CN108383745A - 一种醋氯芬酸的制备方法 - Google Patents

一种醋氯芬酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋氯芬酸的制备方法。本发明所述方法以醋氯芬酸叔丁酯为起始物料，在低分子有机酸、卤化氢水溶液和低分子有机酸酐的混合溶剂中酸解得到醋氯芬酸粗品；然后将醋氯芬酸粗品在低分子有机酸中精制得醋氯芬酸精制品。本发明提供的方法可显著提高醋氯芬酸的收率及纯度，易于操作，提高了生产效率，更适合工业化生产。

Description

一种醋氯芬酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种醋氯芬酸的制备及纯化方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，具体结构式如下所示：
醋氯芬酸(Aceclofenac)，即2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸，是安全性较好的非甾体抗炎新药。是由西班牙Almirall-Prodespharm制药公司研发，并于1992年在西班牙首次上市,1998年列入欧洲药典和英国药典，已在英、德、法、西班牙等20多个国家上市。临床用于缓解风湿性关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的炎症和疼痛，是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠药物。
关于醋氯芬酸合成的文献报道较多，其中CN 103086907公开了一种使用甲酸酸解制备醋氯芬酸的方法，但该工艺所得产品副产物较多，产品收率低。专利CN 101531607中采用醋氯芬酸叔丁酯在苯酚和酸的共同作用下酸解得到产品，但该方法所用苯酚用量大、毒性强、环保压力较大。专利CN103086907中采用卤化氢与低分子有机酸的混合液酸解醋氯芬酸叔丁酯，但该方法对设备腐蚀性强，操作繁琐。ChineseJournal ofPharmaceuticals2005,36(7)，393.中将醋氯芬酸叔丁酯在甲苯中经盐酸酸解得到醋氯芬酸，但该工艺转化率较低，所得粗品中杂质较多，且难以纯化。
综上所述，目前醋氯芬酸叔丁酯酸解制备醋氯芬酸过程中存在的环保压力大、操作复杂、产品收率低等问题；因此亟需提供一种操作简单、条件温和转化率高的醋氯芬酸制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对目前醋氯芬酸叔丁酯酸解制备醋氯芬酸过程中存在的环保压力大、操作复杂、产品收率低等问题，提供一种醋氯芬酸制备方法，该方法反应条件温和、操作简单、工艺转化率高、易于工业化生产，粗品纯度达97.63％，单杂小于0.53％；纯品纯度高达99.95％，最大单杂含量低于0.04％。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术手段：
本发明提供的一种醋氯芬酸的制备方法，以醋氯芬酸叔丁酯为起始物料，经酸解反应得到醋氯芬酸粗品，再经重结晶得到醋氯芬酸纯品。具体包括以下步骤：
(1)醋氯芬酸叔丁酯在有机酸、浓卤化氢溶液和有机酸酐的混合溶剂中经加热酸解、降温析晶后过滤洗涤得到醋氯芬酸粗品；
(2)醋氯芬酸粗品在有机酸中经过加热溶解、活性炭脱色、趁热抽滤、降温析晶、过滤洗涤、真空干燥后得醋氯芬酸纯品；
技术路线如下所示：
更加详细的步骤为：
(1)将醋氯芬酸叔丁酯与有机酸、浓卤化氢溶液和有机酸酐混合均匀，加热反应体系，反应完全后，降温搅拌析晶，过滤，滤饼用少量纯水洗涤，真空干燥得白色固体醋氯芬酸粗品；
(2)将醋氯芬酸粗品溶于有机酸中，加热至完全溶解，加入活性炭脱色后，趁热抽滤，滤液降温至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，真空干燥得白色固体，即为醋氯芬酸纯品。
优选地，步骤(1)所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙二酸和甲磺酸的一种；其中特别优选为乙酸。
优选地，步骤(1)所述的浓卤化氢溶液选自浓氯化氢溶液、浓溴化氢溶液和浓碘化氢溶液中的一种，其中特别优选浓氢氯酸溶液；特别优选为浓度30％以上。
优选地，步骤(1)所述的浓卤化氢溶液的质量分数为：浓氢氯酸溶液的质量分数为36％～38％；浓氢溴酸溶液的质量分数为47％；浓氢碘酸溶液的质量分数为57％。
优选地，步骤(1)所述的有机酸酐选自乙酸酐、马来酸酐和丁酸酐中的一种；其中特别优选为乙酸酐。
优选地，以质量体积比g:ml:ml:ml计，步骤(1)所述的醋氯芬酸叔丁酯与有机酸、浓氢卤酸溶液、有机酸酐的质量体积比为1：0.5～10：0.02～1：0.5～4.0；当有机酸酐为马来酸酐时，以质量体积比g:ml:ml:g计，步骤(1)所述的醋氯芬酸叔丁酯与有机酸、氢卤酸、有机酸酐的质量体积比为1：0.5～10：0.02～1：0.5～4.0。特别优选为1：1：0.3：1。
优选地，步骤(1)中所述的酸解反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～6h。
优选地，步骤(2)中所述的有机酸选自甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，三氯乙酸的一种；特别优选为乙酸。
优选地，步骤(2)中所述的醋氯芬酸粗品与有机酸的质量比为1:2.0～5.0；活性炭的用量为醋氯芬酸粗品总质量的0.5％～5％。
本发明达到的有益技术效果：
本发明的技术方法，提高了醋氯芬酸叔丁酯酸解为醋氯芬酸的转化率，提高了醋氯芬酸的纯度，降低了杂质含量，并且本发明工艺简单、可控程度高、对设备腐蚀性小、适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。本领域技术领域人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明中所用的试剂均可以从市场上购得或者通过本发明所描述的方法制备获得。
实施例1醋氯芬酸的制备
向2L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入500ml乙酸，15ml浓氢氯酸溶液(质量分数为36％)，500ml乙酸酐，升温至50℃反应4h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体419.2g，即为醋氯芬酸粗品，收率97.3％，HPLC纯度99.82％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.03％。
