CN111087315A - 艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法。艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：将2'‑羟基‑3'‑硝基联苯‑3‑羧酸或5'‑氯‑2'‑羟基‑3'‑硝基联苯‑3‑羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。简化合成步骤，减少杂质的生成，提升了产率和纯度。

Description

艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法。
背景技术
艾曲泊帕，化学名为3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代 -1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸，具有下式：
Figure RE-GDA0001875743970000011
从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(BPCA)和1-(3,4-二甲基苯基)-3- 甲基-1H-吡唑-5H-4-酮，但是制备的3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸 (BPCA)内杂质含量高，且去除杂质难度高，影响生成的艾曲泊帕的纯度和产率。
发明内容
本发明提供了一种艾曲泊帕中间体的合成方法，简化合成步骤，减少杂质的生成，提升了产率和纯度。
本发明提供了一种艾曲泊帕的合成方法，该方法更经济环保、减少废弃物的产生，缩短了合成步骤，降低生产成本和时间。
本发明是这样实现的：
一种艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：
将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。
一种艾曲泊帕的合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
本发明的有益效果是：本发明制备艾曲泊帕中间体通过使用水为反应溶剂，减少废弃物生成量，经济绿色环保；且该反应后处理不必引入浓缩的步骤，简化了操作；反应完成后在减少与空气接触的情况下将反应物置于酸性条件下，弱化BPCA的还原性，减少后处理过程中氧化杂质的产生；该生产工艺采用连续操作，生产周期短，每批生产时间不超过五小时即可完成，提高了生产效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图2为实施例2的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图3为实施例3的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图4为实施例4的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图5为实施例5的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图6为实施例6的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图7为实施例7的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图；
图8为实施例8的艾曲泊帕中间体的HPLC分析图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的艾曲泊帕中间体的合成方法以及艾曲泊帕的合成方法进行具体说明。
一种艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：
将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。
具体地，采用2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯 -3-羧酸为反应原料，而后将反应原料与碱、催化剂和水混合，当氢气通入后，反应立刻开始，氢气被快速吸收伴随放热，当反应不再吸收氢气时反应已经基本结束。采用上述制备步骤保证反应的顺利进行，并减少合成过程产生的杂质。
在碱性条件下，BPCA分子的联苯环上连接有氨基和羟基特别容易被氧化，且氧化的二聚物较难去除，继而使得合成得到的艾曲泊帕中间体产率低，纯度也不高，继而影响后续艾曲泊帕合成的产率和纯度。而发明人发现，现有技术中的合成艾曲泊帕中间体需要使用醇类溶剂，而加氢反应后的物质溶于醇类物质，因此为了得到纯净的艾曲泊帕中间体，需要将反应液浓缩为油状物然后在水中分散，用盐酸调节pH值析出固体艾曲泊帕中间体，整个操作过程耗时较长，操作繁琐，反应物在空气中暴露时间长，导致氧化杂质增加，进一步降低了艾曲泊帕中间体的产率和纯度。而本发明实施例采用的溶剂为水，其可以有效提升艾曲泊帕中间体的产率和纯度，同时，水相对醇类溶剂更易得更便宜，降低生产成本，同时使用水作为反应溶剂后处理不必引入浓缩的步骤，简化了操作，更减少废弃物的量，经济绿色环保。
具体地，催化剂为钯类物质和镍类物质，优选，钯类物质为钯碳或氢氧化钯；优选，镍类物质为兰尼镍；最优选为钯碳。催化剂能够降低反应活化能，促进反应的进行。
进一步地，加氢反应是碱的摩尔量为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧摩尔量的1.0-5.0倍。通过采用上述比例的碱，能够保证艾曲泊帕中间体的合成。同时，5'-氯-2'-羟基-3'- 硝基联苯-3-羧酸加氢还原时会产生等量的氯化氢，会消耗更多地碱，因此，5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸为反应原料时，碱的用量相对加氢还原2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时更多。
进一步地，上述碱为碳酸盐、氢氧化物或者胺类物质中的任意一种或多种，
优选，所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或多种；
优选，所述氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或多种；
优选，所述胺类物质为三乙胺、乙基二异丙胺和氨水中的一种或多种。但最优选采用氢氧化钠，氢氧化钠相对胺类物质和碳酸盐碱性更强，更有利于反应的进行，而相对其他强碱，其价格更低廉，也更易得，继而综合考虑采用氢氧化钠效果最优。
进一步地，加氢反应的压力为0.3-5Mpa，优选为0.5-2Mpa。控制加氢反应的压力，能够保证加氢反应的顺利进行。
进一步地，当反应原料为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为20-50℃；当反应原料为5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为50-80℃。加氢还原5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸所需的焓变和熵变大于还原2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸所需的焓变和熵变，因此，还原5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时温度更高。
反应结束后，持续保温0.5-2小时，确保加氢反应反应完全。
加成反应结束后去除催化剂并调节反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。
具体地，操作是将反应液去除催化剂后利用酸性物质调节pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。具体地，是向反应釜内通入氮气，增加反应釜内的压力，继而将反应液压缩至过滤器中，进行固液分离去除催化剂得到滤液，而后利用酸性物质调节滤液的pH，使得滤液内的艾曲泊帕中间体析出来，继而得到固体艾曲泊帕中间体。具体地，将滤液的pH约等于5，当滤液的pH约等于5时达到BPCA的等电点，继而析出固体。
