CN103044383A

CN103044383A - 一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法

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Publication number: CN103044383A
Application number: CN2011103153626A
Authority: CN
Inventors: 雷新胜; 林国强; 邓春林; 方李松; 张桥
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-10-17
Filing date: 2011-10-17
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-10-17
Also published as: CN103044383B

Abstract

本发明属化学合成领域，涉及一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法。本发明采用商业易得的2，3-二羟基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作为起始原料，分别合成重要中间体化合物12和化合物20；再以化合物12和化合物20作为关键合成片段分子，经多步反应，合成天然产物penicillide消旋体。本发明所述的制备方法操作简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。

Description

一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及一种天然产物Penicillide消旋体的制备方法。

背景技术

天然产物Penicillide是1974年由日本科研人员Sassa等人从菌类植物中提取出来的，并确认了其基本结构(Tetrahedron Lett.1974，15(45)，3941-3942.)，而其绝对构型直到1992年才由Salituro等人确定(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3(2)，337-340.)。自从Penicillide发现之后，大量的结构类似或相关天然产物相继被发现，且发现其具有多种对人体健康有益的生物活性，例如，拜耳公司通过对Penicillide进行衍生化，发现其衍生物具有很好的胆固醇酯转移蛋白抑制活性(拜耳公司的专利WO2004039453；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(15)，3611-3614.)。

由于天然产物penicillide在菌类植物中含量极低，分离较困难，目前还没有关于该天然产物的全合成报道，这在很大程度上限制了其在药学方面的进一步研究，因此，提供一条通用性的合成penicillide天然产物的制备方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法。

本发明采用商业易得的2，3-二羟基苯甲醛和5-氨基-2-甲基苯酚作为起始原料，分别合成重要中间体化合物12和化合物20，同时，以化合物12和化合物20作为关键合成片段分子，经多步反应，合成天然产物penicillide消旋体。

具体而言，本发明的制备天然产物Penicillide消旋体的方法，其特征在于，按下述合成路线合成，

其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Piv表示新戊酰基，THP表示2-四氢吡喃基，Bn表示苄基；

(合成路线中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示)

1)采用廉价易得的2，3-二羟基苯甲醛(化合物5)作为起始原料，高产率、高选择性地合成化合物12，合成路线如下：

Scheme 1中间体12的合成方法

2)采用廉价易得的5-氨基-2-甲基苯酚(化合物13)作为起始原料，高产率、高选择性地合成化合物20，合成路线如下：

Scheme 2中间体12的合成方法

3)以中间体12和中间体20为关键片段，经过六步反应合成天然产物penicillide；合成路线如下：

Scheme 3天然产物penicillide合成方法

本发明的制备方法中，包括具体步骤：

步骤1：化合物5在一种酯类和水的共同溶剂中和一种无机盐做碱条件下与新戊酰氯反应，经过萃取、浓缩后得到化合物6；所述的酯类和水共同溶剂为乙酸乙酯和水；所述的无机盐为钠和钾的碳酸(氢)盐，优选碳酸钠和碳酸氢钠；

步骤2：化合物6在一种有机溶剂中和一种无机盐做碱条件下与一种卤代烃反应，经过萃取、浓缩后得到化合物7；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜；所述的卤代烃为甲基化试剂，优选碘甲烷，更优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的无机盐为钠和钾的碳酸(氢)盐，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾；

步骤3：化合物7在一种有机溶剂中，在一种碱的存在下，与一种气体反应，经过酸中和，萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物8；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺，优选为四氢呋喃；所述的碱为正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，正丁基锂，苯基锂和二异丙基氨基锂，优选正丁基锂；所述的气体为二氧化碳气体；

步骤4：化合物8在一种有机溶剂中，在一种酸的存在下，与一种烷基化剂的存在下反应，经过碱中和，萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物9；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇，优选甲醇；所述的酸为浓硫酸、盐酸或对甲苯磺酸，优选浓硫酸；所述的烷基化剂为甲醇、原甲酸甲酯，优选原甲酸甲酯；

步骤5：化合物9与一种亚硝酸试剂的水溶液在一种酸存在的条件下反应后，再加入一种铜盐，加热回流，经过冷却、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物10；所述的亚硝酸试剂为亚硝酸钠，亚硝酸钾或亚硝酸亚铜，优选亚硝酸钠；所述的铜盐为溴化亚铜，所述的酸为氢溴酸；