向2L三口瓶中加入419.2g醋氯芬酸粗品，840ml乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入4.2g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重413.0g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率98.5％，HPLC纯度99.98％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.003％。
实施例2醋氯芬酸的制备
向2L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入500ml乙酸，25ml浓氢氯酸溶液(质量分数为37％)，500ml乙酸酐，升温至60℃反应3h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体418.3g，即为醋氯芬酸，收率97.1％，HPLC纯度99.80％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.04％。
向2L三口瓶中加入418.3g醋氯芬酸粗品，840ml乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入8.4g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重412.0g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率98.5％，HPLC纯度99.96％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.005％。
实施例3醋氯芬酸的制备
向5L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入1500ml甲酸，100ml浓氢氯酸溶液(质量分数为38％)，850ml乙酸酐，升温至50℃反应6h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体417.0g，即为醋氯芬酸粗品，收率96.8％，HPLC纯度99.71％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.07％。
向2L三口瓶中加入417.0g醋氯芬酸粗品，840ml甲酸，加热至固体溶解，溶解后加入8.4g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重409.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率98.2％，HPLC纯度99.95％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.036％。
实施例4醋氯芬酸的制备
向5L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入1800ml三氯乙酸，200ml浓氢氯酸溶液(质量分数为38％)，650ml丁酸酐，升温至70℃反应4h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体414.9g，即为醋氯芬酸，收率96.3％，HPLC纯度99.62％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.10％。
向3L三口瓶中加入414.9g醋氯芬酸粗品，1250ml三氯乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入12.6g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重406.6g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率98.0％，HPLC纯度99.96％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.013％。
实施例5醋氯芬酸的制备
向5L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入1500ml乙酸，216ml浓氢溴酸溶液(质量分数为47％),650ml乙酸酐，升温至80℃反应1.5h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体414.4g，即为醋氯芬酸，收率96.2％，HPLC纯度98.75％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.28％。
向3L三口瓶中加入414.4g醋氯芬酸粗品，1250ml乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入8.4g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重404.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率97.6％，HPLC纯度99.96％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.021％。
实施例6醋氯芬酸的制备
向5L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入2500ml三氟乙酸，10ml浓氢碘酸溶液(质量分数57％)，250g马来酸酐，升温至40℃反应1h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体409.3g，即为醋氯芬酸，收率95.0％，HPLC纯度98.15％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.43％。
向3L三口瓶中加入409.3g醋氯芬酸粗品，2000ml三氟乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入20.5g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重404.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率97.8％，HPLC纯度99.95％，大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.037％。
