDCC,然后再加入220g N-Boc-L-2-氨基丁酸在0℃下搅拌,进行中控反应。反应结束后,加入300g三乙胺,滴加230g 2-氟-5-硝基苯甲酰氯,滴加完毕后,搅拌反应5个小时,将反应液加入到水中,分液,有机相浓缩,析晶,过滤,干燥,得445g中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺。
实施例1
在反应瓶中加入400g(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,向反应瓶中加入3L醋酸,再分批加入85g锌粉,搅拌30min,升温至100℃,进行中控反应,反应完毕后,依次经减压浓缩,降温,过滤,水洗,烘干,得292g产品艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮。
实施例2
在反应瓶中加入400g(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,向反应瓶中加入3L醋酸,再分批加入32g镁粉,搅拌30min,升温至80℃,进行中控反应,反应完毕后,依次经减压浓缩,降温,过滤,水洗,烘干,得286g产品艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明的技术范围作任何限制,故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:在反应瓶中加入溶剂,再加入苯胺搅拌5min,再加入缩合剂,然后加入N-Boc-L-2-氨基丁酸在0-30℃下搅拌,进行中控反应;反应结束后,加入碱,滴加2-氟-5-硝基苯甲酰氯,滴加完毕后,搅拌反应5个小时,将反应液加入到水中,分液,有机相浓缩,析晶,过滤,干燥,得中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺;
步骤二:在反应瓶中加入步骤一中得到的中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺,向反应瓶中加入醋酸,再分批加入还原剂,搅拌30min,温度控制在50-120℃,进行中控反应,反应完毕后,依次经减压浓缩,降温,过滤,水洗,烘干,得到艾代拉利司中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4-(3H)-喹唑啉-4-酮。
2.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或DMF。
3.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的缩合剂为DCC或EDC。
4.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基咪唑。
5.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的还原剂为锌粉或镁粉。
6.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的醋酸的体积为所述中间体(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的体积的3-10倍。
7.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司中间体的制备方法,其特征在于:步骤二中所述温度控制在100℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810131916.9A CN108409674A (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种艾代拉利司中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810131916.9A CN108409674A (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种艾代拉利司中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108409674A true CN108409674A (zh) | 2018-08-17 |
Family
ID=63127145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810131916.9A Pending CN108409674A (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种艾代拉利司中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108409674A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102229609A (zh) * | 2004-05-13 | 2011-11-02 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN104876931A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-09-02 | 济南森诺沃医药科技有限公司 | 一种(s)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9h-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3h-喹唑啉-4-酮的制备方法 |
CN106146502A (zh) * | 2015-04-09 | 2016-11-23 | 上海医药工业研究院 | 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体 |
-
2018
- 2018-02-09 CN CN201810131916.9A patent/CN108409674A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102229609A (zh) * | 2004-05-13 | 2011-11-02 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
CN104876931A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-09-02 | 济南森诺沃医药科技有限公司 | 一种(s)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9h-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3h-喹唑啉-4-酮的制备方法 |
CN104130261A (zh) * | 2014-08-04 | 2014-11-05 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
CN106146502A (zh) * | 2015-04-09 | 2016-11-23 | 上海医药工业研究院 | 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101052619A (zh) | 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 | |
JP4892915B2 (ja) | エパルレスタット製造法 | |
CN105906627B (zh) | 一种利格列汀的合成方法 | |
CN101838238A (zh) | 一种喹诺酮主环化合物的合成方法 | |
CN1688588A (zh) | 制备噻吩并吡咯衍生物的方法和中间体 | |
CN105541793B (zh) | 曲格列汀的合成方法 | |
CN108409674A (zh) | 一种艾代拉利司中间体的制备方法 | |
CN107652180A (zh) | 三丁酸甘油酯的生产方法 | |
CN106810546A (zh) | 一种芜地溴铵化合物 | |
CN106187857A (zh) | 一种制备阿普斯特的方法 | |
CN108314655A (zh) | 一种铑催化不对称环丙化合成三元碳环嘧啶核苷类似物的方法 | |
CN110885306B (zh) | 一种高纯度格列美脲的制备方法 | |
CN113480481B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定中降解杂质的制备方法 | |
CN110156768A (zh) | 一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用 | |
CN110903249B (zh) | 一锅法制备洛匹那伟 | |
CN108383745A (zh) | 一种醋氯芬酸的制备方法 | |
CN108424416A (zh) | 一种合成吲哚[1,2-c]喹唑啉类化合物的方法 | |
CN111018791B (zh) | 一种制备洛匹那韦新方法 | |
CN107698589B (zh) | 一种阿德呋啉的制备方法 | |
CN105315161B (zh) | 一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法 | |
CN111548325A (zh) | 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用 | |
CN109608398A (zh) | 一种依达拉奉的制备方法 | |
CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
JPH02200661A (ja) | アルカンスルホンアミド類の製法 | |
CN112225720A (zh) | 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180817 |