CN112010805B - 一种盐酸法舒地尔的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸法舒地尔的精制方法，其步骤为：采用高哌嗪与5‑异喹啉磺酰氯反应得到法舒地尔游离碱，将法舒地尔游离碱溶于溶剂A中，混合均匀后，恒温下向溶液中滴加盐酸调节pH，然后低温下搅拌溶液使其析晶后过滤，滤饼干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；将法舒地尔二盐酸盐溶于溶剂B中混合，加入氢氧化钠调节pH，分液将有机相过滤得滤液；恒温下，向滤液中加入盐酸，搅拌使其析晶，过滤，滤饼干燥得盐酸法舒地尔精制品。本发明方法可有效去除盐酸法舒地尔中杂质，总杂质控制在0.1％以下，单杂在0.05％以下，含量在99％以上，并有效控制盐酸法舒地尔的pH值在4.5～6.0，避免传统柱层析操作，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体的涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。
背景技术
盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，其化学名称为：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为：C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83。
盐酸法舒地尔作为的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。
目前盐酸法舒地尔披露的精制方法较多。包括采用树脂吸附，然后用活性炭吸附脱色，水-正丁醇体系结晶；采用过硅胶吸附杂质；采用活性炭脱色，甲醇、乙醇或其组合结晶；采用硅胶柱洗脱，活性炭吸附脱色等多种方法。但是，树脂、硅胶吸附也会吸附产品；硅胶柱洗脱虽能除去杂质，但成本高、操作繁琐，产生的废硅胶需要无害化处理，溶剂使用量大等问题。
中国专利CN1018125051B通过硅胶柱洗脱，活性炭吸附来除去杂质。
中国专利CN101723934B用经树脂吸附的法舒地尔和活性炭吸附脱色，再酸化成盐，用水/正丁醇减压共沸重结晶，需要补加正丁醇以维持料夜浓度，操作复杂，而且正丁醇沸点高易残留，有特殊气味。
中国专利CN101962379B将得到的磺酰基异喹啉衍生物粗品衍生物进行水洗、浓缩、酸化、萃取和析晶后成盐，使用了无水乙醚这种低沸点易燃溶剂，而且乙醚为易制毒溶剂。
中国专利CN101973981B采用在热溶剂中，加入甲基乙基酮或甲基叔丁基酮进行精制，单个杂质仅控制在<0.1％。
中国专利CN102002036B采用乙酸乙酯和正己烷重结晶的方法来精制，但实际发现对粗品要求较高，难以达到专利效果。
中国专利CN102775387B在成盐时，加入了盐酸气体来调节pH，气体的通入量控制不如液体精确。
中国专利CN103509002B，将法舒地尔纯化和脱色结合起来，但5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液和高哌嗪的二氯甲烷溶液制备法舒地尔二氯甲烷溶液时，难以反应完全，且专利没有说明得到产品的纯度和含量。
中国专利CN104098547B也使用重结晶进行精制，但溶剂乙醚、丙酮为易制毒溶剂。
中国专利CN109705096A将盐酸法舒地尔转化为法舒地尔磷酸二氢盐，去除高哌嗪、色素和其他水溶性杂质，但使用了磷酸盐，再转化为盐酸盐，需要在产品中额外控制磷酸盐的含量。
这些专利都可以去除部分杂质，但没有控制法舒地尔可以和两分子氯化氢成盐，产品中可能既是盐酸法舒地尔又含有部分二盐酸法舒地尔，从而使含量偏低，pH值偏低。本专利先将法舒地尔完全转化为二盐酸盐，利用酸碱性和溶解度的差异除去杂质后，再将其转化为一盐酸盐，总杂质控制在0.1％以下，单杂在0.05％以下，含量在99％以上，并有效控制盐酸法舒地尔的pH值在4.5～6.0。并且所用的试剂价格便宜，操作简单。
因此，提供一种总杂质含量低、适合工业化生产的盐酸法舒地尔的精制方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种总杂质含量低、适合工业化生产的盐酸法舒地尔的精制方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
盐酸法舒地尔的精制方法，包括以下步骤：
(1)采用高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯反应得到法舒地尔游离碱，将法舒地尔游离碱溶于溶剂A中，混合均匀后，恒温下向溶液中滴加盐酸调节pH，然后搅拌溶液使其析晶后进行过滤，将滤饼在55～65℃下干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；
(2)将法舒地尔二盐酸盐与溶于溶剂B中混合，并加入氢氧化钠调节pH，分液并将有机相过滤得滤液；
(3)在恒温下，向滤液中加入盐酸，磁力搅拌使其充分析晶，过滤，将滤饼在55～65℃下干燥，得盐酸法舒地尔精制品。
进一步，上述步骤(1)中溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇和乙腈中的一种或几种混合。
采用上述进一步的有益效果在于：本发明采用的溶剂为二类或三类溶剂，沸点低容易除去，结晶时收率高。
进一步，上述步骤(1)中恒温条件为-10～10℃。
采用上述进一步的有益效果在于：本发明限定的恒温条件能够使析晶更加充分，进而提高收率。
进一步，上述步骤(1)中滴加盐酸调节pH至2-4。
采用上述进一步的有益效果在于：上述限定操作能够使法舒地尔完全转化为二盐酸盐。
进一步，上述步骤(1)析晶温度为-10～10℃。
采用上述进一步的有益效果在于：上述限定温度能够有效提高析晶收率。
进一步，上述步骤(2)中溶剂B为水和二氯甲烷混合溶液；
更进一步，水和二氯甲烷的用量体积比为1：1。
采用上述进一步的有益效果在于：两相溶剂，使多余的质子和氯化物可以溶解在水相中，产品在有机相中。
进一步，上述步骤(2)中加入氢氧化钠调节pH至9-11。
采用上述进一步的有益效果在于：本发明调节pH能使法舒地尔碱完全游离出来，并且控制碱的使用量。
进一步，上述步骤(3)中恒温条件为-10～10℃。
采用上述进一步的有益效果在于：上述操作能够使成盐充分，收率高。
进一步，上述步骤(3)中所述盐酸用量与法舒地尔二盐酸盐的摩尔比为1:0.9-1.1。
