CN112979481B - 一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法 - Google Patents

一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，涉及药物化学技术领域。艾曲波帕中间体的制备方法是以对溴苯酚为原料，硝化反应不会有选择性差的问题。经过碘代后，中间体式(Ⅰ)化合物和苯硼酸偶联反应收率较高。后续进行还原反应，脱溴反应完全，收率90％以上，精制也较简单，式(Ⅰ)化合物的合成收率较高且操作简单。通过上述改进，关键式(Ⅰ)化合物收率较高，后续处理操作简单，工艺容易放大生产，整个艾曲波帕二乙醇胺盐的合成工艺收率48.1％，操作简单，三废较少，适合放大生产。

Description

一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制 备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法。
背景技术
慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病，由致血小板减少的一种自身免疫反应引起。Eltrombopag Diolamine是首个FDA获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。化学名为3`-[2-[(2Z)-1-(3,4-二甲基苯基)-1,5二氢-3-甲基-5-氧代-4H- 吡唑-4-亚基]肼基]-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸，二乙醇胺盐(式Ⅷ化合物)。 Eltrombopag Diolamine为一种治疗慢性ITP的口服新药，其作用机制是促进血小板产生，是一种血小板生成刺激型Fc肽融合蛋白，靶向血小板生成素受体的天然结合域，通过激活补体而起作用，为1周1次皮下注射用产品。
Figure BDA0002906495300000011
Eltrombopag Diolamine合成难点在关键中间体式(Ⅰ)化合物的合成，目前报道的路线1，具体如下步骤，主要以2-溴苯酚为起始原料，但第二步硝化反应没有选择性，会有大量对位硝化副产物，收率较低。该路线苯酚需要进行甲基保护和脱保护，路线较长。
Figure BDA0002906495300000021
或者路线2，具体如下步骤，主要以4-氯-2-硝基苯酚为起始原料，但报道的偶联反应收率只有50～60％，且还原脱氯较困难，导致精制难度较大。
Figure BDA0002906495300000022
因此，如何提供一种中间体式(Ⅰ)化合物的合成方法是亟需解决的问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，解决了背景技术所提出的至少一个技术问题。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一方面，提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法以对溴苯酚为起始原料，依次经硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应得到式(Ⅰ)化合物，所述方法的步骤为：
Figure BDA0002906495300000031
其中，所述对溴苯酚消化反应后得到式(Ⅱ)化合物；
所述式(Ⅱ)化合物在酸性条件与N-碘代丁二酰亚胺反应生成式(Ⅲ)化合物；
所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物在钯碳和碱性条件下反应生成式(Ⅳ)化合物；
所述式(Ⅳ)化合物在在钯碳和碱性条件下，经氩气置换后，经氢气置换，反应生成式(I)化合物。
优选的，所述对溴苯酚和二氯甲烷，降温至0-10℃搅拌，缓慢滴加浓硝酸，反应3～4个小时后得到式(Ⅱ)化合物。
优选的，所述式(Ⅱ)化合物和的醋酸混合后加入N-碘代丁二酰亚胺，滴加硫酸反应2～3小时反应生成式(Ⅲ)化合物。
优选的，所述式(Ⅲ)化合物与所述式(Ⅴ)化合物混合，加入碳酸钠和醋酸钯，然后加入丙酮和水，氩气保护下升温至回流反应4～5小时生成式(Ⅳ)化合物。
优选的，高压釜中，所述式(Ⅳ)化合物与甲醇、氢氧化钠混合搅拌，然后加入钯碳，氩气置换，然后氢气置换，加压至1.5～2Mpa升温，内温达到90～100度反应5～6小时生成式(I)化合物。
另外一方面，还提供一种艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，所述方法以上述任一方法制备的式(Ⅰ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物，所述式(Ⅶ)化合物与乙酰胺反应生成艾曲波帕二乙醇胺盐；
Figure BDA0002906495300000041
