CN112358404B - 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑6‑甲基苯胺的制备方法，其以3‑氯‑5‑甲基‑4‑硝基苯胺为起始原料，水为溶剂，硫酸为反应剂，经重氮化反应将氨基消除，再经次磷酸还原获得中间体，最后再以铁粉为还原硝基，经一锅法反应制备2‑氯‑6‑甲基苯胺。本发明反应步骤简短，反应条件温和，产品收率高，成本低，为2‑氯‑6‑甲基苯胺的制备提供了一种通用新方法。

Description

一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2-氯-6-甲基苯胺的合成新方法。
背景技术
2-氯-6-甲基苯胺是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于化学制药、农药和有机合成之中。其结构式如下式Ⅰ所示：
Figure BDA0002767322060000011
在化学制药和农药方面，2-氯-6-甲基苯胺可作为反应起始原料参与酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、抗乳腺癌活性的吲唑衍生物以及抑菌活性的2-甲基-6-氯苯基磺酰脲衍生物等的制备过程；有机合成方面，2-氯-6-甲基苯胺可经重氮化反应向芳环中引入肼基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、)等化学基团，从而参与广泛的化学反应。
目前，文献报道的2-氯-6-甲基苯胺制备方法有以下几种：
(1)专利CN110015963A以4-氨基-3-甲基苯磺酸和乙酸酐为原料，氢氧化钠为缚酸剂一锅法制备4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸钠，随后经氯化、脱氨基保护和脱羧反应获得2氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：
Figure BDA0002767322060000012
该法使用了特定的砜类溶剂作为脱磺酸反应的溶剂，减少了副反应的发生，废液无毒无害，反应操作和后处理方法简单，但是目标产物收率较低，仅为60％。
(2)Thomas A.等以2-氯苯胺为原料，先利用叔丁基锂和甲基叔丁基醚介导2-氯苯胺形成六元环过渡态，随后经溴甲烷进行甲基化反应、酸性条件下使过渡态解离，最终获得产率为65.9％的2-氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：
Figure BDA0002767322060000021
该方法操作简单、合成路线简洁，但需要使用叔丁基锂作为金属催化剂，具有一定的安全隐患。
(3)董晔等以邻甲苯胺和尿素为起始原料，经缩合反应对氨基进行保护，随后利用氯磺酸与氨水反应在氨基对位形成磺酰胺阻塞基团，然后经脱碳酰基、氯化、水解脱阻塞基团，合成2-氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：
Figure BDA0002767322060000022
该法利用氯酸钠和浓盐酸代替双氧水和浓盐酸或氯气的氯化方法来合成2-氯-6-甲基苯胺，使合成成本降低；但是，合成步骤繁琐，最终收率较低。
为了克服上述方法的缺点，本发明提供了一种制备2-氯-6-甲基苯胺的新方法，以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为原料，经重氮化反应和廉价金属还原，一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺，反应步骤简短，反应条件温和，成本低，收率可达80％以上。
发明内容
本发明旨在提供一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为原料，简洁、价廉、高效地合成2-氯-6-甲基苯胺。
本发明采取的技术方案如下：一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺(Ⅱ)为起始原料，水为溶剂，硫酸为反应试剂，经重氮化反应将氨基消除，获得式(Ⅲ)的中间体，再经次磷酸还原获得式(Ⅳ)的中间体，最后再以铁粉为还原，经一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺(Ⅰ)，反应式如下：
Figure BDA0002767322060000031
进一步地，重氮化反应时加入硫酸和亚硝酸钠，水为溶剂，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺、硫酸和亚硝酸钠的用量摩尔比为：1：(3～4)：(1.0～1.1)；重氮化反应温度为0-5℃。
进一步地，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与次磷酸用量的摩尔比为：1：(6～7)；次磷酸还原反应温度为0-5℃。
进一步地，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与铁粉用量的摩尔比为1：(2.5～4.0)，优选1：3.5；铁粉还原反应温度为85-95℃。经柱层析纯化获得收率为82.5％的目标产物。
本申请的有益效果如下：
(1)本发明提供了一条2-氯-6-甲基苯胺合成的新路线，以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为原料，经重氮化-次磷酸还原和铁粉还原，一锅法制备2-氯-6-甲基苯胺；
(2)本发明制备路线反应溶剂为水，符合绿色化学的要求；
(3)本发明提供的路线，反应条件温和，原料易得，操作简单，具有良好的推广应用价值；
(4)本发明的目标产物在化学制药、农药和有机合成等方面具有巨大应用价值。