步骤6：化合物10在一种卤代烃溶剂中与一种卤素在催化量的自由基引发剂存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物11；所述的卤代烃为C₁-C₄的卤代烃，优选二氯甲烷或三氯甲烷；所述的卤素是氯气、液溴或碘，优选液溴；

步骤7：化合物11在一种酸作用下反应，经过水稀释、萃取、干燥、浓缩得到化合物12；所述的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，优选硫酸；

步骤8：在装有碱化合物13在一种醚类溶剂中，在碱作用下，与一种卤代烃反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物14；所述的醚为脂环醚，优选四氢呋喃；所述的碱为丁基锂、二异丙基锂或氢化钠，优选氢化钠；所述的卤代烃选自氯苄、溴苄或其它取代的氯苄、溴苄，优选溴苄；

步骤9：化合物14在一种含催化剂的溶剂中，与卤化剂反应，得到化合物15；所述的卤剂为碘、溴水、溴代琥珀酰亚胺，优选溴代琥珀酰亚胺；所述的溶剂为乙腈；所述的催化剂为醋酸铵；

步骤10：以15为原料，在一种含有碱性物质的有机溶剂中与一种氯硅烷反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选DMF；所述的碱性物质为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑，优选二异丙基乙基胺；所述的氯硅烷为三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、三苯基甲基氯硅烷，优选二甲基叔丁基氯硅烷；

步骤11：化合物16在一种有机溶剂中，与一种有机金属试剂在一种催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物17；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氧六环；所述的有机金属试剂为烷基镁、烷基锌、烷基铝，优选二甲基锌；所述的催化剂为钯的无机盐或钯的有机配合物，优选Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2，更优选Pd(dppf)Cl2；

步骤12：化合物17在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在还原剂作用下反应，经过过滤、浓缩后得到化合物18；所述的醇为C₁-C₃的醇，优选甲醇、乙醇；所述的醚为脂环醚，优选四氢呋喃；所述的还原剂为NaBH4、KBH4、LiAlH4，优选NaBH4；

步骤13：化合物18在一种有机溶剂中与一种含氟试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19；所述的溶剂为DMF、C₁-C₄的氯代烃、二氧六环、四氢呋喃，优选四氢呋喃，所述的含氟试剂为四丁基氟化胺及其水合物、吡啶氟化氢复合物、三乙胺氟化氢复合物、氟化钾、氟化氢、优选四丁基氟化胺及其水合物；

步骤14：化合物19在一种有机溶剂中，在一种酸的催化下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷；所述的酸为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化锌、氯化铝、氯化钛、硫酸、盐酸，优选对甲苯磺酸；

步骤15：化合物12(步骤6-7)和化合物20在一种有机溶剂中，在一种碱存在下，在含铜化合物的催化下，发生反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21；所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选乙腈；所述的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-N’，N’-二甲基氨基吡啶(DMAP)，优选DMAP；所述的含铜化合物为铜粉、氧化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜或它们的混合物，优选铜粉、氧化铜或二者的混合物；

步骤16：化合物21在一种含水的溶剂中，在一种酸的催化下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物22；所述的含水的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或三氯甲烷与水的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇；所述的酸为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化锌、氯化铝、氯化钛、硫酸、盐酸，优选对甲苯磺酸；

步骤17：化合物22在一种醇类溶剂中，在一种酸的催化下反应，随后再与碱性物质反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物23；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选甲醇；所述的酸为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化锌、氯化铝、氯化钛、硫酸、盐酸，优选对甲苯磺酸；所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠；

步骤18：化合物23在一种有机溶剂中，在一种碱性物质的存在下，与碘化-2-氯-1-甲基吡啶反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物24；所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选乙腈；所述的碱性物质为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑，优选二异丙基乙基胺，更优选三乙胺或二异丙基乙基胺；

步骤19：化合物24在一种有机溶剂中，与一种有机金属试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物25；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，优选四氢呋喃；所述的有机金属试剂为C1-C5的烷基镁、烷基锌、烷基铝，优选2-甲基烯丙基氯化镁；

步骤20：化合物25在有机溶剂中，在一种过渡金属或其盐的催化下，在氢气气氛中反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后，制得天然产物penicillide消旋体。

