CN116514661B - 4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑溴‑2‑硝基苯酚连续流合成方法，涉及有机合成技术领域。该合成方法包含以下步骤：配置硝酸，浓度为7‑8M；将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1.8‑2.2M；将硝酸和底物通过两个泵分别注入连续流反应器，混合，控制温度55‑75℃，反应压力为0.35‑0.45MPa，反应20‑30min。本发明提供的方法一方面避免了制备过程中容易得到二硝基化的产品，而且酚羟基容易被硝酸氧化的问题；另一条方面，通过优选反应过程中的硝酸浓度、反应温度、时间和压力，得到了高收率、高纯度的4‑溴‑2‑硝基苯酚，适宜大规模推广。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法。
背景技术
4-溴-2-硝基苯酚，分子式为C6H4BrNO3，是一种重要的精细化工中间体。结构式如下所示：
4-溴-2-硝基苯酚可用于合成具有生物活性的衍生物，例如合成杂环化合物作为肽酶抑制剂用于治疗糖尿病，或者引入含氟基团用作杀虫剂，也可合成缩胺类化合物作为Btk抑制剂用于治疗免疫性疾病。
如专利CN 112979481 A公开了一种以法以对溴苯酚为起始原料，依次经硝化反应、碘代反应、偶联和还原反应得到目标化合物（艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法），其中，就是先通过对溴苯酚经硝化反应合成4-溴-2-硝基苯酚，再进行后续反应。以对溴苯酚为原料，硝化反应不会有选择性差的问题。但是并未涉及制备4-溴-2-硝基苯酚的收率以及纯度问题。反应步骤如下所示：
专利CN 109096043 A公开了一种2 ,5-二溴碘苯的合成方法，2 ,5-二溴碘苯是一种非常重要的精细化学品原料，属于苯的卤代物，白色固体，主要应用于合成医药、农药、染料、塑料及功能高分子材料等。该方法利用对溴苯酚为原材料，通过对溴苯酚进行2硝基-4-溴苯酚的制备，而后进一步制备出2-胺基-4溴苯酚，进而转生产出2-碘-4-溴苯酚，最终合成2 ,5-二溴碘苯，实现了另一种方式下的2 ,5-二溴碘苯的合成制备，拓展了2 ,5-二溴碘苯的制备原材料，同时原材料对溴苯酚的成本低，存在量大，方便工业生产的进行。
由此可见，4-溴-2-硝基苯酚是十分重要的精细化工原料，如何制备收率高、纯度高的4-溴-2-硝基苯酚是本领域研究人员的研究重点。现有技术中，釜式反应中容易得到二硝基化的产品，而且酚羟基容易被硝酸氧化。采用连续流工艺可以解决这两个问题。
基于此，本发明提供了一种4-溴-2-硝基苯酚的制备方法，采用连续流工艺，优选制备过程中的参数，制备得到了收率高、纯度高的4-溴-2-硝基苯酚，适宜大规模推广。
发明内容
本发明针对上述问题，提供了一种4-溴-2-硝基苯酚的制备方法，采用连续流工艺，优选制备过程中的参数，制备得到了收率高、纯度高的4-溴-2-硝基苯酚，适宜大规模推广。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法，包含以下步骤：
1）配置硝酸：控制温度为25-32℃，将浓硝酸加入水中，搅拌20-40min，硝酸的浓度为7-8M；
2）配置底物：将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1.8-2.2M；
3）连续流反应：将硝酸和底物分别注入连续流反应器，混合，控制温度55-75℃，反应压力为0.35-0.45MPa，反应20-30min。
优选地，步骤1）所述的硝酸的浓度可以为7.74M。
优选地，步骤2）所述的底物的浓度可以为2M。
优选地，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比可以为1：1.1-1.2；进一步优选地，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比可以为1：1.2。
优选地，步骤3）所述的底物的流速可以为190-195mL/min；进一步优选地，步骤3）所述的底物的流速可以为193.5mL/min。
优选地，步骤3）所述的硝酸的流速可以为57-63mL/min。
优选地，步骤3）所述的硝酸的流速可以为60mL/min。
优选地，步骤3）所述的连续流反应的温度可以为60-70℃，反应压力可以为0.4MPa，反应时间可以为20min。
优选地，还包含后处理步骤：将步骤3）所得的反应液分液，有机相加入水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7，二氯乙烷萃取、旋干，得粗品。
优选地，还包含纯化：20-40℃，粗品加入2L乙醇打浆2-5h，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，旋干；滤液浓缩晾干后用乙醇二次打浆，抽滤，旋干；合并产物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种连续流工艺制备4-溴-2-硝基苯酚的方法，一方面避免了制备过程中容易得到二硝基化的产品，而且酚羟基容易被硝酸氧化的问题；另一条方面，通过优选反应过程中的硝酸浓度、反应温度、时间和压力，得到了高收率、高纯度的4-溴-2-硝基苯酚，适宜大规模推广。
附图说明
图1为实施例1制备的4-溴-2-硝基苯酚的HPLC谱图；
图2为实施例1制备的4-溴-2-硝基苯酚的核磁谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
实施例1：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应：
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L
水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得1135g产品，HPLC纯度98%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得228g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到181g纯品，HPLC纯度98%，总计产量1316g。
原料转化率为100%，产物收率为78%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为3.95kg(18.11mol)/h。
对比例1：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入275g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为11.61M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送11.61M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得1011g产品，HPLC纯度96%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得192g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到136g纯品，HPLC纯度96%，总计产量1147g。
