CN115073369A - 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴喹啉‑8‑甲醛的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将5‑溴‑2‑甲基苯胺与甘油混合，加入75%的浓硫酸和催化量的碘化钠共热得到5‑溴‑8‑甲基喹啉，将5‑溴‑8‑甲基喹啉与NBS和AIBN在溶剂DCE中加热至80～85℃，生成5‑溴‑8‑(二溴甲基)喹啉，接着再用催化量的碘化钠与5‑溴‑8‑(二溴甲基)喹啉在乙腈和水的混合溶剂中加热得到5‑溴喹啉‑8‑甲醛；本发明的制备方法大大减少了生产成本，提高了操作便利性。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法。
背景技术
5-溴喹啉-8-甲醛的分子式为
其合成成本较高，目前已有相关文献报道了以下路线：
该路线从化合物1出发，通过两步溴代，然后氧化，才能得到目标化合物。
该路线反应第一步收率较高，但有两步都用到了价格昂贵的银试剂，大生产导致试剂价格居高不下；第三步用到的硝酸银属于易制爆，具有潜在的危险性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1，将5-溴-2-甲基苯胺与甘油混合，加入75％的浓硫酸和催化量的碘化钠共热得到5-溴-8-甲基喹啉，反应溶剂为水；
S2，将5-溴-8-甲基喹啉在NBS和AIBN的存在下，生成5-溴-8-(二溴甲基)喹啉，反应溶剂为DCE；
S3，再将5-溴-8-(二溴甲基)喹啉与催化量的碘化钠在乙腈和水的混合溶剂中共热，得到5-溴喹啉-8-甲醛。
所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其步骤S1具体为：向500mL的三口反应瓶中加入水，然后缓慢向水中加入浓硫酸配置成75％的80ml硫酸水溶液，加入30g的5-溴-2-甲基苯胺降温至0～25℃后，然后再加入1.6g碘化钠，再分批缓慢加入11.8g甘油，保持温度在0～40℃，加完，升温至140～145℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，将反应液降温至0～10℃，向反应液中缓慢加入1N的氢氧化钠水溶液，保持温度在0～40℃，调节PH值为10～12之间，再加入二氯甲烷搅拌30min后，过滤分液，浓缩得到5-溴-8-甲基喹啉。
进一步，所述的步骤S1中加入二氯甲烷之前先用300ml的DCM萃取，水相再用50ml的DCM萃取一次，合并的有机相用80ml的清水洗涤一次后，用80ml的饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步。
所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其步骤S2具体为：在三口瓶中加入5-溴-8-甲基喹啉、NBS和AIBN，然后用氮气置换三次，在氮气的氛围下升温至80～85℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，温至20～25℃，加入300mL的DCM，减压浓缩，过滤干燥得到5-溴-8-(二溴甲基)喹啉。
进一步，所述的减压浓缩具体为：有机相用100ml的1N的氢氧化钠水溶液洗涤两次后，再用100ml清水和100ml的饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至无馏分，向减压浓缩后的残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯＝10：1(100ml)搅拌30min后，过滤后的滤饼干燥得到40g的灰褐色固体。
所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其步骤S3具体为：在500mL的三口反应瓶中依次加入25.00g的5-溴-8-(二溴甲基)喹啉、200ml的乙腈和40ml的水，然后向反应液中加入0.985g的碘化钠，然后升温至80～85℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，向反应液中加入1N的饱和的碳酸氢钠水溶液调节PH值为10～11，然后加入大量水，搅拌30min后过滤，滤饼干燥得到5-溴喹啉-8-甲醛。
进一步，所述的搅拌过滤具体为：加入300ml的DCM，水相再用50ml的DCM萃取一次后，合并的有机相用100ml饱和食盐水洗涤，剩余的有机相加入5g的活性炭，在20～25℃搅拌12h过滤，滤液减压浓缩至无馏分，向减压浓缩后的残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯＝10：1(50ml)搅拌30min后过滤，滤饼再次用50ml的乙醇打浆30min后过滤，滤饼干燥得到12.3g的红色固体。
本发明的技术效果和优点：由于5-溴喹啉-8-甲醛目前没有低成本的合成方法，导致市场价格昂贵，本专利为减少合成成本；简化了后处理操作，为合成该化合物提供一条全新的可靠的高收率的工艺合成方法；本发明的制备方法减少了毒性试剂和潜在的爆炸危险，提高了操作便利性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明专利为减少了操作步骤，为合成5-溴喹啉-8-甲醛以及工艺优化提供一条全新可靠的方法，弥补目前没有成熟的工艺路线的缺陷。
本发明公开的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1，将5-溴-2-甲基苯胺与甘油混合，加入75％的浓硫酸和催化量的碘化钠共热得到5-溴-8-甲基喹啉，反应溶剂为水。
S2，将5-溴-8-甲基喹啉在NBS和AIBN的存在下，生成5-溴-8-(二溴甲基)喹啉，反应溶剂为DCE。
S3，再将5-溴-8-(二溴甲基)喹啉与催化量的碘化钠在乙腈和水的混合溶剂中共热，得到5-溴喹啉-8-甲醛。
合成路线如下所示：
具体步骤如下：
S1，将结构式为
的5-溴-2-甲基苯胺和甘油进行关环反应得到结构式为
的5-溴-8-甲基喹啉，在反应的过程中加入75％的硫酸水溶液和碘化钠。