所述的步骤20中，有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或上述溶剂的混合物，优选乙酸乙酯、甲醇或二者的混合物；所述的过渡金属或其盐为钯碳或Raney-镍，优选钯碳。

本发明采用廉价易得的起始原料，以汇聚式方式，进行天然产物penicillide消旋体的合成；所述的制备方法中，反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的产率和选择性；本发明的制备方法中，使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。

具体实施方式

下面以实施例进一步说明本发明。

实施例1

步骤1：合成化合物6

100mL的单口瓶中加入5-氨基-2-甲基苯酚(1.00g，8.13mmol)，NaHCO₃(2.05g，24.4mmol)，H₂O(33mL)和乙酸乙酯(28mL)，室温搅拌至溶解后加入特戊酰氯(1.05mL，8.54mmol)，1h后停止反应。有机相1N盐酸(1x30mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩(R_f＝0.75，PE∶EA＝2∶1)得1.84g，收率97％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.57(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，2.19(s，3H，CH₃)，1.32(s，9H，t-Bu-H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ177.6，155.6，136.0，130.3，121.0，110.2，107.4，39.6，27.5(3C)，15.6.MS(ESI)：208.0(M+H)⁺.HRMS(APCI)：Calcd.for C₁₂H₁₈NO₂ ⁺(M+H)⁺：208.1338，found：208.1349.

步骤2：合成化合物7

50mL单口瓶中加入化合物6(1.00g，4.83mmol)，K₂CO₃(1.67g，12.1mmol)，氩气保护下加入DMF(10mL)，再在室温下加入MeI(0.36mL，5.8mmol)，4h后停止反应。加入H₂O(10mL)，乙酸乙酯萃取(3x 20mL)，水(2x 50mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝6∶1(Rf＝0.69，PE∶EA＝4∶1)得1.00g，收率94％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.49(s，1H，Ar-H)，7.32(br s，1H，NH)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.73-6.70(m，1H，Ar-H)，3.84(s，3H，OCH₃)，2.17(s，3H，CH₃)，1.32(s，9H，t-Bu-H).MS(ESI)：222.2(M+H)⁺.

步骤3：化合物合成8

50mL单口瓶中加入化合物7(500mg，2.26mmol)，氩气保护下加入干燥的THF(10mL)，冰盐浴下缓慢滴加n-buLi(4.5mL，7.24mmol，1.6M in THF)。滴加完毕后室温搅拌2h，然后通入CO₂气体2h。随后加入H₂O(30mL)，乙酸乙酯萃取(1x20mL)，水相用1N HCl调pH值至1，再用乙酸乙酯萃取(4x30mL)，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩(R_f＝0.24，PE∶EA＝4∶1)得540mg，收率90％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ11.72(s，1H，COOH)，8.63(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，3.92(s，3H，OCH₃)，2.32(s，3H，CH₃)，1.34(s，9H，t-Bu-H).MS(EI)：265.

步骤4：合成化合物9

100mL的单口瓶中加入化合物8(12.6g，47.6mmol)，甲醇溶解(50mL)，后依次缓慢滴加浓硫酸(5.7mL)，原甲酸三甲酯(5.7mL，52.4mmol)，加热回流，3天后停止反应，冷却，DCM稀释(30mL)，1N盐酸萃取有机相，水相用3NNaOH调pH值至13，后用DCM萃取(3x 50mL)，有机相无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩(R_f＝0.64，PE∶EA＝3∶1)得7.41g，收率80％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.03(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，5.01(br s，2H，NH₂)，3.93(s，3H，OCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，2.16(s，3H，CH₃).MS(ESI)：196.1(M+H)⁺.

步骤5：合成化合物10

250mL的单口瓶中加入化合物9(7.41g，38.0mmol)，HBr(21mL)，H₂O(82mL)，搅拌至溶解，冰盐浴下滴加NaNO₂(2.86g，41.4mmol)的水溶液，搅拌1h。然后缓慢滴加CuBr(7.77g，54.3mmol)的氢溴酸(10mL)溶液，搅拌至没有气泡生成后，油浴80℃反应过夜。停止反应，冷却，DCM(3x100mL)萃取，合并有机相后，饱和NaHCO₃(1x 100mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝100∶1(R_f＝0.62，PE∶EA＝20∶1)得7.76g，收率79％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.23(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，3.96(s，3H，OCH₃)，3.79(s，3H，OCH₃)，2.26(s，3H，CH₃).MS(ESI)：259.0，261.1(M+H)⁺.

