CN106146330B

CN106146330B - 一种制备艾曲波帕中间体的方法

Info

Publication number: CN106146330B
Application number: CN201510194636.9A
Authority: CN
Inventors: 周西朋; 沙波; 龚彦春; 吕伏生; 袁方; 刘永强
Original assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Vcare Pharmatech Co Ltd
Priority date: 2015-04-21
Filing date: 2015-04-21
Publication date: 2018-04-06
Anticipated expiration: 2035-04-21
Also published as: CN106146330A

Abstract

发明提供一种制备式(I)化合物的方法：该方法具体包括如下步骤：(1)式(II)化合物在碱性条件下与式(V)化合物反应生成式(III)化合物；(2)(III)化合物在钯碳存在下，在碱性性条件下与化合物(VI)反应生成式(IV)化合物；(3)式(IV)化合物在钯碳存在下，在氢源存在下，在碱性条件下反应生成式(I)化合物。该方法设计巧妙，保护基的脱除与脱氯、硝基还原在最后的氢化过程中一并完成，所得式(I)化合物产品纯度高；最为关键的是与其它Suzuki偶联试剂相比，钯碳价格更为便宜，来源广泛易得；在反应后在简单过滤分离后可以直接回收套用，极大的降低了物料成本；同时减少了三废排放，非常适合于工业化生产。

Description

一种制备艾曲波帕中间体的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备艾曲波帕中间体的新方法。

背景技术

免疫性血小板减少症(ITP)是一种罕见的血液疾病，表现为血小板损害或血小板数量不足，使患者出现淤伤或出血的风险增加。艾曲波帕(eltrombopag)化学名为3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐(1∶2)，是由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals联合开发的血小板生成素受体激动剂， 2008年FDA批准其在美国上市，商品名为Promacta，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。本品可诱导骨髓巨核细胞的增殖分化，刺激血小板生成，主要用于对糖皮质激素、免疫球蛋白和脾切除等治疗无效或不能耐受的病人。

3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸(式I化合物)是制备艾曲波帕的关键起始原料，其与1-(3，4- 二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮反应，经过如下路线制得艾曲波帕(eltrombopag)API。

合成3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸(式I化合物)有如下方法：

路线一：文献报道艾曲波帕的合成路线是以2-溴苯酚为原料，经硝化得2-溴-6-硝基苯酚，经甲基化保护酚羟基，再与3-羧基苯硼酸发生偶联反应后，脱甲基得到3′-氨基-2′-羟基联苯基-4-甲酸。该法需要用剧毒且不易购买的碘甲烷，同时最后一步也需要使用强腐蚀性的溴化氢溶液，污染大，偶联反应需要在105度高温长时间反应43小时，因此不适合大规模生产(Ref： CN102159217B)。

路线二：与路线一相似，只是将甲基保护换成苄基，以1-苄基-2-硝基-6-溴苯酚为原料，与3-羧基苯硼酸偶联，然后在钯炭催化高压氢过程中脱保护得到产物(Ref：EP2799425)。

以上两条路线存在同一个关键问题，即对于关键异构体杂质的控制。众所周知2-硝基-6- 溴苯酚的合成主要是利用邻溴苯酚硝化的方式获得，该硝化生会成次要产物(副产物)对硝基邻溴苯酚，比例高于20％，目前并没有很好的方法对其进行分离纯化，过柱分离效率低，收率只有42.8％(CN102159217B)，同时也并不能完全除去该杂质(见比较实施例1)。显而易见，该杂质的残留会传导至关键原料3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸(式I化合物)，生成式I化合物的异构体杂质，进而传导至API，给原料药的质量控制带来极大的风险。

如以邻硝基苯酚为原料，经溴化，由于溴化活性高，定位效果差，同样会存在异构体杂质分离及传导至API的问题。

路线三：路线三可以有效克服以上两条路线的缺陷，以价廉易得的4-氯-2-硝基苯酚为原料，溴代只能发生于羟基邻位，定位效果好，氯在第三步的氢化过程很巧妙的被消除，生成了式I化合物。但本条路线也导致另外一个问题，Suzuki偶联反应的收率较差，生产成本高，同时需使用高沸点的聚乙二醇为溶剂，去除及回收困难，并不适用于大规模的工业化生产(Ref： WO2013049605A1)。

路线四：路线四的设计思路与路线三有相似之处，都是通过氯的占位以控制异构体杂质的生成，但显然需要在靠近API的生产过程中使用硝化反应，反应危险系统高，易发生冲料或爆炸危险，同时苯甲酸片断间位也存在硝化的可能性，这也给式(I)化合物及API的杂质控制带来风险。(Ref：WO2013049605A1)

以上四条路线还存在众所周知的问题，即Suzuki偶联反应本身的问题，常规的偶联试剂本身无有效方法回收套用，三废多，处理困难；由于偶联试剂价格昂贵，回收困难，因此导致产品生产成本高；即使是醋酸钯，与其它固体或液相物料混合后，也无法有效回收，更无法套用；四三苯基膦钯是重要的具有代表性的Suzuki偶联试剂，其引入的三苯基膦相关杂质难除。因此以上方法的不足制约了式I化合物的大规模工业化生产及成本降低，因此有必要开发新的合成方法。

