CN110590557A

CN110590557A - 一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法

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Publication number: CN110590557A
Application number: CN201910804741.8A
Authority: CN
Inventors: 邓清海; 李思源; 关振宇
Original assignee: Shanghai Normal University
Current assignee: Shanghai Normal University
Priority date: 2019-08-28
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2019-12-20
Anticipated expiration: 2039-08-28
Also published as: CN110590557B

Abstract

本发明涉及一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，在空气下，将芳基酚类或者芳基醚类化合物、硝酸盐、三甲基氯硅烷(TMSCl)和铜盐在乙腈溶液中，室温下搅拌，同时通过TLC点板监测反应程度，待底物消耗完全后，然后将混合物用旋转蒸发器移除溶剂后，通过硅胶柱纯化，即可得到硝基烯烃衍生物。同时通过对硝酸盐当量的控制，可以实现底物选择性单硝化或双硝化。与现有技术相比，本发明的硝化方法避免使用强酸物质，反应条件温和、产率高、底物适用范围广，放大反应后反应活性未出现明显衰减，仍获得优秀的收率，具有明显的工业应用价值。

Description

一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法。

背景技术

硝基取代的芳香族化合物是一类非常重要的中间体，在医疗、农药、染料、炸药等领域都具有广泛的应用价值。传统的硝化反应使用浓的硫酸硝酸混酸作为硝化试剂，该方法工艺成熟，成本低廉，但原子利用率低，环境污染严重，且副产物较多，反应剧烈，具有巨大的安全隐患。

近年来，众多化学家一直致力于芳烃的硝化反应优化。除了使用硝酸与浓硫酸、三氟甲磺酸或乙酸酐等这类强酸性物质作为硝化试剂(Coon,C.L.； Blucher,W.G.；Hill,M.E.J.Org.Chem.1973,38,4243-4248.)；还有使用腐蚀性较弱的^tBuNO₂和Crivello试剂(NH₄NO₃-TFAA)作为硝化试剂(Wei,W.-T.； Zhu,W.-M.；Liang,H.Synlett.2017,28,2153-2158.Crivello,J.V.J.Org.Chem. 1981,46,3056-3060.)。常见的涉及过渡金属催化的硝化过程以Rh和Pd为催化剂的C-H硝化策略最为常见，而Zr、Ce、Bi和Fe等过渡金属则通过超化学当量的相应硝酸盐在高温下来实现对目标底物的硝化(Xie,F.；Qi,Z.；Li,X.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,11862-11866.Fors,B.P.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2009,131,12898-12899.Selvam,J.J.P.；Suresh,V.； Venkateswarlu,Y.Tetrahedron Lett.2006,47,2507-2509.Wasinska,M.； Korczewska,A.；Skarzewski,J.Synth.Commun.2015,45,143-150.)，这些方法要么使用昂贵的过渡金属催化，要么底物受限严重，需要芳基卤或其他带有导向基团的芳烃；且反应条件需要高温(如130℃)，具有潜在安全风险，同时这些新方法大多都为自由基历程的硝化反应，其反应在放大时不可控，副产物较多，收率下降较为严重，这也限制其工业应用。2019年，Maruoka开发了一种室温下以三价碘作为催化剂，使用较为昂贵的硝酸铝完成了苯酚的亲电硝化，但仅能以较低产率得到相应硝化产物(Kevin,A.J.O.；Maruoka,K.；Org.Lett. 2019,21,1315-1319.)。

中国专利(CN101397293A)《一种基于离子液体催化的绿色硝化方法》以乙酰硝酸酯为硝化剂，离子功能液体为催化剂实现了对拉唑类中间体的硝化。该方法虽然条件较为温和，其产品收率较高；但其底物受限严重，乙酰硝酸酯的需要使用发烟硝酸现制，离子功能液体制备过程繁琐。中国专利 (CN108530242A)《一种富电子芳烃的直接硝化方法》使用亚硝酸叔丁酯在室温下对苯醚类物质实现硝化，该方法反应条件温和，不需要催化剂，但产物收率较低。中国专利(CN106045803B)《一种酚类化合物的绿色仿生催化方法》使用金属掺杂的Al-MCM-41分子筛、亚硝酸钠和过氧化氢在常温下对酚类化合物进行硝化。此方法操作简单，条件温和，但其使用亚硝酸钠和过氧化氢体系，在进行放大生产时，过氧化物和硝化产物的混合物具有爆炸风险，原子经济性低，不符合绿色化学理念。中国专利(CN107033005A)《一种芳香族化合物的硝化方法》通过改进生产工艺，使用超重力反应器避免了局部浓度过高带来的副反应，提高了硝化效率，但其仍然使用混酸体系，对设备具有腐蚀性，且反应温度较高。