步骤6和步骤7：合成化合物12

50mL的三口瓶中加入NBS(501mg，2.81mmol)，偶氮二异丁腈(28mg，0.18mmol)，氩气保护下加入化合物10(228mg，0.88mmol)的CCl₄溶液(10mL)，加热至回流，反应过夜后停止反应，冷却，过滤，浓缩，直接下一步。50ml含有化合物11的反应瓶中缓慢滴加浓硫酸(5mL)，室温搅拌，TLC监测至原料消失时停止反应，将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(3x20mL)萃取，饱和NaHCO₃(1x20mL)洗，水(1x30mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝40∶1(R_f＝0.17，PE∶EA＝50∶1)得208mg，收率87％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ10.30(s，1H，CHO)，7.78-7.74(m，1H，Ar-H)，7.49-7.46(m1H，Ar-H)，3.99(s，3H，OCH₃)，3.98(s，3H，OCH₃).MS(ESI)：272.9，274.9(M+H)⁺.

步骤8：合成化合物14

250mL干燥的单口瓶中加入NaH(5.8g，144mmol)，THF(72mL)溶解，滴加化合物2，3-二羟基苯甲醛13(10.0g，72mmol)的THF(36mL)溶液，室温反应1小时。再缓慢加入溴化苄(12.3g，72mmol)的THF(18mL)溶液，室温反应24小时。再将反应液倒入水(300mL)中，二氯甲烷(3x100mL)萃取，水相用1N盐酸调pH值至2，再用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，1N盐酸(2x100mL)洗，合并有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝20∶1(R_f＝0.42，PE∶EA＝10∶1)，后用乙醇重结晶得10.7g，收率65％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ11.12(s，1H，OH)，9.92(s，1H，CHO)，7.47-7.32(m，5H，Ar-H)，7.20(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，5.20(s，2H，CH₂).MS(ESI)：229.1(M+H)⁺.

步骤9：合成化合物15

250mL单口瓶中加入化合物14(4.00g，17.5mmol)，加入乙腈(90mL)溶解后，再依次加入醋酸铵(137mg，1.75mmol)，NBS(3.28g，18.4mmol)，室温下反应4h。减压浓缩除去乙腈，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝20∶1(R_f＝0.35，PE∶DCM＝2∶1)，得4.59g，收率85％。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.96(s，1H，OH)，9.86(s，1H，CHO)，7.46-7.35(m，5H，Ar-H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，5.16(s，2H，CH₂).MS(ESI)：329.0，331.1(M+Na)⁺.

步骤10：合成化合物16

50mL单口瓶中加入化合物15(307mg，1mmol)，加入DMF(1mL)溶解后，再加入N，N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)，10min后加入叔丁基二甲基氯硅烷(301mg，2mmol)，室温下反应1h。加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝100∶1(R_f＝0.78，PE∶EA＝15∶1)，得401mg，收率95％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.40(s，1H，CHO)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.42-7.41(m，5H，Ar-H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，5.03(s，2H，CH₂)，0.92(s，9H，t-Bu-H)，0.07(s，6H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ188.7，151.3，148.5，135.0，128.9，128.7(2C)，128.4(2C)，121.9，121.1，113.7，71.4，25.7(3C)，18.7，-4.3(2C).MS(ESI)：421.1，423.1(M+H)⁺.

步骤11：合成化合物17

50mL两口瓶回流装置中，氩气保护下加入化合物16(2.21mg，5.24mmol)，Pd(dppf)Cl₂(58mg，0.08mmol)，无水1，4-二氧六环(15mL)，二甲基锌(5.2mL，6.29mmol，1.2m/L)后，加热回流(110℃)，反应1h。1N盐酸(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝40∶1(R_f＝0.57，PE∶EA＝15∶1)，得1.53g，收率82％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.46(s，1H，CHO)，7.44-7.35(m，5H，Ar-H)，7.21(d，J＝1.2Hz，1H，Ar-H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，5.05(s，2H，CH₂)，2.28(s，3H，CH₃)，0.94(s，9H，t-Bu-H)，0.08(s，6H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ190.5，150.1，147.1，136.0，130.9，128.5(2C)，128.3，128.2(2C)，127.7，119.7，119.2，71.0，25.8(3C)，20.9，18.8，-4.3(2C).MS(ESI)：357.2(M+H)⁺.