发明内容

针对以上弊端，本发明公开了一种制备艾曲波帕中间体的新方法，该方法所用原料易得，操作步骤简便，副反应少，成本低、收率高，适合于工业化生产。

具体来说本发明提供的一种制备式(I)化合物的方法：

该方法如下列反应式所示：

式(II)化合物中的X是溴、氯、氟、碘原子；

式(III)化合物、式(V)化合物中的X定义同式(II)化合物；

式(III)化合物中的R₁是氢、1～3个碳的烷基、1～3个碳的烷氧基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且R₁基团位于苯环的2、3或4位；

式(IV)化合物、式(V)化合物中的R₁定义同式(III)化合物；

式(VI)化合物中的R₂是氢、1～6个碳的烷基、苯基或R₁取代的苯基，其中R₁的定义同式(III)化合物；

式(IV)化合物中的R₂定义同式(VI)化合物；

该方法具体包括如下步骤：

(1)式(II)化合物在碱性条件下与式(V)化合物反应生成式(III)化合物；

(2)(III)化合物在钯碳存在下，在碱性条件下与化合物(VI)反应生成式(IV)化合物；

(3)式(IV)化合物在钯碳存在下，在氢源存在下，在碱性条件下反应生成式(I)化合物。

式(III)化合物包括下列化合物：2-苄氧基-1-溴-5-氯-3-硝基苯(III-1)。

式(IV)化合物包括下列化合物：2′-苄氧基-5′-氯-3′-硝基联苯-3-羧酸(IV-1)。

在步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中所采用的碱是吡啶、4-N，N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵或氢氧化钙。

在步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中所采用的溶剂是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙腈、丙酮、丁酮、DMSO、DMF的一种或多种混合溶液的任何组合物。

在步骤(2)、步骤(3)中所采用的钯碳是5％钯碳或10％钯碳。

在步骤(2)、步骤(3)中所采用的钯碳与式(III)化合物、式(IV)化合物的质量比是0.01-1∶1。

在步骤(2)、步骤(3)中所采用的反应温度是0-100℃。

在步骤(3)中所采用的氢源是氢气或甲酸铵。

特别优选地化合物包括：

式(III-1)化合物：

式(IV-1)化合物：

本发明的有益效果

本发明人为了克服现有路线的不足，尝试寻找新的合成方法。有机钯试剂如四三苯基膦钯，醋酸钯都是常规的Suzuki有机偶联试剂。钯碳在Suzuki偶联中应用并不是很广泛，很多偶联反应用钯碳都无法发生，通用性差。但钯碳易于回收套用，是常用的催化剂，来源广泛，如能使用钯碳替代现有的常规Suzuki偶联试剂以合成式(I)化合的，可以有效降低生产成本，简化操作。

路线二文献EP2799425中(Comparative example 2)提及尝试用1-苄基-2-硝基-6-溴苯酚为原料，与3-羧基苯硼酸在钯碳存在下偶联，但反应失败，无产品生成。

本发明人另做了如下尝试，令人遗憾的是经过多次尝试该反应，更换不同碱、不同溶剂、不同规格钯碳，该反应同样无法发生。

本发明人尝试对酚羟基进行保护，令人惊奇的发现，在同样的条件下该偶联反应收率良好。推测是5-位氯原子的存在改变了苯环电性，特别是降低了与溴直接相连的碳原子上的电子云密度，使Pd(O)的氧化插入更容易，同时对邻位酚羟基保护消除了裸露羟基对偶联反应的影响，使得该反应的发生成为可能。

该方法设计巧妙，保护基的脱除与脱氯、硝基还原在最后的氢化过程中一并完成，所得式(I)化合物产品纯度高；最为关键的是与其它Suzuki偶联试剂相比，钯碳价格更为便宜，来源广泛易得；在反应后在简单过滤分离后可以直接回收套用，极大的降低了物料成本；同时减少了三废排放，非常适合于工业化生产。

附图说明

附图1式(III-1)化合物氢谱；

附图2式(IV-1)化合物氢谱；

附图3式(I)化合物氢谱；

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

比较实施例1

将2-溴苯酚(20g，0.116mol)，亚硝酸钠(48g，0.696mol)，草酸(43.7g，0.347mol)溶于二氯甲烷500ml中，搅拌下加入SiO₂11.5g，然后再分批缓慢加入水11.5ml，加完后继续室温搅拌30min。反应液直接过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，200ml/次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品27.8g，经石油醚柱层析可得主产品7.2g(TLC一个主点，含少量对位杂质)。