实施例7醋氯芬酸的制备
向5L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入250g乙二酸，500ml浓氢溴酸溶液(质量分数为47％)，2000ml丁酸酐，升温至100℃反应0.5h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体401.5g，即为醋氯芬酸，收率93.2％，HPLC纯度97.97％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.45％。
向3L三口瓶中加入401.5g醋氯芬酸粗品，2050ml甲酸，加热至固体溶解，溶解后加入20.5g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重404.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率97.8％，HPLC纯度99.95％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.038％。
实施例8醋氯芬酸的制备
向10L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入5000ml丙酸，400ml浓氢碘酸溶液(质量分数为57％)，2000ml乙酸酐，升温至60℃反应2h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体408.0g，即为醋氯芬酸，收率94.7％，HPLC纯度97.79％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.51％。
向3L三口瓶中加入408.0g醋氯芬酸粗品，1600ml丙酸，加热至固体溶解，溶解后加入8.2g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重404.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率97.8％，HPLC纯度99.95％，最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯0.039％。
实施例9醋氯芬酸的制备
向3L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入500ml甲磺酸，400ml浓氢氯酸溶液(质量分数为36％)，500g马来酸酐，升温至50℃反应5h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体398.1g，即为醋氯芬酸粗品，收率92.4％，HPLC纯度97.63％。最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.53％。
向2L三口瓶中加入398.1g醋氯芬酸粗品，800ml三氟乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入2.0g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重387.0g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率97.2％，HPLC纯度99.95％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.037％。
对比实施例1醋氯芬酸的制备
将22.8g醋氯芬酸叔丁酯溶于甲苯(20ml)和浓盐酸(5ml)中，加热至60℃，醋氯芬酸叔丁酯全溶后于55～60℃搅拌反应1.5h，反应毕搅拌冷至室温，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用水反复洗涤，干燥，得醋氯芬酸粗品17.7g，收率90.0％，HPLC纯度91.30％，最大单杂为醋氯芬酸甲酯：5.37％。
将粗品溶于40ml甲醇中，加热至65℃，加入0.3g活性炭脱色，趁热抽滤，降温析晶，得到白色粉末状固体醋氯芬酸16.6g，收率93.8％，HPLC纯度：97.51％，最大单杂醋氯芬酸甲酯：1.17％。
对比实施例2醋氯芬酸的制备
将75.0kg甲酸投入反应罐中，加入醋氯芬酸叔丁酯40.0kg，搅拌溶解，通入氯化氢，至氯化氢的含量(w/w)为6％。控制温度60℃，继续搅拌反应5小时，降温至20℃，静置3小时至结晶完全，顶洗，抽干，80℃烘干，得32.9kg醋氯芬酸，收率95.32％，HPLC纯度91.04％，最大单杂为双氯芬酸：3.73％。
将粗品溶于120L甲苯中，加热至90℃以上。过滤，降温至室温。至结晶完全，过滤，少量甲苯洗涤，抽干。得29.0kg醋氯芬酸精品，精制收率88.0％。HPLC含量97.72％，最大单杂双氯芬酸：0.93％。
对比实施例3醋氯芬酸的制备
将3升乙酸装入圆底烧瓶中，再将1.0kg醋氯芬酸叔丁酯加入，并将反应混合物冷却至10-15℃。在0-15℃下通入0.89kg干氯化氢气体。将反应混合物在10-15℃搅拌30-40分钟，过滤固体，水洗涤固体，并干燥。产量：0.77kg，收率89.1％，HPLC纯度：97.60％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯：1.26％。
对比实施例4醋氯芬酸的制备
将260g(0.634mmol)醋氯芬酸叔丁酯溶于260ml甲酸中，混合物在50-60℃搅拌10-30min，将混合物降温，用水稀释，沉淀得醋氯芬酸粗品197.1g，收率88.1％，HPLC纯度92.13％，最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯：3.29％。
将粗品溶于200.0ml乙酸中，加热溶解，加入活性炭脱色，趁热抽滤，降温析晶得187.0g，收率94.9％，HPLC纯度：97.44％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯：0.78％。
对比实施例5醋氯芬酸的制备