步骤12：合成化合物18

50mL单口瓶中加入化合物17(891mg，2.50mmol)，加入甲醇(25mL)，冰浴下加入NaBH₄(378mg，10.0mmol)，再在室温下反应4h。减压浓缩，将得到的白色固体溶于3N盐酸(50mL)，二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机相，水(3x50mL)洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝10∶1(R_f＝0.41，PE∶EA＝10∶1)，得812mg，收率91％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.42-7.30(m，5H，Ar-H)，6.75(s，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，5.02(s，2H，CH₂)，4.67(s，2H，CH₂)，2.26(s，3H，CH₃)，2.23(s，1H，OH)，0.94(s，9H，t-Bu-H)，0.06(s，6H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ148.9，140.1，136.5，132.0，130.7，128.4(2C)，128.2(2C)，128.0，121.0，113.1，70.6，61.7，25.9(3C)，21.0，18.6，-4.0(2C).MS(ESI)：381.2(M+Na)⁺.

步骤13：合成化合物19

25mL单口瓶中加入化合物18(323mg，0.90mmol)，加入四氢呋喃(9mL)，冰浴下加入四丁基氟化铵(471mg，1.80mmol)，后室温下反应0.5h。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝4∶1(Rf＝0.26，PE∶EA＝4∶1)，得206mg，收率94％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.43-7.37(m，5H，Ar-H)，6.73(s，1H，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，5.91(s，1H，OH)，5.09(s，2H，CH₂)，4.70(s，2H，CH₂)，2.36(s，1H，OH)，2.28(s，3H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ145.4，141.5，136.3，129.2，128.7(2C)，128.3，127.8(2C)，126.3，121.5，112.6，71.1，61.8，21.0.MS(ESI)：267.1(M+Na)⁺.

步骤14：合成化合物20

50mL单口瓶中加入化合物19(892mg，3.66mmol)，后用干燥的二氯甲烷(20mL)溶解，再加入对甲苯磺酸(70mg，0.37mmol)，冰盐浴中搅拌15min后，滴加3，4-二氢-2H-吡喃(0.35mL，3.84mmol)，反应1h。停止反应，加入三乙胺(1mL)淬灭反应，有机相饱和食盐水(10mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝20∶1(R_f＝0.67，PE∶EA＝4∶1)得1.01g，收率84％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.44-7.34(m，5H，Ar-H)，6.74(s，1H，Ar-H)，6.71(s，1H，Ar-H)，6.23(s，1H，OH)，5.08(s，2H，CH₂)，4.82(d，J＝12Hz，1H，CH₂)，4.75(t，J＝3.3Hz，1H，CH)，4.58(d，J＝12Hz，1H，CH₂)，4.00-3.94(m，1H，CH₂)，3.59-3.56(m，1H，CH₂)，2.26(s，3H，CH₃)，1.88-1.53(m，6H).MS(ESI)：351.1(M+Na)⁺.

步骤15：合成化合物21

100mL两口瓶回流装置中，加入化合物20(1.11g，4.08mmol)，化合物16(1.61g，4.89mmol)，Cu(0.653g，10.2mmol)，CuO(0.816g，10.2mmol)，DMAP(1.49g，12.2mmol)，氩气保护下加入CH₃CN(30mL)后加热至回流，反应12h后停止反应，冷却，DCM稀释(20mL)，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝6∶1(R_f＝0.09，PE∶EA＝10∶1)得1.27g，收率60％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.22(s，1H，CHO)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.28-7.16(m，5H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.46(d，J＝9.1Hz，1H，Ar-H)，5.00(s，2H，CH₂)，4.69(d，J＝12Hz，1H，CH₂)，4.68-4.67(m，1H，CH)，4.43(d，J＝12Hz，1H，CH₂)，3.99(s，3H，OCH₃)，3.95(s，3H，OCH₃)，3.83-3.76(m，1H，CH₂)，3.51-3.46(m，1H，CH₂)，2.36(s，3H，CH₃)，1.66-1.41(m，6H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ187.7，165.3，161.7，161.5，150.1，138.3，136.5，136.4，132，2，131.0，128.2(2C)，127.6，126.7(2C)，122.9，122.5，117.8，114.9，110.3，98.4，70.4，64.7，64.3，61.8，52.6，30.2，25.3，21.4，19.0.MS(ESI)：543.4(M+Na)⁺.HRMS(ESI)：Calcd.for C₃₀H₃₂O₈Na⁺(M+Na)⁺：543.1995，found：543.1968.