或者具体地操作是，将反应液与酸性物质混合后过滤去除催化剂，接着再利用碱性物质调节去除催化剂的反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。反应液整体呈碱性，需要将反应液倒入酸性物质，使得反应液中的艾曲泊帕中间体又溶解在酸性物质中，此时反应液的pH介于1-2之间，而后过滤去除催化剂，而后再碱性物质调节pH，使得艾曲泊帕中间体能够析出。
进一步地，酸性物质选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸，优选盐酸。采用上述酸性物质能够充分调节反应液或滤液的pH，保证艾曲泊帕中间体的析出。
而后再过滤得到固态的艾曲泊帕中间体，最后进行干燥，得到粉末状的艾曲泊帕中间体。
本发明实施例还提供一种艾曲泊帕的合成方法，其包括上述的艾曲泊帕中间体的合成方法。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种艾曲泊帕中间体的合成方法，包括以下步骤：
将1L纯化水、13.6g氢氧化钠、50g 5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3- 羧酸和5g10％钯碳加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌加热到50℃使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在2.0MPa。当反应不再吸收氢气后加热并保持温度在50℃，氢气压力在2.0MPa，搅拌反应1小时。停止反应后，将反应液倒入43g 36％盐酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加氨水调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 36.2g,收率范围：93％，HPLC纯度:99.40％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例2
将1L纯化水、34.1g氢氧化钾、50g 5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3- 羧酸和5g10％钯碳加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌加热到80℃使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在0.5MPa。当反应不再吸收氢气后加热并保持温度在80℃，氢气压力在0.5MPa，搅拌反应1小时。停止反应后，将反应液倒入52g 38％盐酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加10％氢氧化钾溶液调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 37.1g,收率范围：95％，HPLC纯度:99.43％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例3
将1L纯化水、52g三乙胺、50g 5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸和5g 10％钯碳加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌加热到60℃使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在1.0MPa。当反应不再吸收氢气后加热并保持温度在60℃，氢气压力在1.0MPa，搅拌反应1小时。停止反应后，将反应液倒入69g 37％盐酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加氨水调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 34.9g,收率范围：90％，HPLC纯度:99.39％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例4
将15Kg纯化水和272g氢氧化钠依次加入周转桶中，搅拌使 NaOH溶解；然后将1Kg5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸和100g 10％氢氧化钯加入前面配制的NaOH溶液中，搅拌分散后利用真空抽入加氢反应釜中，按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在 0.3MPa。当反应不再吸收氢气后保持温度在70℃，氢气压力在 0.3MPa，搅拌反应1小时。停止反应后，将反应液转出到860g 36％盐酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到周转桶中，搅拌下，滴加三乙胺溶液调节pH约等于5。将物料离心分离，收集固体于60℃干燥12 小时，得到褐色固体BPCA710g,收率范围：91％，HPLC纯度:99.45％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例5
将100Kg纯化水，2.7Kg氢氧化钠，1Kg 10％钯碳依和10Kg 5'- 氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸加入到200L加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在1.5MPa。当反应不再吸收氢气后加入使反应温度保持在75℃，氢气压力在1.5MPa，搅拌反应1 小时。停止反应后，利用氮气压力将反应液通过管道和过滤机转出到另一个预先装有8.6Kg 38％盐酸的200L反应釜中，搅拌下，滴加氢氧化钾溶液调节pH约等于5。放料到离心机中离心分离，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 7.3Kg,收率范围：94％， HPLC纯度:99.27％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例6
将500ml纯化水、9.3g氢氧化钠、30g 2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸和2g 10％钯碳加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在1.0MPa。当反应不再吸收氢气后保持温度在 20℃，氢气压力在1.0MPa，搅拌反应0.5小时。停止反应后，将反应液倒入30g高氯酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加氨水调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥 12小时，得到褐色固体BPCA 26.5g,收率范围：96％，HPLC纯度:99.38％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例7
将15Kg纯化水、279g氢氧化钠、900g 2'-羟基-3'-硝基联苯-3- 羧酸和60g 10％钯碳加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在1.3MPa。当反应不再吸收氢气后保持温度在 50℃，氢气压力在1.3MPa，搅拌反应0.5小时。停止反应后，将反应液倒入900g 37％硫酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加氨水调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 790g,收率范围：96％，HPLC纯度:99.15％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
实施例8
将15Kg纯化水、140g氢氧化钠、900g 2'-羟基-3'-硝基联苯-3- 羧酸和60g 10％兰尼镍加入加氢反应釜中。按照操作规程安装好加氢反应釜。氮气置换后通入氢气，开启搅拌使反应开始。反应过程中及时补充氢气使压力保持在0.8MPa。当反应不再吸收氢气后保持温度在40℃，氢气压力在0.8MPa，搅拌反应0.5小时。停止反应后，将反应液倒入450g磷酸中，搅拌均匀，抽滤。滤液转移到烧杯中，搅拌下，滴加氨水调节pH约等于5。将物料过滤，收集固体于60℃干燥12小时，得到褐色固体BPCA 792g,收率范围：96％，HPLC纯度:99.27％，并对其进行HPLC检测。