实施例1

反应瓶中依次加入醋酸(7.5L)，4-氯-2-溴苯酚(1500.0g，7.2mol)充分搅拌；室温滴加硝酸钠(1229.0g，14.5mol)和浓硫酸(1418.0g，14.5mol)的水溶液(1.4L)；滴毕后，控温 25-30℃反应约20-30min；停止反应，将反应液倒入冰水中(7.5L)，充分搅拌20min；抽滤，滤饼加水洗至滤液近中性(PH 6-7)；滤饼干燥得黄色固体：1742g，收率：95％。mp 122～124℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：250 [M-H]^-。

实施例2

反应瓶中依次加入DMF(2.5L)，化合物II(500.0g，1.98mol)碳酸钾(821.2g，5.9mol)，充分搅拌；滴加溴化苄(508.1g，3.0mol)，滴加过程无明显放热现象；滴毕于20-25℃反应 4-6h，将反应液倒入水中(12.5L)，充分搅拌，抽滤，滤饼加水淋洗，滤饼干燥得淡黄色固体：598g，收率88％。mp 74～76℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39～7.47(m，5H)，5.11(s，2H)。

实施例3

于反应瓶中，依次加入化合物III-1(500.0g，1.46mol)，甲醇(2.5L)，碳酸钠(309.0g， 2.91mol)，水(2.5L)，3-羧基苯硼酸(242.0g，1.46mol)，10％钯碳(50.0g)，氮气置换三次，回流反应24h。停止反应，趁热抽滤，钯碳滤饼以热甲醇淋洗，钯碳回收。合并滤液，控温20℃以下，滴加浓盐酸调至酸性(pH＝1-2)；抽滤，滤饼加水淋洗，滤饼以甲醇/乙酸乙酯(V/V，1/2)打浆，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体：487g，收率：87％，纯度99.14％[HPLC法：色谱柱ODS-C₁₈(150*4.6mm，5um)；柱温35℃；流速1mL/min；流动相A：10mM 磷酸二氢钠(PH＝3)，流动B：乙腈(梯度洗脱：0→10min，A 65％→35％；10→20min，A 35％→20％；20→25min，A 20％；25→28min，A 20％→65％，28→30min，A 65％)；稀释剂：乙腈/水＝8/2；样品浓度0.2mg/ml；进样量10μl；检测波长220nm]。mp 212～214℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，8.13(m，2H)，8.03(m，1H)，7.85(m，2H)，7.61(m，1H)， 7.23(m，3H)，6.98(m，2H)，4.53(s，2H)；ESI-MS(m/z)：382[M-H]^-。

实施例4

反应瓶中依次加入甲醇(2.5L)，化合物IV-1(250.0g，0.65mol)，三乙胺(65.9g，0.65 mol)和10％钯碳(25g)，搅拌均匀，加热至50-60℃反应，分多批加入甲酸铵(410.7g，6.51mol) 和水(250g)后，继续反应3-4h。停止反应，室温下滴加浓盐酸至pH＝1-2，过滤。滤饼以甲醇(1.5L)淋洗，滤饼回收套用。滤液加氨水调至pH＝5-7，抽滤，滤饼以甲醇、水依次洗涤，烘干得类白色固体：132.9g，收率89％，纯度99.1％[HPLC法同上]。mp 218～220℃；¹HNMR (300MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.46(m，1H)，6.67(m，2H)，6.49(m， 1H)；ESI-MS(m/z)：230.1[M+H]⁺，228.2[M-H]^-。

实施例5

250ml高压釜中，依次加入甲醇(40g)，式(IV-1)化合物(10.0g)，NaOH(5g)和10％钯碳(1g)，水(50g)，搅拌均匀，氢气置换三次，加氢10小时；停止反应，滴加浓盐酸至 pH＝1-2，趁热过滤，滤饼再加甲醇淋洗后回收套用；滤液加氨水调至pH＝5-7，抽滤，滤饼以甲醇、水依次洗涤，烘干得白色固体：4.8g，HPLC：98.0％，收率：81％。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法：

该方法如下列反应式所示：

式(II)化合物中的X是溴原子；

式(III)化合物、式(V)化合物中的X定义同式(II)化合物；

式(IV)化合物、式(V)化合物中的R₁定义同式(III)化合物；

式(IV)化合物中的R₂定义同式(VI)化合物；

该方法具体包括如下步骤：

(2)式(III)化合物在钯碳存在下，在碱性条件下与化合物(VI)反应生成式(IV)化合物；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物选自下列化合物：2-苄氧基-1-溴-5-氯-3-硝基苯(III-1)。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物选自下列化合物：2′-苄氧基-5′-氯-3′-硝基联苯-3-羧酸(IV-1)。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中所采用的碱是吡啶、4-N，N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵或氢氧化钙。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)中所采用的溶剂是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙腈、丙酮、丁酮、DMSO、DMF的一种或多种混合溶液的任何组合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)、步骤(3)中所采用的钯碳是5％钯碳或10％钯碳。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)、步骤(3)中所采用的钯碳与式(III)化合物、式(IV)化合物的质量比是0.01-1∶1。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)、步骤(3)中所采用的反应温度是0-100℃。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中所采用的氢源是氢气或甲酸铵。