综上，在现有硝化技术方案中，经典的混酸硝化体系存在安全风险，且反应剧烈，不可控；新开发的C-H硝化技术则需要导向基团和贵金属催化，同时其放大反应副产物较多；而利用过渡金属硝酸盐对底物的直接硝化一般需要高温环境，且大部分过渡金属硝酸盐都比较昂贵(Zr(NO₃)₄、Bi(NO₃)₃等)，不利于实际生产，而Maruoka开发的经由硝基正离子的硝化过程又存在原料成本较高、产率低下等缺点。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法,旨在突破现有技术利用常见易得的廉价硝酸盐，不使用贵金属，开发一种更加廉价、高效、绿色、安全、可大量制备的硝化新方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明在温和条件下以廉价的硝酸盐为硝基源，在更温和的条件下合成的硝基取代的苯酚类或苯甲醚类衍生物。从而避免使用混酸或强氧化性体系，以减少的强酸或强氧化剂对设备的腐蚀，和传统工艺硝酸在浓缩回收时的危险。以更安全、更高效、更绿色的方式制备硝基取代的芳基酚类或芳基醚类衍生物。

一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，该方法采用式1结构的苯酚或者苯醚类化合物在铜盐、硝酸盐和三甲基氯硅烷(TMSCl)的乙腈体系中反应，生成式2结构的硝基苯酚或苯醚衍生物：

其中，R¹、R²和R³独立选自氢、芳烃基、脂肪烃基、含取代基的脂肪烃基、卤素或酰胺。

该方法具体采用以下步骤：

(1)在氮气氛下，将式1结构的苯酚或苯醚类化合物、硝酸盐、三甲基氯硅烷(TMSCl)和铜盐在乙腈中，在室温下搅拌2-24h；优选地，反应温度为 25℃。

(2)通过TLC点板监测反应程度，待烯烃类化合物消耗完全后，然后将混合物用旋转蒸发器移除溶剂后，通过硅胶柱纯化，得到硝基苯酚或苯醚衍生物。

进一步地，所述苯酚或苯醚类化合物与硝酸盐的物质的量之比为1: 1.0.5-2.4；所述苯酚或苯醚类化合物与TMSCl的物质的量之比为1:1.1-4；所述苯酚或苯醚类化合物与铜盐的物质的量之比为1:0.01-0.1；优选地，苯酚或苯醚类化合物、硝酸盐、TMSCl的摩尔比为1:1.4:2

最优选的苯酚或苯醚类化合物为：

对应生成的单硝化硝基苯酚或苯醚衍生物为：

对应生成的双硝化硝基烯烃衍生物为：

本发明的苯酚或苯醚类化合物进行硝基化反应，苯环上的取代基可以是脂肪烃、也可以是芳烃基、卤素、酰胺等，但不同取代基对其硝化反应有不同的影响。其中含有给电子取代基的苯酚类化合物其硝化效果远远优于含有吸电子取代基，但都可以拿到中等以上的收率，同时酰胺类的取代基也可以很好的进行硝化反应，可以得到优异的硝化收率。本硝化方法还可以进行十克级以上放大反应，能以较高的收率拿到相应产物，具有工业放大的可能。

进一步地，所述铜盐包括氯化亚铜(CuCl)、氯化铜(CuCl₂)、三水合硝酸铜 (Cu(NO)₃·3H₂O)、五水硫酸铜(CuSO₄·5H₂O)、铜粉(Cu)、氧化铜(CuO)、氧化亚铜(Cu₂O)、三氟甲烷磺酸铜(Cu(OTf)₂)或醋酸铜(Cu(OAc)₂)的一种或多种。优选的方案，所述铜盐为氯化亚铜(CuCl)、氯化铜(CuCl₂)、三水合硝酸铜 (Cu(NO₃)₂·3H₂O)、五水硫酸铜(CuSO₄·5H₂O)、铜粉(Cu)、氧化铜(CuO)、氧化亚铜(Cu₂O)等，几乎所有实验室常见铜盐均能催化本发明所述硝化反应，反应效果相差不大，均能得到中等到优异的收率。从成本经济适用性考虑，本发明优选催化剂为五水硫酸铜。较为优选的方案，所述五水硫酸铜的用量为苯酚或苯醚类化合物摩尔量的1～10％。催化剂用量减少，硝化反应速率减慢，反应完成时间延长，但仍能以高产率得到目标产物。