步骤16：合成化合物22

100mL的单口瓶中加入化合物21(1.23g，2.37mmol)，对甲苯磺酸(3mg)，后加入异丙醇(10mL)和H₂O(3mL)，加热回流过夜，停止反应，冷却，加入H₂O(10mL)，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析PE∶EA＝3∶1(R_f＝0.20，PE∶EA＝3∶1)得960mg，收率93％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.22(s，1H，CHO)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，7.29-7.16(m，5H，Ar-H)，6.88(s，1H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.46(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，5.02(s，2H，CH₂)，4.56(s，2H，CH₂)，3.40(s，3H，OCH₃)，3.96(s，3H，OCH₃)，2.78(br s，1H，OH)，2.35(s，3H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ187.7，165.6，161.9，160.9，150.2，138.0，136.8，136.3，134.6，131.6，128.3(2C)，127.7，126.7(2C)，123.3，121.9，117.4，114.7，109.9，70.5，64.7，60.7，52.9，21.4.MS(ESI)：459.3(M+Na)⁺.HRMS(ESI)：Calcd.for C₂₅H₂₄O₇Na⁺(M+Na)⁺：459.1420，found：459.1409.

步骤17：合成化合物23

50mL单口瓶中加入化合物23(912mg，2.09mmol)，用MeOH溶解(12mL)，加入对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)，室温搅拌1h后，加入NaOH(940mg，23.5mmol)，加热至回流，反应过夜。停止反应，冷却，减压浓缩除去MeOH，用3N HCl调pH值至3，乙酸乙酯萃取(4x30mL)，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得粗品837mg。

¹H-NMR(DMSO，400MHz)：δ10.11(s，1H，CHO)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.25-7.18(m，5H，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H)，6.98(s，1H，Ar-H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，5.08(s，2H，CH₂)，4.37(s，2H，CH₂)，3.97(s，3H，OCH₃)，2.34(s，3H，CH₃).MS(ESI)：421.0(M-H)^-.

步骤18：合成化合物24

将化合物23的粗品(837mg，1.98mmol)和三乙胺(2.2mL，15.8mmol)溶于干燥的CH₃CN(20mL)中，将上述制得的溶液室温下缓慢滴加到由碘化-2-氯-1-甲基吡啶(2.02g，7.92mmol)溶于干燥的CH₃CN(20mL)所配置的溶液中。滴加完毕后，加热回流反应过夜。停止反应，冷却，减压浓缩除去CH3CN，加入H₂O(20mL)，DCM萃取(3x30mL)，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析DCM(R_f＝0.80，PE∶EA＝2∶1)得407mg，两步(步骤17和步骤18)合计收率51％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ10.35(d，J＝0.6Hz，1H，CHO)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，7.51-7.35(m，5H，Ar-H)，7.03(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H，Ar-H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，6.48(d，J＝1.2Hz，1H，Ar-H)，5.20(s，2H，CH₂)，5.13(s，2H，CH₂)，4.12(s，3H，OCH₃)，2.28(s，3H，CH₃).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ187.8，166.1，161.2，158.0，150.4，143.2，136.5，135.3，133.3，128.7(2C)，128.1，127.32，127.27(2C)，127.0，121.5，120.6，118.7，116.6，71.3，69.0，64.7，21.2.MS(ESI)：427.0(M+Na)⁺.HRMS(ESI)：Calcd.for C₂₄H₂₀O₆Na⁺(M+Na)⁺：427.1158，found：427.1133.

步骤19：合成化合物25

向装有化合物24(404mg，0.25mmol)的四氢呋喃溶液中，在-10℃左右滴加2-甲基烯丙基镁氯溶液(0.5M/THF)，并反应1小时，经饱和氯化铵水溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，干燥、浓缩、柱层析纯化，得0.379g，收率82％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60-7.30(m，5H)，6.86(s，1H)，6.46(s，1H)，5.19(s，2H)，5.08-5.14(m，3H)，4.93(s，1H)，4.84(s，1H)，3.98(s，3H)，2.47(dd，J＝13.6Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.26(s，3H)，1.83(s，3H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ167.4，154.5，152.3，150.2，144.0，142.3，136.7，135.0，134.4，130.9，128.6(2C)，127.9，127.3，127.2(2C)，121.6，119.3，118.0，116.5，114.2，71.3，69.0，65.5，47.3，29.6，22.2，21.0.MS(ESI)：443.0[M-OH]⁺.HRMS(APCI)：Calcd.for C₂₈H₂₉O₆ ⁺[M+H]⁺：461.1964，found：461.1979.