其中，所述式(Ⅰ)化合物在甲醇和酸性条件下，与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物；
所述式(Ⅶ)化合物中加入四氢呋喃，升温回流搅拌30～60min，滴加乙酰胺反应生成艾曲波帕二乙醇胺盐。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物和甲醇混合后降温至0～10℃，滴加盐酸后，滴加亚硝酸钠的水溶液，保持0～10℃反应45～70min后加入氨基磺酸，继续搅拌45～70min，升温至15～25℃，加入三乙胺调pH至7～8，加入式(Ⅵ)化合物，保持内温在15～25℃，保温反应2～3小时。
优选的，所述式(Ⅶ)化合物中加入四氢呋喃，升温回流搅拌30～60min，趁热过滤，得到滤液，控制滤液温度30～40℃，滴加乙酰胺，后降温至20～25℃继续保温1～2小时。
(三)有益效果
本发明提供了一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐。与现有技术相比，具备以下有益效果：
本申请以对溴苯酚为原料，硝化反应不会有选择性差的问题。经过碘代后，中间体式(Ⅰ)化合物和苯硼酸偶联反应收率较高。后续进行还原反应，脱溴反应完全，收率90％以上，精制也较简单，式(Ⅰ)化合物的合成收率较高且操作简单。通过上述改进，关键式(Ⅰ)化合物收率较高，后续处理操作简单，工艺容易放大生产，整个艾曲波帕二乙醇胺盐的合成工艺收率48.1％，操作简单，三废较少，适合放大生产。
附图说明
图1为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的核磁共振氢谱图；
图2为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的核磁共振碳谱图；
图3为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买，其中熔点是由RY-I 型熔点仪测定(天津市天分分析仪器厂)，温度计未经校正；AVANCE III 400MHZ 核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司)；6400型ESI-MS液质谱仪测定(美国Agilent 公司)；内标为四甲基硅烷(TMS)；化学试剂均为市售分析纯，未经处理直接使用。
本申请实施例提供的一种艾曲波帕中间体式(Ⅰ)化合物的方法，以对溴苯酚为起始原料，依次经硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应得到式(Ⅰ)化合物，所述方法的步骤为：
Figure BDA0002906495300000051
其中，所述对溴苯酚消化反应后得到式(Ⅱ)化合物；
所述式(Ⅱ)化合物在酸性条件与N-碘代丁二酰亚胺反应生成式(Ⅲ)化合物；
所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物在钯碳和碱性条件下反应生成式(Ⅳ)化合物；
所述式(Ⅳ)化合物在在钯碳和碱性条件下，经氩气置换后，经氢气置换，反应生成式(I)化合物。
具体的为，其中式(Ⅱ)化合物的合成方法为:
反应瓶中加入50g的对溴苯酚和600ml的二氯甲烷，降温至0-10度搅拌，缓慢滴加40g浓硝酸，浓硝酸采用70％，也可以采用65～75％，滴加时间为0.5～1.0 小时，滴加完毕后继续低温反应3～4个小时。加入200ml水搅拌分层，有机相浓缩干后加入250ml的甲醇室温打浆，然后过滤，得到黄色固体，烘干后得到54.8g 产品，摩尔收率87％。mp：91～95，ESI-MS m/z 218[M+H]+，NMR(400Hz,CDCl3) δ(ppm)：10.5(s，1H)，8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.6，6.6Hz， 1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)。
其中式(Ⅲ)化合物的合成方法为：
室温下反应瓶中加入40g的式(Ⅱ)化合物和32ml的醋酸，一次性加入42g的N-碘代丁二酰亚胺，缓慢滴加5ml硫酸，保持内温30度以下，滴加滴加完成后继续反应2～3小时。反应结束后加入32 0ml的水，然后搅拌20～30min，过滤。滤饼加入200ml的95％乙醇加热回流打浆1～2小时后冷却至20～30度过滤，滤饼烘干，得到53g的产品，摩尔收率84％。mp：104～107，ESI-MS m/z 344[M+H]+， NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)：10.92(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s， 1H)。
其中式(Ⅳ)化合物的合成方法为：