原料转化率为100%，产物收率为68%，HPLC纯度为96%，纯品产能约为3.44kg(15.79mol)/h。
与实施例1相比，改变硝酸浓度，为11.61M，其余操作不变；最终原料转化率为100%，产物收率为68%，HPLC纯度为96%。
对比例2：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入758g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为3.87M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送3.87M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得781g产品，HPLC纯度98%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得138g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到86g纯品，HPLC纯度98%，总计产量877g。
原料转化率为79%，产物收率为52%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为
2.63kg(12.07mol)/h。
与实施例1相比，改变硝酸浓度，为3.87M，其余操作不变；最终原料转化率为79%，产物收率为52%，HPLC纯度为98%。
对比例3：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置30℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温40℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：30-40℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得752g产品，HPLC纯度98%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得124g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到74g纯品，HPLC纯度98%，总计产量826g。
原料转化率为66%，产物收率为49%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为2.48kg(11.38mol)/h。
与实施例1相比，改变连续流反应温度，为30-40℃，其余操作不变；最终原料转化率为66%，产物收率为49%，HPLC纯度为98%。
对比例4：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置90℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温10℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：90-100℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得836g产品，HPLC纯度96%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得179g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到92g纯品，HPLC纯度96%，总计产量928g。
原料转化率为99%，产物收率为55%，HPLC纯度为96%，纯品产能约为2.78kg(12.77mol)/h。
与实施例1相比，改变连续流反应温度，为90-100℃，其余操作不变；最终
原料转化率为99%，产物收率为55%，HPLC纯度为96%。
对比例5：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.5MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得1029g产品，HPLC纯度97%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得195g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到101g纯品，HPLC纯度97%，总计产量1130g。
原料转化率为85%，产物收率为67%，HPLC纯度为97%，纯品产能约为3.39kg(15.56mol)/h。
与实施例1相比，改变连续流反应压力，为0.5M，其余操作不变；最终原料转化率为85%，产物收率为67%，HPLC纯度为97%。
对比例6：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.3MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入2L乙醇打浆(25℃，3小时)，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得874g产品，HPLC纯度96%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得190g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到89g纯品，HPLC纯度96%，总计产量963g。
原料转化率为98%，产物收率为57%，HPLC纯度为96%，纯品产能约为2.89kg(13.23mol)/h。
与实施例1相比，改变连续流反应压力，为0.3M，其余操作不变；最终原料转化率为98%，产物收率为57%，HPLC纯度为96%。
对比例7：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，加入1.5L乙醇和0.5L正己烷混合溶剂打浆，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，晾干后得1049g产品，HPLC纯度98%；滤液浓缩至体积一半 ，抽滤，少量乙醇淋洗，晾干得228g粗品，继续乙醇打浆提高纯度，得到165g纯品，HPLC纯度98%，总计产量1214g。
原料转化率为100%，产物收率为72%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为3.64kg(16.72mol)/h。
与实施例1相比，改变纯化步骤，用1.5L乙醇和0.5L正己烷混合溶剂打浆，其余操作不变；最终原料转化率为100%，产物收率为72%，HPLC纯度为98%。
对比例8：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流3设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，用乙醇和正己烷不同比例混合梯度溶剂洗脱，总溶剂量为2L，乙醇和正己烷体积比分别为1:10, 1:5, 1:1, 5:1。最后得到固体晾干后得1265g产品，HPLC纯度98%.