本实施例提供一种艾曲泊帕合成方法，其包括上述艾曲泊帕中间体的合成方法。
对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备艾曲泊帕中间体，区别在于使用的溶剂为甲醇，得到的艾曲泊帕中间体的产率为43％，纯度为87.46％。
对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备艾曲泊帕中间体，区别在于，反应的温度为120℃，得到的艾曲泊帕中间体的产率为 79％，纯度为95.87％。
对比例3：按照实施例1提供的制备方法制备艾曲泊帕中间体，区别在于反应的压强为2.5MPa，得到的艾曲泊帕中间体的产率为 89％，纯度为98.25％。
对比例4：将5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸(5.0g,17mmol) 溶解于三乙胺(4.75ml,34mmol)和甲醇(300ml)溶液中，加入10％ Pd/C(0.5g,w/w 10％)，在25℃(室温)，10bar(0.9～1.1MPa)的压力下反应。反应混合物过滤，滤液浓缩得到深色残余物，用水溶解，用0.5M盐酸调节pH值5.5得到固体，50℃/50mbar干燥得到BPCA，仅为10％。
综上所述，本发明制备艾曲泊帕中间体通过使用水为反应溶剂，减少废弃物生成量，经济绿色环保；且该反应后处理不必引入浓缩的步骤，简化了操作；反应完成后在减少与空气接触的情况下将反应物置于酸性条件下，弱化BPCA的还原性，减少后处理过程中氧化杂质的产生；该生产工艺采用连续操作，生产周期短，每批生产时间不超过五小时即可完成，提高了生产效率。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸与碱、催化剂和水混合后通入氢气进行加氢反应以形成艾曲泊帕中间体。
2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，加氢反应的压力为0.3-5Mpa，优选为0.5-2Mpa。
3.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，当反应原料为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为20-50℃；
当反应原料为5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸时，反应温度为50-80℃。
4.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，加成反应结束后去除催化剂并调节反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。
5.根据权利要求4所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，形成固态的艾曲泊帕中间体是将反应液与酸性物质混合后过滤去除催化剂，接着再利用碱性物质调节去除催化剂的反应液的pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。
6.根据权利要求4所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，形成固态的艾曲泊帕中间体是将反应液去除催化剂后利用酸性物质调节pH以形成固态的艾曲泊帕中间体。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，调节反应液的pH使用的碱性物质为碳酸盐、氢氧化物或者胺类物质中的任意一种或多种，
优选，所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或多种；
优选，所述氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或多种；
优选，所述胺类物质为三乙胺、乙基二异丙胺和氨水中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，加氢反应是碱的摩尔量为2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸或5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧摩尔量的1.0-5.0倍。
9.根据权利要求1所述的艾曲泊帕中间体的合成方法，其特征在于，催化剂为钯类物质和镍类物质，优选，钯类物质为钯碳或氢氧化钯；优选，镍类物质为兰尼镍；最优选为钯碳。
10.一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于，其包括权利要求1-9任意一项所述的艾曲泊帕中间体的合成方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979481A (zh) * 2021-01-20 2021-06-18 浙江农林大学 一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101209998A (zh) * 2006-12-31 2008-07-02 盐城鼎龙化工有限公司 一种5-氨基-6-羟基-2-(对羧基苯基)苯并噁唑的合成方法
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CN103992238A (zh) * 2013-10-23 2014-08-20 南京信诺泰医药有限公司 3-氨基水杨酸的制备方法
WO2014177517A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
CN106146330A (zh) * 2015-04-21 2016-11-23 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备艾曲波帕中间体的新方法
CN106380439A (zh) * 2016-08-23 2017-02-08 魏小伍 一种水做溶剂钯炭还原法制备吲哚‑2‑甲酸

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CN101209998A (zh) * 2006-12-31 2008-07-02 盐城鼎龙化工有限公司 一种5-氨基-6-羟基-2-(对羧基苯基)苯并噁唑的合成方法
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
WO2014177517A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
CN103992238A (zh) * 2013-10-23 2014-08-20 南京信诺泰医药有限公司 3-氨基水杨酸的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
CN106146330A (zh) * 2015-04-21 2016-11-23 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备艾曲波帕中间体的新方法
CN106380439A (zh) * 2016-08-23 2017-02-08 魏小伍 一种水做溶剂钯炭还原法制备吲哚‑2‑甲酸

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姚蒙正等: "《精细化工产品合成原理》", 1 March 2000, 中国石化出版社 *
龚彦春等: "2"-羟基-3"-氨基联苯-3-羧酸的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979481A (zh) * 2021-01-20 2021-06-18 浙江农林大学 一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法
CN112979481B (zh) * 2021-01-20 2022-06-21 浙江农林大学 一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法

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