室温下反应瓶中加入34g的式(Ⅲ)化合物、20g的3-羧酸苯硼酸、26.5g的碳酸钠和170mg的醋酸钯，然后加入340ml丙酮和340ml的水，氩气保护下升温至回流反应4～5小时。反应结束后过滤，滤液将至室温，然后滴加10％的盐酸水溶液调pH至2～3，该过程中会有大量固体析出，过滤，滤饼使用100ml水淋洗2 次；滤饼加入250ml四氢呋喃，加热至50度以上溶清后，滴加375ml的水。滴加完毕后降温至室温搅拌1～2小时，过滤，滤饼使用四氢呋喃-水(1：1.5，V/V) 淋洗一次，滤饼烘干得到27g产品，摩尔收率81％。mp：145～148，ESI-MS m/z 338 [M+H]+，NMR(400Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.95(s，1H)，10.75(s， 1H)，8.12(t，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz， 1H),7.75-7.79(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)。
式(I)化合物的合成方法为：
高压釜中加入50g的(Ⅳ)化合物，500ml的甲醇和13.6g的氢氧化钠，搅拌，然后加入10g的钯碳(10％)，氩气置换三次，然后氢气置换两次，加压至1.5～2 Mpa升温，内温达到90～100度反应5～6小时。反应结束后冷却至室温，氩气置换三次，打开反应釜，反应液过滤，得母液。向滤液滴加10％的盐酸水溶液调pH至 4～5，继续搅拌15～30min，过滤，滤饼使用50ml的水淋洗两次，然后再用50ml 甲醇淋洗两次，烘干得到固体31.5g，摩尔收率93％。mp：221～224，ESI-MS m/z 230[M+H]+，NMR(400Hz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.10(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，6.78 (t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝1.8，7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝1.8，7.7 Hz，1H)。
本申请实施例还提供了一种式(Ⅵ)化合物的合成方法：
反应瓶中加入50g的3，4-二甲基苯肼盐酸盐、37.7g乙酰乙酸乙酯、39.4g 的三水合乙酸钠和300ml的醋酸，氩气保护下升温回流反应2～3小时，反应结束后降温减压浓缩干，加入100ml乙酸乙酯搅拌后继续浓缩至干，然后加入100ml 的乙酸乙酯和100ml水室温下打浆1～2小时，再降温至0～5度搅拌1～2小时，过滤，滤饼烘干得到49g产品，摩尔收率84％。mp：116～119，ESI-MS m/z 203[M+H]+， NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)：7.59(s，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)， 7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(s，3H)。
合成产品Eltrombopag Diolamine，即艾曲波帕二乙醇胺盐，需要先合成艾曲波帕；本申请实施例通过上述式(Ⅰ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物，该式(Ⅶ)化合物即为艾曲波帕：
Figure BDA0002906495300000081
其中，所述式(Ⅰ)化合物在甲醇和酸性条件下，与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物；
所述式(Ⅶ)化合物中加入四氢呋喃，升温回流搅拌30～60min，滴加乙酰胺反应生成艾曲波帕二乙醇胺盐。
具体的，式(Ⅶ)化合物的合成方法：
向反应瓶中加入50g的化合物式(Ⅰ)化合物，750ml甲醇，降温至0～10度，滴加4M盐酸162.5g，滴加过程控制温度低于10度。滴加完毕后，滴加亚硝酸钠的水溶液(13g亚硝酸钠溶于25ml水)，30min左右滴加完毕，继续保持0～10 度反应1小时左右。向反应中加入3g氨基磺酸，继续搅拌1小时左右。升温至 15～25度，加入三乙胺调pH至7～8，然后一次性加入34.6g的式(Ⅵ)化合物，保持内温在15～25度保温反应2～3小时。反应结束后滴加4M的盐酸调pH至1.5～2，滴加完继续保温反应0.5～1小时，过滤，滤饼用50ml水淋洗一次。滤饼加入500ml 水室温打浆2小时，过滤，得到滤饼。滤饼加入75 0ml的甲醇升温回流打浆2小时左右，降温至室温过滤，滤饼烘干得到88.7g的产品，摩尔收率92％。mp： 253～257，ESI-MS m/z 443[M+H]+。
艾曲波帕二乙醇胺盐的合成方法：