步骤20：合成天然产物penicillide

向装有化合物25(202mg，0.44mmol)的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，加入10％的钯碳，在室温下在氢气气氛中反应3小时，经过滤、浓缩、柱层析纯化，得0.106g，收率652％。TLC R_f＝0.46(PE/AcOEt＝1∶2).

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(brs，1H)，6.35(s，1H)，5.06(m，3H)，3.96(s，3H)，2.23(s，3H)，1.78(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ167.9，154.3，151.2，147.5，141.3，136.9，135.0，131.1，125.7，120.7，119.3，117.8，117.7，69.2，66.6，62.7，47.6，24.9，23.4，21.8，20.8.MS(ESI)：355.0[M-OH]⁺.HRMS(APCI)：Calcd.for C₂₁H₂₅O₆ ⁺[M+H]⁺：373.1651，found：373.1654.

Claims

1.一种制备天然产物Penicillide消旋体的方法，其特征在于，按下述合成路线合成，

1)采用化合物52，3-二羟基苯甲醛为起始原料，合成化合物12：

2)采用化合物135-氨基-2-甲基苯酚为起始原料，合成化合物20：

3)采用化合物12和化合物20，经六步反应合成天然产物penicillide消旋体：

其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Piv表示新戊酰基，THP表示2-四氢吡喃基，Bn表示苄基。

2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法其包括具体步骤：

步骤1：化合物5在一种酯类和水的共同溶剂中和一种无机盐做碱条件下与新戊酰氯反应，经过萃取、浓缩后得到化合物6；

所述的酯类和水共同溶剂选自乙酸乙酯和水；

所述的无机盐选自钠和钾的碳酸(氢)盐；

步骤2：化合物6在一种有机溶剂中和一种无机盐做碱条件下与一种卤代烃反应，经过萃取、浓缩后得到化合物7；

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

所述的卤代烃选自甲基化试剂；

所述的无机盐选自钠和钾的碳酸(氢)盐；

步骤3：化合物7在一种有机溶剂中，在一种碱的存在下，与一种气体反应，经过酸中和，萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物8；

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；

所述的碱选自正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，正丁基锂，苯基锂，或二异丙基氨基锂；

所述的气体为二氧化碳气体；

步骤4：化合物8在一种有机溶剂中，在一种酸的存在下，与一种烷基化剂的存在下反应，经过碱中和，萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物9；

所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇；

所述的酸选自浓硫酸、盐酸或对甲苯磺酸；

所述的烷基化剂选自甲醇或原甲酸甲酯；

步骤5：化合物9与一种亚硝酸试剂的水溶液在一种酸存在的条件下反应后，再加入一种铜盐，加热回流，经过冷却、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物10；

所述的亚硝酸试剂选自亚硝酸钠，亚硝酸钾或亚硝酸亚铜；

所述的铜盐为溴化亚铜；

所述的酸为氢溴酸；

步骤6：化合物10在一种卤代烃溶剂中与一种卤素在催化量的自由基引发剂存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物11；

所述的卤代烃选自C₁-C₄的卤代烃；

所述的卤素选自氯气、液溴或碘；

步骤7：化合物11在一种酸作用下反应，经过水稀释、萃取、干燥、浓缩得到化合物12；

所述的酸选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸；

步骤8：在装有碱化合物13在一种醚类溶剂中，在碱作用下，与一种卤代烃反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物14；

所述的醚选自脂环醚；

所述的碱选自丁基锂、二异丙基锂或氢化钠；

所述的卤代烃选自氯苄、溴苄或其它取代的氯苄、溴苄；

步骤9：化合物14在一种含催化剂的溶剂中，与卤化剂反应，得到化合物15；

所述的卤剂选自碘、溴水或溴代琥珀酰亚胺；

所述的溶剂为乙腈；

所述的催化剂为醋酸铵；

步骤10：以15为原料，在一种含有碱性物质的有机溶剂中与一种氯硅烷反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16；