所述硝酸盐为硝酸胍、硝酸锂、硝酸钠、硝酸锂、硝酸银。本发明的技术方案中，硝酸盐作为硝基源，所述硝酸盐为硝酸胍、硝酸锂、硝酸钠、硝酸锂、硝酸银等都可以做本发明的硝酸盐。硝酸盐在三甲基氯硅烷的作用下生成三甲硅基硝酸酯(TMSONO₂)，在Cu²⁺的作用下发生SET过程，生成NO₂ ⁺，然后进攻芳基酚或醚衍生物发生亲电取代反应，得到目标产物。大量实验事实表明，所述硝酸盐都可以使本发明的硝化反应发生，且硝化效率中等到优异，综合成本和硝化效率考虑，优选的硝酸盐为硝酸胍，其硝化效率可高达99％。

1)CNH(NH₂)₂·HNO₃+TMSCI→CNH(NH₂)₂·HCI+TMSONO₂

2)

3)

4)

以硝基来源的不同分类，芳烃硝化反应可分为硝基自由基(·NO₂)或硝基正离子(NO₂ ⁺)参与的硝化反应。现有的金属催化的芳烃硝化反应以硝基自由基反应为主，这类反应有成本高、放大困难、芳烃原料需要预官能化等缺点。工业上采用混酸体系(硝酸、硫酸等强酸)实现的芳烃硝化反应为硝基正离子参与的硝化反应，该方法虽然比较成熟、成本较低，但需要使用硝酸、硫酸等强酸作为硝化试剂，而且只能得到不同位置取代的混合产物。

对于富电子的酚类或者芳基醚类化合物来说，以硝基正离子参与的硝化反应能更好地制备其硝化衍生物。但是目前产生活性NO₂ ⁺的方法有限，除了混酸体系以及成本高昂、难以制备的硝化试剂如Crivello试剂、N-NO₂试剂外，直接使用硝酸钠、硝酸钾和硝酸胍等常见无机硝酸盐作为硝化试剂，是一种更加经济和绿色的硝化策略。

本发明以便宜易得的硝酸钠、硝酸胍或硝酸钾为原料，在温和的非酸体系下产生活性的NO₂ ⁺，以高收率得到酚类或醚类的硝化产物。而且，该反应能很容易放大至十克量级，仍能以90％以上的产率得到相应产物。因此本发明提供了一类成本低廉、操作简单的硝化方法。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1)本发明技术方案采用市场上廉价易得的五水硫酸铜等铜盐作为催化剂，硝酸胍等廉价硝酸盐作为硝基源，在室温下反应，便能实现对苯酚或苯醚类化合物的硝化，不但产率高，且能进行10克级以上放大制备，具有潜在的工业应用价值。相对现有技术，完全避免了使用混酸体系，或使用亚硝酸盐加氧化剂体系，原料廉价易得、反应条件温和，无需高温加热，大大降低了生产成本，简化了生产工艺，有利于工业生产，与现有合成硝基苯酚或苯醚衍生物的工艺相比更加安全经济廉价。

2)本发明采用廉价易得的硝酸盐直接作为酚类或醚类硝化的硝基源，相比混酸体系、亚硝酸盐类化合物硝化体系，无需外加氧化剂，具有安全、低成本、环保等优点，同时还可以通过控制硝酸盐的当量来实现对底物单硝化或双硝化选择性控制；而且理论上，反应体系中的胍仅作为硝基载体，可以回收循环进行重复利用，更符合绿色化学理念，更具有经济效益。

3)本发明利用常见铜盐作为芳基酚类或醚类化合物的硝化反应的催化剂，相比现有技术中使用的催化剂铁-分子筛、离子功能液体等，廉价易得，大大优化了生产工艺，降低生产成本。

4)本发明在室温下实现苯酚或苯醚类化合物的直接硝化，相比现有技术中的混酸体系或使用微波等，不易腐蚀设备、更节约能源，环境友好。

5)本发明的技术方案实现了硝基苯酚或苯醚衍生物的直接硝化合成，不仅底物适用范围广、产率高，而且目标产物易于分离提纯，简化了工艺步骤，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