具体的制备步骤为：向500mL的三口反应瓶中加入水，然后缓慢向水中加入浓硫酸配置成75％的80ml硫酸水溶液，加入30g的5-溴-2-甲基苯胺降温至0～25℃后，再加入1.6g碘化钠，再分批缓慢加入11.8g甘油，保持温度在0～40℃，加完后升温带140～145℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，将反应液冷却到0～10℃，向反应液中缓慢加入1N的氢氧化钠水溶液，保持温度在0～40℃，调节PH值为10～12之间，然后用300ml的DCM萃取，水相再用50ml的DCM萃取一次。合并的有机相用80ml的清水洗涤一次后，用80ml的饱和食盐水洗涤一次。减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步(31g，收率为86％，纯度96％)；再加入二氯甲烷搅拌30min后，过滤分液，浓缩得到5-溴-8-甲基喹啉。
S2，将述步骤得到的5-溴-8-甲基喹啉在NBS和AIBN的存在下，生成结构式为
的5-溴-8-(二溴甲基)喹啉，反应溶剂为DCE。
具体的制备步骤为：在500mL的三口瓶或闷罐中加入29.0g的5-溴-8-甲基喹啉，2.14g的AIBN和46.48g的NBS，反应溶剂为300ml的DCE；然后用氮气置换三次后，在氮气的氛围下升温至80～85℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，将反应液降温至20～25℃，并加入300mL的DCM，有机相用100ml的1N的氢氧化钠水溶液洗涤两次后，再用100ml清水和100ml的饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至无馏分。向减压浓缩后的残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯＝10：1(100ml)搅拌30min后过滤，滤饼干燥得到灰褐色固体(40g，收率：80％；纯度为93.5％)5-溴-8-(二溴甲基)喹啉。
S3，接着再用碘化钠在乙腈和水的混合溶剂中水解得到结构式为
的5-溴喹啉-8-甲醛，反应温度为80～85℃。
具体的制备步骤为：在500mL的三口反应瓶中依次加入25.00g的5-溴-8-(二溴甲基)喹啉、200ml的乙腈和40ml的水，然后向反应液中加入0.985g的碘化钠，然后升温至80～85℃搅拌12小时，HPLC中控反应完毕，向反应液中加入1N的饱和的碳酸氢钠水溶液调节PH为10～11，再加入300ml的DCM，水相再用50ml的DCM萃取一次后，合并的有机相用100ml饱和食盐水洗涤，剩余的有机相加入5g的活性炭，在20～25℃搅拌12h，过滤，滤液减压浓缩至无馏分。向减压浓缩后的残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯＝10：1(50ml)搅拌30min后过滤，滤饼再次用50ml的乙醇打浆30min后，过滤，滤饼干燥得到红色固体(11.3g，收率为72.4％，纯度：98.5％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (7)
1.一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，将5-溴-2-甲基苯胺与甘油混合，加入75%的浓硫酸和催化量的碘化钠共热得到5-溴-8-甲基喹啉；
S2，将5-溴-8-甲基喹啉在NBS和AIBN的存在下，生成5-溴-8-(二溴甲基)喹啉，反应溶剂为DCE；
S3，再将5-溴-8-(二溴甲基)喹啉与催化量的碘化钠在乙腈和水的混合溶剂中共热，得到5-溴喹啉-8-甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：向三口反应瓶中加入水，然后缓慢加入浓硫酸配置成75%的硫酸水溶液，加入5-溴-2-甲基苯胺降温至0～25℃，再加入碘化钠，再分批缓慢加入甘油，保持温度在0～40℃，升温至140～145℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，降温至0～10℃缓慢加入1N的氢氧化钠水溶液，保持温度在0～40℃，调节PH值为10～12，再加入二氯甲烷搅拌30min，过滤分液，浓缩得到5-溴-8-甲基喹啉。
3.根据权利要求2所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中加入二氯甲烷之前先用300ml的DCM萃取，水相再用50ml的DCM萃取一次，合并的有机相用80ml的清水洗涤一次后，用80ml的饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步。
4.根据权利要求2所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体为：在三口瓶中加入5-溴-8-甲基喹啉、NBS和AIBN，然后用氮气置换三次，在氮气的氛围下升温至80～85℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，温至20～25℃，加入300mL的DCM，减压浓缩，过滤干燥得到5-溴-8-(二溴甲基)喹啉。
5.根据权利要求4所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的减压浓缩具体为：有机相用100ml的1N的氢氧化钠水溶液洗涤两次后，再用100ml清水和100ml的饱和食盐水洗涤，减压浓缩至无馏分，向残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯=10：1搅拌30min后，过滤后的滤饼干燥得到灰褐色固体。
6.根据权利要求4所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3具体为：在三口反应瓶中依次加入5-溴-8-(二溴甲基)喹啉、乙腈和水，然后加入碘化钠，升温至80～85℃搅拌12h，HPLC中控反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节PH值为10～11，搅拌过滤，干燥得到5-溴喹啉-8-甲醛。
7.根据权利要求6所述的一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法，其特征在于，所述的搅拌过滤具体为：加入300ml的DCM，水相再用50ml的DCM萃取一次后，合并的有机相用100ml饱和食盐水洗涤，剩余的有机相加入5g的活性炭，在20～25℃搅拌12h过滤，滤液减压浓缩至无馏分，向残余物中加入正庚烷：乙酸乙酯=10：1搅拌30min后过滤，滤饼再次用50ml的乙醇打浆30min后，过滤，滤饼干燥得到12.3g的红色固体。
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