反应瓶中加入20g的艾曲波帕化合物，400ml的四氢呋喃，升温回流搅拌 30～60min，趁热过滤，得到滤液。控制滤液温度30～40度，滴加6.6g的乙酰胺，滴加过程有产品析出，滴加时间为30min左右。滴加完毕后降温至20～25度继续保温1～2小时，抽滤，滤饼使用20ml四氢呋喃淋洗一次，滤饼烘干得到24.2g 产品，摩尔收率95％。mp:：244～246，ESI-MS m/z 443[M+H]+，NMR(400Hz， CDCl3)δ(ppm)：8.23(s，1H)，7.82(m，3H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)， 7.39(m，2H)，7.07(m，2H)，6.90(s，1H),3.61(t，J＝12Hz，4H)，2.87 (t，J＝8Hz，4H),3.61(t，J＝12Hz，4H)，2.87(s，3H)，2.37(s，3H)， 2.22(s，3H)。具体如说明书附图1-3所示，其中图1为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的核磁共振氢谱图；图2为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的核磁共振碳谱图；图3为本发明的终产品艾曲波帕二乙醇胺盐的质谱图。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，所述方法以对溴苯酚为起始原料，依次经硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应得到式(Ⅰ)化合物，所述方法的步骤为：
Figure 632301DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述对溴苯酚与硝酸硝化反应后得到式(Ⅱ)化合物；
所述式(Ⅱ)化合物在硫酸条件下与N-碘代丁二酰亚胺反应生成式(Ⅲ)化合物；
所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物在醋酸钯和碱性条件下反应生成式(Ⅳ)化合物；
所述式(Ⅳ)化合物在钯碳和碱性条件下，经氩气置换后，经氢气置换，反应生成式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对溴苯酚和二氯甲烷，降温至0-10℃搅拌，缓慢滴加浓硝酸，反应3~4个小时后得到式(Ⅱ)化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物和醋酸混合后加入N-碘代丁二酰亚胺，滴加硫酸反应2~3小时反应生成式(Ⅲ)化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与所述式(Ⅴ)化合物混合，加入碳酸钠和醋酸钯，然后加入丙酮和水，氩气保护下升温至回流反应4~5小时生成式(Ⅳ)化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，高压釜中，所述式(Ⅳ)化合物与甲醇、氢氧化钠混合搅拌，然后加入钯碳，氩气置换，然后氢气置换，加压至1.5~2 Mpa升温，内温达到90~100度反应5~6小时生成式(I)化合物。
6.一种艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法以上述权利要求1~5任一项所述的方法制备式(Ⅰ)化合物，所述式(Ⅰ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物，所述式(Ⅶ)化合物与乙醇胺反应生成艾曲波帕二乙醇胺盐；
Figure 84142DEST_PATH_IMAGE002
其中，所述式(Ⅰ)化合物在甲醇、酸性和亚硝酸钠水溶液条件下，与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅶ)化合物；
所述式(Ⅶ)化合物中加入四氢呋喃，升温回流搅拌30~60 min，滴加乙醇胺反应生成艾曲波帕二乙醇胺盐。
7.根据权利要求6所述的艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物和甲醇混合后降温至0~10℃，滴加盐酸后，滴加亚硝酸钠的水溶液，保持0~10℃反应45~70min后加入氨基磺酸，继续搅拌45~70min，升温至15~25℃，加入三乙胺调pH至7~8，加入式(Ⅵ)化合物，保持内温在15~25℃，保温反应2~3小时。
8.根据权利要求6所述的艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅶ)化合物中加入四氢呋喃，升温回流搅拌30~60 min，趁热过滤，得到滤液，控制滤液温度30~40℃，滴加乙醇胺，后降温至20~25℃继续保温1~2小时。
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