以下实施例中采用的所有溶剂、铜盐、硝酸盐、三甲基氯硅烷、和酚类或醚类化合物都是从商业来源购买。

所有目标化合物采用NMR(¹H)光谱数据表征。

若未特殊说明，所有硝化反应在10mL的敞口斯奈克管里进行。

以下实施例中的目标产物的收率均为分离产率。

实施例1

按以下反应方程式反应：

底物：；目标产物：(C₈H₉NO₄)；

具体操作步骤为：将对苯二甲醚(100mmol)，TMSCl(2当量，200mmol)，硝酸胍(1.4当量，140mmol)，五水硫酸铜(0.1当量，10mmol)和乙腈(100mL) 加入到250mL的圆底烧瓶中。将反应置于室温下均匀搅拌12小时，并通过TLC监测。反应完成后，过滤，然后用旋转蒸发器移除溶剂，用石油醚(PE)/ 乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂，采用硅胶(200目筛)进行柱色谱纯化。所得即为2- 硝基-1,4-二甲氧基苯。

Yellow solid：Yield＝96％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ.39(dd,J＝ 3.2,1.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.2,3.1,1.5Hz,1H),7.03(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H), 3.91(s,3H),3.81(s,3H)。

实施例2-19均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：将底物(0.5mmol)，TMSCl(2当量，1mmol)，硝酸胍(1.4 当量，0.7mmol)，五水硫酸铜(0.1当量，0.05mmol)和乙腈(3mL)加入到10mL 的斯奈克管中。将反应置于室温下均匀搅拌2-24小时，并通过TLC监测。反应完成后，用旋转蒸发器移除溶剂，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂，采用硅胶(200目筛)进行柱色谱纯化。

实施例2

底物：目标产物：(C₆H₄FNO₃)；

Yellow solid：Yield＝57％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.82(dd,J＝8.1,3.1Hz,1H),7.36(ddd,J＝9.3,7.2,3.1Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2, 4.6Hz,1H)。

实施例3

底物：目标产物：(C₆H₄ClNO₃)；

Yellow solid：Yield＝74％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H)。

实施例4

底物：目标产物：(C₆H₄BrNO₃)；

Yellow solid：Yield＝46％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.49(s,1H),8.26(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H)。

实施例5

底物：目标产物：(C₆H₄INO₃)；

Yellow solid：Yield＝52％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.50(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H)。

实施例6

底物：目标产物：(C₈H₉NO₃)；

Yellow solid；78％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(d,J＝0.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),2.64(q,J＝7.6 Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例7

底物：目标产物：(C₉H₁₁NO₃)；

Yellow solid：Yield＝87％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),2.91(p,J＝6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例8

底物：目标产物：(C₁₀H₁₃NO₃)；

Yellow liquid：Yield＝80％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),8.07(dd,J＝2.6,0.9Hz,1H),7.68–7.60(m,1H),7.10(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),1.32 (s,9H)。

实施例9

底物：目标产物：(C₆H₄N₂O₄)；

Yellow solid：Yield＝49％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.03(s,1H),9.08(d,J＝2.7Hz,1H),8.46(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H)。

实施例10

底物：目标产物：(C₈H₇NO₅)；

Yellow solid：Yield＝55％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.89(s,1H),8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s, 3H)。

实施例11

底物：目标产物：(C₁₂H₉NO₃)；

Yellow solid：Yield＝87％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.59(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.47(t,J＝7.6 Hz,2H),7.43–7.35(m,1H),7.28–7.21(m,2H)。

实施例12

底物：目标产物：(C₈H₉NO₄)；

Yellow solid：Yield＝40％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(t, J＝6.4Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.52(s,1H)。

实施例13

底物：目标产物：(C₉H₉NO₃)；

Yellow solid：Yield＝41％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ.8.06(d,J＝7.5Hz,2H),6.93–6.84(m,1H),6.07–5.96(m,1H),5.95(s,1H),5.31–5.15(m,2H), 3.47(dd,J＝6.4,1.6Hz,2H)。

实施例14

底物：目标产物：(C₈H₉NO₄)；

Yellow solid：Yield＝99％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.2,3.1,1.5Hz,1H),7.03(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),3.91(s, 3H),3.81(s,3H)。

实施例15

底物：目标产物：(C₈H₉NO₄)；

Yellow solid：Yield＝86％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H)。

实施例16

底物：目标产物：(C₁₀H₁₃NO₄)；

Yellow solid：Yield＝99％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.07(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H), 4.02(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(dt,J＝10.1,7.0Hz,6H)。

实施例17

底物：目标产物：(C₁H₁₃NO₄)；

Yellow solid：Yield＝97％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.7Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),4.18(dq,J＝9.9,7.0Hz, 4H),1.50(td,J＝7.0,3.1Hz,6H)。

实施例18

底物：目标产物：(C₉H₁₀N₂O₄)；

Yellow solid：Yield＝95％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.05(s,1H),8.63(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),3.86(s,3H), 2.27(s,3H)。