采用上述进一步的有益效果在于：精确控制产品的残留的质子，使产品的pH值符合中国药典标准。
进一步，上述步骤(3)中搅拌速率为10-300rpm，搅拌时间为3h。
本发明的有益效果在于：本发明盐酸法舒地尔的精制方法可有效去除盐酸法舒地尔中杂质，总杂质控制在0.1％以下，单杂在0.05％以下，并有效控制盐酸法舒地尔的pH值和氯化物，而且不引入新的杂质，操作简便，避免传统柱层析操作，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯反应所得的法舒地尔游离碱10g加入50ml甲醇中，充分混匀后，控温8℃，滴加盐酸至溶液pH＝2，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，将滤饼在60℃干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；
(2)称取法舒地尔二盐酸盐10g，加水与二氯甲烷各50ml，加4mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH＝10，分液，将有机相过滤得滤液；
(3)控温5℃，向滤液中加入盐酸2.3ml，300rpm下搅拌3h使滤液充分析晶，过滤，将滤饼干燥得盐酸法舒地尔精制品8.4g，收率95％；经HPLC检测有关物质99.95％，最大单杂0.02％，含量为99.9％，pH值为5.0。
实施例2
(1)将高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯反应所得的法舒地尔游离碱10g加入100ml二氯甲烷中，充分混匀后，控温0℃，滴加盐酸至溶液pH＝3，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，将滤饼在55℃干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；
(2)称取法舒地尔二盐酸盐10g，加水与二氯甲烷各50ml，加4mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH＝9，分液，将有机相过滤得滤液；
(3)控温0℃，向滤液中加入盐酸2.4ml，10rpm下搅拌3h使其充分析晶，过滤，将滤饼干燥得盐酸法舒地尔精制品8.5g，收率为96％，经HPLC检测有关物质99.98％，最大单杂0.01％，含量为99.9％，pH值为5.2。
实施例3
(1)将高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯反应所得的法舒地尔游离碱10g加入100ml乙醇中，充分混匀后，控温-2℃，滴加盐酸至溶液pH＝2，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，将滤饼在65℃干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；
(2)称取法舒地尔二盐酸盐10g，加水与二氯甲烷各50ml，加4mol/L氢氧化钾溶液至溶液pH＝11，分液，将有机相过滤得滤液；
(3)控温-2℃，向滤液中加入盐酸2.3ml，150rpm下搅拌3h使其充分析晶，过滤，滤饼干燥得盐酸法舒地尔精制品8.2g，收率93％，经HPLC检测有关物质99.96％，最大单杂0.02％，含量为99.9％，pH值为5.2。
Claims (7)
1.一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）采用高哌嗪与5-异喹啉磺酰氯反应得到法舒地尔游离碱，将法舒地尔游离碱溶于溶剂A中，混合均匀后，恒温下向溶液中滴加盐酸调节pH，然后搅拌溶液使其析晶后进行过滤，将滤饼在55~65℃下干燥至恒重，得到法舒地尔二盐酸盐；所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇和乙腈中的一种或几种混合；
（2）将法舒地尔二盐酸盐与溶剂B混合，并加入氢氧化钠调节pH，分液并将有机相过滤得滤液；所述溶剂B为水和二氯甲烷混合溶液，水和二氯甲烷的用量体积比为1：1；
（3）在恒温下，向滤液中加入盐酸，搅拌使其充分析晶，过滤，将滤饼在55~65℃下干燥，得盐酸法舒地尔精制品，所述盐酸用量与法舒地尔二盐酸盐的摩尔比为1:（0.9~1.1）。
2.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（1）中所述恒温条件为-10~10℃。
3.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（1）中所述滴加盐酸调节pH至2-4。
4.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（1）所述析晶温度为-10~10℃。
5.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（2）中加入氢氧化钠调节pH至9-11。
6.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（3）中所述恒温条件为-10~10℃。
7.根据权利要求1所述一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤（3）中所述搅拌速率为10-300rpm，搅拌时间为3h。
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2020
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| Lei Qi et al.Fasudil dichloroacetate (FDCA), an orally available agent with potent therapeutic efficiency on monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension rats.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2019,第29卷Lei Qi et al. * |
| 徐利保等.Rho激酶抑制剂的研究进展.国际药学研究杂志.2008,第35卷(第6期),429-432和467. * |
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