附图说明
图1为2-氯-6-甲基苯胺的核磁氢谱。
图2为2-氯-6-甲基苯胺的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1
2-氯-6-甲基苯胺的制备
在0℃下，向250ml的圆底烧瓶中依次加入3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺(4.663g，25mmol)、5ml水、稀硫酸(由浓H2SO4(5ml，92mmol)用水稀释的硫酸溶液20ml)，保温搅拌反应10min，随后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(NaNO2(1.863g，27mmol)溶于15ml水所得溶液)，滴加完毕后，继续保温搅拌反应30min；随后向反应体系中加入15ml的50％H3PO2水溶液(H3PO2量为164mmol)，0℃下搅拌反应3h；反应完全后，缓慢升温至90℃，并分批加入铁粉(4.90g,87.5mmol)，约1小时加完，之后保温反应3h，反应结束后，趁热过滤，滤液冷却后用二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化，得纯品2.918g，收率82.5％。核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8Hz,1H)，7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(t,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,2H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.25,128.78,127.09,123.61,119.15,118.35,17.97.
实施例2
无机酸和有机酸的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同的酸进行实验，具体如表1所示：
表1
无机酸 收率
1 浓盐酸 78％
2 硫酸 82.5％
3 硝酸 76％
4 乙酸 62.5％
由表1可见，当选用乙酸为酸性催化剂时反应收率最低，仅为62.5％，而选用浓硫酸为反应剂时，反应收率最高，为82.5％；综上，本发明选用硫酸作为反应剂。
实施例3
铁粉用量的筛选
本实施例的实验条件、投料量与实施例1相同，选择不同剂量的铁粉进行实验，具体如表2所示：
表2
用量(mmol) 收率
1 25 33％
2 50 58％
3 62.5 73％
4 75 78.5％
5 87.5 82.5％
6 100 82.7％
7 125 82.9％
由表2可见，当铁粉的用量低于62.5mmol时，反应收率急剧降低，在用量62.5mmol时，收率为73％；当用量为87.5mmol时，反应收率为82.5％，然而，继续增加铁粉的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明铁粉的用量为最优铁粉的用量为3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量的2.5～4.0倍时收率较高，最佳用量为3.5倍(即87.5mmol)。
本发明并不局限于上述实施例，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺、硫酸和亚硝酸钠的用量摩尔比可为：1：(3～4)：(1.0～1.1)；3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与次磷酸用量的摩尔比可为：1：(6～7)；3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与铁粉用量的摩尔比为2.5～4.0，优选为1：3.5。重氮化反应及次磷酸还原反应温度为0-5℃，铁粉还原反应温度为85-95℃。
在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其特征在于：以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺（Ⅱ）为起始原料，加入硫酸和亚硝酸钠，水为溶剂，经重氮化反应将氨基消除，获得式（Ⅲ）的中间体，再经次磷酸还原获得式（Ⅳ）的中间体，最后再以铁粉为还原，经一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺（Ⅰ），反应式如下：
Figure 824333DEST_PATH_IMAGE001
；重 氮化反应时，所述3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺、硫酸和亚硝酸钠的用量摩尔比为：1：（3~4）： （1.0~1.1）。
2.根据权利要求1所述一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与次磷酸用量的摩尔比为：1：（6~7）。
3.根据权利要求1所述一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与铁粉用量的摩尔比为1：（2.5~4.0）。
4.根据权利要求1所述一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺的用量与铁粉用量的摩尔比为1：3.5。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，重氮化反应温度为0℃，次磷酸还原反应温度为0-5℃，铁粉还原反应温度为85-95℃。
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