实施例19

底物：目标产物：(C₁₃H₁₈N₂O₄)；

White Yellow solid：Yield＝94％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.10(s,1H),8.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H), 3.86(s,3H),2.49–2.42(m,2H),1.69–1.61(m,3H),0.95(d,J＝5.8Hz,6H)。

实施例20-23均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：将苯酚类化合物(0.5mmol)，TMSCl(1.2当量，0.6mmol，)，硝酸胍(1.05当量，0.525mmol，64mg)，五水硫酸铜(0.1当量，0.05mmol， 12.5mg)，和乙腈(3mL)加入到10mL的斯奈克管中。将反应置于室温下均匀搅拌2-12小时，并通过TLC监测。反应完成后，将混合物用旋转蒸发器移除溶剂，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂，采用硅胶(200目筛)进行柱色谱纯化。

实施例20

底物：目标产物：(C₇H₇NO₃)；

Yellow solid：Yield＝73％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.44(s,1H),7.90(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz, 1H),2.34(s,3H)。

实施例21

底物：目标产物：(C₉H₁₁NO₃)；

Yellow liquid：Yield＝76％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s, 1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz, 1H),2.60–2.55(m,2H),1.69–1.58(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例22

底物：目标产物：(C₈H₉NO₃)；

Yellow solid：Yield＝43％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.47(s,1H),7.84(s,1H),6.93(s,1H),2.30(s,3H),2.24(s,3H)。

实施例23-25均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：将苯酚或苯醚类化合物(0.5mmol)，TMSCl(3当量，1.5 mmol，)，硝酸胍(2.4当量，1.2mmol，146mg)，五水硫酸铜(0.1当量，0.05mmol， 12.5mg)，和乙腈(3mL)加入到10mL的斯奈克管中。将反应置于室温下均匀搅拌2-12小时，并通过TLC监测。反应完成后，将混合物用旋转蒸发器移除溶剂，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂，采用硅胶(200目筛)进行柱色谱纯化。

实施例23

底物：目标产物：(C₇H₆N₂O₅)；

Yellow solid：Yield＝99％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.28(s,1H),8.14(s,2H),2.45(s,3H)。

实施例24

底物：目标产物：(C₉H₁₀N₂O₅)；

Yellow solid：Yield＝76％；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.30(s,1H),8.14(s,2H),2.74–2.61(m,2H),1.73–1.65(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例25

底物：目标产物：(C₈H₈N₂O₅)；

Yellow solid：Yield＝43％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.66(s,1H),8.02(s,1H),2.34(s,3H),2.28(s,3H)。

实施例26

底物：目标产物：(C₇H₆N₂O₆)；

Yellow solid：Yield＝51％，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.02(s,1H),7.86(s,2H),3.90(s,3H)。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，该方法将酚类或醚类化合物在铜盐、硝酸盐、三甲基氯硅烷(TMSCl)和乙腈体系中反应，制备得到硝基酚类或醚类衍生物，

所述酚类或醚类化合物的结构式如式1所示，所述硝基酚类或醚类衍生物的结构式如式2所示：

2.根据权利要求1所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在空气气氛中，将酚类或醚类化合物、硝酸盐、三甲基氯硅烷(TMSCl)和铜盐置于乙腈中，室温下搅拌反应2-24h；

(2)通过TLC点板监测反应程度，待酚类或醚类化合物消耗完全，将混合物用旋转蒸发器移除溶剂后，通过硅胶柱纯化，得到硝基酚类或醚类衍生物。

3.根据权利要求2所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述酚类或醚类化合物与硝酸盐的摩尔比为1:1.05-2.4。

4.根据权利要求2或3所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述硝酸盐为硝酸胍、硝酸锂、硝酸钠、硝酸锂或硝酸银。

5.根据权利要求2所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述酚类或醚类化合物与TMSCl的摩尔比为1:1.1-4。

6.根据权利要求2所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述酚类或醚类化合物与铜盐的摩尔比为1:0.01-0.1。

7.根据权利要求2或6所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述铜盐选自氯化亚铜、氯化铜、三水合硝酸铜、五水硫酸铜、铜粉、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲烷磺酸铜或醋酸铜的一种或多种。

8.根据权利要求1或2所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述硝基酚类或醚类衍生物的取代苯环含有以下结构：其中，R²和R³独立选自氢、烷基、烷氧基、酰胺基、酯基、卤素、硝基、苯基或烯基。

9.根据权利要求8所述的一种芳基酚类或芳基醚类衍生物的硝化方法，其特征在于，所述烷基包括碳数为C1～C10的烷基。