向2L三口瓶中加入500g醋氯芬酸叔丁酯，搅拌下，加入500ml乙酸，15ml氢氟酸水溶液(质量分数40％)，500ml乙酸酐，升温至50℃反应4h，降温至10-30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗，50℃真空干燥8h后，得白色固体397.6g，即为醋氯芬酸，收率92.3％，HPLC纯度95.07％。最大单杂为醋氯芬酸叔丁酯：1.02％。
向2L三口瓶中加入397.6g醋氯芬酸粗品，500ml乙酸，加热至固体溶解，溶解后加入8.0g活性炭，保温搅拌1h后，趁热抽滤，滤液降温至25℃，搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗至中性，50℃真空干燥24h后，得白色固体干重378.5g，即为醋氯芬酸精制品，精制收率95.2％，HPLC纯度97.91％，最大单杂醋氯芬酸叔丁酯0.85％。

Claims (10)

1.一种醋氯芬酸的制备方法，其特征在于，以醋氯芬酸叔丁酯为起始物料，经酸解反应得到醋氯芬酸粗品，再经重结晶得到醋氯芬酸纯品；具体包括以下步骤：
(1)醋氯芬酸叔丁酯在有机酸、浓卤化氢溶液和有机酸酐的混合溶剂中经加热酸解、降温析晶后过滤洗涤得到醋氯芬酸粗品；
(2)醋氯芬酸粗品在有机酸中经过加热溶解、活性炭脱色、趁热抽滤、降温析晶、过滤洗涤、真空干燥后得醋氯芬酸纯品；
技术路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙二酸和甲磺酸的一种；优选乙酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的浓卤化氢溶液选自浓氯化氢溶液、浓溴化氢溶液和浓碘化氢溶液中的一种，其中特别优选浓氢氯酸溶液；特别优选为浓度30％以上。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的浓卤化氢溶液的质量分数为：浓氢氯酸溶液的质量分数为36％～38％；浓氢溴酸溶液的质量分数为47％；浓氢碘酸溶液的质量分数为57％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机酸酐选自乙酸酐、马来酸酐和丁酸酐中的一种，其中特别优选乙酸酐。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以质量体积比g:ml:ml:ml计，步骤(1)所述的醋氯芬酸叔丁酯与有机酸、氢卤酸、有机酸酐的质量体积比为1：0.5～10：0.02～1：0.5～4.0；当有机酸酐为马来酸酐时，以质量体积比g:ml:ml:g计，步骤(1)所述的醋氯芬酸叔丁酯与有机酸、氢卤酸、有机酸酐的质量体积比为1：0.5～10：0.02～1：0.5～4.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酸解反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～6h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和三氯乙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的醋氯芬酸粗品与有机酸的质量体积比为1:2.0～5.0，其中，质量以g计，体积以mL计。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的活性炭的用量为醋氯芬酸粗品质量的0.5％～5％。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848426A (zh) * 2020-07-17 2020-10-30 宁波斯迈克制药有限公司 一种工业化生产醋氯芬酸的方法
CN111960986A (zh) * 2019-05-19 2020-11-20 河南东泰制药有限公司 一种阿西美辛的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548952A (en) * 1983-03-21 1985-10-22 Prodes, S.A. 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]phenylacetoxyacetyl derivatives and therapeutic compositions containing same
CN101531607A (zh) * 2009-01-20 2009-09-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋氯芬酸的改进方法
CN103086907A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 河南东泰制药有限公司 一种醋氯芬酸的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4548952A (en) * 1983-03-21 1985-10-22 Prodes, S.A. 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]phenylacetoxyacetyl derivatives and therapeutic compositions containing same
CN101531607A (zh) * 2009-01-20 2009-09-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备醋氯芬酸的改进方法
CN103086907A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 河南东泰制药有限公司 一种醋氯芬酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姜妮丽 等: "醋氯芬酸的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111960986A (zh) * 2019-05-19 2020-11-20 河南东泰制药有限公司 一种阿西美辛的制备方法
CN111848426A (zh) * 2020-07-17 2020-10-30 宁波斯迈克制药有限公司 一种工业化生产醋氯芬酸的方法
CN111848426B (zh) * 2020-07-17 2023-02-10 宁波斯迈克制药有限公司 一种工业化生产醋氯芬酸的方法

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