原料转化率为100%，产物收率为75%，HPLC纯度为98%，纯品产能约为3.79kg(17.41mol)/h。
与实施例1相比，改变纯化步骤，用乙醇和正己烷不同比例混合梯度溶剂洗脱，其余操作不变；最终原料转化率为100%，产物收率为75%，HPLC纯度为98%。
对比例9：
1、配制硝酸：
向1L单口瓶中加入500g水，搅拌下控温小于30度滴加浓硝酸至1L，升温
不明显，滴毕搅拌30min，体系呈基本无色或淡黄色，浓度为7.74M。
2、配制底物：
二氯乙烷加入对溴苯酚，浓度2M，346g对溴苯酚加1011g二氯乙烷共1L。
3、连续流反应 ：
使用连续流3设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送2M底物，流速193.5mL/min，另外一个泵输送7.74M稀硝酸流速60mL/min，两个泵直接进入第一个模块混合，摩尔当量为1.2，硝化，设置60℃左右控制温度，有明显升温现象，第一个模块最高温70℃；出液口接入5L分液漏斗（反应需要分液，下层为有机层可以直接分出来进行后处理）；
2）反应温度：60-70℃；
3）反应最大压力：0.4MPa；
4）接20min反应料液进行后处理。
4、后处理：
反应液从连续流中出来后底物无剩。有机相加入2L水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7之间，分液，水相用500mL二氯乙烷萃取一次，合并有机相，2L水水洗一次，旋干有机相，将粗品溶于700mL二氯甲烷，完全溶解均匀，然后滴加50mL正己烷，重结晶最后得到固体晾干后得759g产品，HPLC纯度96%.
原料转化率为100%，产物收率为45%，HPLC纯度为96%，纯品产能约为2.28kg(10.45mol)/h。
与实施例1相比，改变纯化步骤，用重结晶方式纯化，其余操作不变；最终原料转化率为100%，产物收率为45%，HPLC纯度为96%。
对比例10：
按照专利CN 112979481 A中记载的方法，反应瓶中加入50g的对溴苯酚和600mL的二氯甲烷，降温至0-10℃搅拌，缓慢滴加40g浓硝酸，浓硝酸采用70％，也可以采用65-75％，滴加时间为0.5-1.0h，滴加完毕后继续低温反应3-4h。加入200mL水搅拌分层，有机相浓缩干后加入250mL的甲醇室温打浆，然后过滤，得到黄色固体，烘干后得到26g产品，摩尔收率41％，纯度为95%。
对比例11：
按照专利 CN 107353208 A中实施例3记载的方法，
1、配制硝酸与冰醋酸的混合物，质量比为1：1
2、配制底物：
二氯乙烷溶解对溴苯酚，对溴苯酚的质量分数为15%。
3、连续流反应 ：
使用连续流3设备
1）模块及流速：四个模块，一个泵输送底物，流速50mL/min，另外一个泵输送硝酸与冰醋酸的混合物，流速11mL/min，底物和硝酸与冰醋酸的混合物的摩尔比为1：1.5，两个泵直接进入第一个模块混合，硝化，设置65℃左右控制温度，反应保留时间为100s；
4、纯化：
产品加水后沉淀析出，过滤水洗后重结晶，得到黄色粉末状固体，收率55％，HPLC色纯度为97%。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
1）配置硝酸：控制温度为25-32℃，将浓硝酸加入水中，搅拌20-40min，硝酸的浓度为7-8M；
2）配置底物：将对溴苯酚溶于二氯乙烷，得底物，浓度为1 .8-2.2M；
3）连续流反应：将硝酸和底物分别注入连续流反应器，混合，控制温度55-75℃，反应压力为0.35-0.45MPa，反应时间为20-30min；
步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比为1：1.1-1.2。
2.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤1）所述的硝酸的浓度为7.74M。
3.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤2）所述的底物的浓度为2M。
4.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的底物与硝酸的摩尔比为1：1.2。
5.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的底物的流速为190-195mL/min；步骤3）所述的硝酸的流速为57-63mL/min。
6.根据权利要求5所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的底物的流速为193.5mL/min，步骤3）所述的硝酸的流速为60mL/min。
7.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，步骤3）所述的连续流反应的温度为60-70℃，反应压力为0.4MPa，反应时间为20min。
8.根据权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于，还包含后处理步骤：将步骤3）所得的反应液分液，有机相加入水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至4-7，二氯乙烷萃取、旋干，得粗品。
9.根据权利要求8所述的连续流合成方法，其特征在于，还包含纯化：20-40℃，粗品加入2L乙醇打浆2-5h，抽滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，旋干；滤液浓缩晾干后用乙醇二次打浆，抽滤，旋干；合并产物。
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Address after: Building 8, Yard 1, Zhongguancun East Road, Haidian District, Beijing, 100081, CG05-223 Patentee after: Yanfeng Technology (Beijing) Co.,Ltd. Address before: 18E, Unit 4, Building C, Yingdu Building, No. A48 Zhichun Road, Haidian District, Beijing, 100086 Patentee before: Yanfeng Technology (Beijing) Co.,Ltd. |
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