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；

所述的碱性物质选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑；

所述的氯硅烷选自三甲基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷或三苯基甲基氯硅烷；

步骤11：化合物16在一种有机溶剂中，与一种有机金属试剂在一种催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物17；

所述的有机金属试剂选自烷基镁、烷基锌或烷基铝；

所述的催化剂选自钯的无机盐或钯的有机配合物；

步骤12：化合物17在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在还原剂作用下反应，经过过滤、浓缩后得到化合物18；

所述的醇选自C₁-C₃的醇；

所述的醚选自脂环醚；

所述的还原剂选自NaBH4、KBH4或LiAlH4；

步骤13：化合物18在一种有机溶剂中与一种含氟试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19；

所述的溶剂选自DMF、C₁-C₄的氯代烃、二氧六环或四氢呋喃；

所述的含氟试剂选自四丁基氟化胺及其水合物、吡啶氟化氢复合物、三乙胺氟化氢复合物、氟化钾或氟化氢；

步骤14：化合物19在一种有机溶剂中，在一种酸的催化下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20；

所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；

所述的酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、叁氟甲磺酸、氯化锌、氯化铝、氯化钛、硫酸或盐酸；

步骤15：化合物12(步骤6-7)和化合物20在一种有机溶剂中，在一种碱存在下，在含铜化合物的催化下，发生反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21；

所述的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷；

所述的碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或4-N’，N’-二甲基氨基吡啶；

所述的含铜化合物选自铜粉、氧化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、硫酸亚铜或其混合物；

步骤16：化合物21在一种含水的溶剂中，在一种酸的催化下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物22；

所述的含水的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或三氯甲烷与水的混合溶剂；

步骤17：化合物22在一种醇类溶剂中，在一种酸的催化下反应，随后再与碱性物质反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物23；

所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；

所述的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；

步骤18：化合物23在一种有机溶剂中，在一种碱性物质的存在下，与碘化-2-氯-1-甲基吡啶反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物24；

步骤19：化合物24在一种有机溶剂中，与一种有机金属试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物25；

所述的有机金属试剂选自C1-C5的烷基镁、烷基锌或烷基铝；

步骤20：化合物25在有机溶剂中，在一种过渡金属或其盐的催化下，在氢气气氛中反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后，制得天然产物penicillide消旋体；

所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或上述溶剂的混合物；

所述的过渡金属或其盐选自钯碳或Raney-镍。

3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，无机盐选自碳酸钠或碳酸氢钠。

4.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，卤代烃选自碘甲烷；无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

5.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，有机溶剂选自四氢呋喃；碱选自正丁基锂。

6.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，有机溶剂选自甲醇；酸选自浓硫酸；烷基化剂选自原甲酸甲酯。

7.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠。

8.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，卤代烃选自二氯甲烷或三氯甲烷；卤素选自液溴。

9.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤7中，酸选自硫酸。

10.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤8中，醚选自四氢呋喃；碱选自氢化钠；卤代烃选自溴苄。

11.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤9中，卤剂选自溴代琥珀酰亚胺。

12.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤10中，有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；碱性物质选自二异丙基乙基胺；氯硅烷选自二甲基叔丁基氯硅烷。

13.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤11中，有机溶剂选自二氧六环；有机金属试剂为选自二甲基锌；催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2。

14.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤12中，醇选自甲醇或乙醇；醚选自四氢呋喃；还原剂选自NaBH4。

15.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤13中，溶剂选自四氢呋喃；含氟试剂选自四丁基氟化胺及其水合物。

16.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤14中，有机溶剂选自二氯甲烷；酸选自对甲苯磺酸。

17.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤15中，有机溶剂选自乙腈；碱选自4-N’，N’-二甲基氨基吡啶；含铜化合物选自铜粉、氧化铜或二者的混合物。

18.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤16中，含水的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；酸选自对甲苯磺酸。

19.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤17中，醇类溶剂选自甲醇；酸选自对甲苯磺酸；碱性物质选自氢氧化钠。

20.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤18中，有机溶剂选自乙腈；碱性物质选自二异丙基乙基胺。

21.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤19中，有机溶剂选自四氢呋喃；有机金属试剂选自2-甲基烯丙基氯化镁。

22.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤20中，有机溶剂自选乙酸乙酯、甲醇或二者的混合物；过渡金属或其盐选自钯碳。