CN105440023A - Epz-6438的合成方法 - Google Patents

Epz-6438的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105440023A
CN105440023A CN201510908107.0A CN201510908107A CN105440023A CN 105440023 A CN105440023 A CN 105440023A CN 201510908107 A CN201510908107 A CN 201510908107A CN 105440023 A CN105440023 A CN 105440023A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
pyranyl
bromobenzoate
tetrahydrochysene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510908107.0A
Other languages
English (en)
Inventor
梁国斌
王雅珍
郑纯智
赵德建
张继振
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu University of Technology
Original Assignee
Jiangsu University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu University of Technology filed Critical Jiangsu University of Technology
Priority to CN201510908107.0A priority Critical patent/CN105440023A/zh
Publication of CN105440023A publication Critical patent/CN105440023A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种EPZ-6438的合成方法，以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，合成2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯，然后合成2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；最后再和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯发生偶联反应，得到EPZ-6438。本发明提供的一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产。

Description

EPZ-6438的合成方法
技术领域
本发明涉及一种N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(吗啉甲基)-[1,1′-二苯基]-3-甲酰胺的制备方法，属于化工和化学医药领域。
背景技术
EPZ-6438是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，无细胞试验中Ki和IC50分别为2.5nM和11nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4500多倍。
体外研究表明：EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用，IC50范围为32nM到1000nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC和EZH2(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强
(JohnstonLD,etal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2013)。
体内研究表明：皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠体内，
EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。EPZ-6438是口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
1、一种EPZ-6438的合成方法，包括以下步骤：
1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；
2)2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；
3)2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解，再与4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反应，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；
4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生偶联反应，得到EPZ-6438；
Ⅰ：
Ⅱ：
Ⅲ：
其中步骤1)中的起始原料2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯可以直接从市场上购买(武汉普亿诺化工有限公司)，也可以通过以下方法制备：
1、制取中间产物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
2-甲基-3-硝基苯甲酸：1.0
5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮：0.558
(2)进行苯环的溴代反应：
将符合上述配比要求的2-甲基-3-硝基苯甲酸溶解在浓硫酸中，
搅拌下分批加5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮。5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮有二个溴可以参与反应，实际上它是过量的。反应毕，5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮转化成5,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮，易溶于水，混合物倒入冰水中，产物得到纯化。其中，浓硫酸的用量(体积)为2-甲基-3-硝基苯甲酸用量(质量)的4.0～5.0倍；反应温度为室温，反应时间为4～6h。
合成路线为：
2、制取中间产物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯
方法一：
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸：1.0
碘甲烷：2.0～4.0
碳酸钠：2.0～4.0
(2)进行亲核取代反应：
将2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸、碘甲烷和碳酸钠按上述配比要求进行混合反应。无机盐通过抽滤和用水洗涤除去。其中，溶剂DMF的用量(体积)为2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸的用量(质量)的8～11倍；反应温度为50～70℃，反应时间为7～10h。
合成路线为：
方法二：虽然方法一的产率较高，但是用到了价格较高的碘甲烷，并且是过量的。方法二用甲醇代替碘甲烷，和羧酸发生酯化反应得到产物。甲醇既是试剂又是溶剂，浓硫酸是催化剂。其中，反应温度是回流，反应时间10～13h。
合成路线为：
3、制取中间产物2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯：1.0
氯化铵：3.0～5.0
铁粉：4.0～8.0
(2)进行硝基的还原反应：
将2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯、氯化铵和铁粉按上述配比要求进行混合，在混合溶剂：水/甲醇中发生硝基的还原反应，得到中间产物。
硝基化合物还原成胺，常用的方法有：金属加酸还原法，催化氢化法，硫化物还原法。由于2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯含有酯基，在强酸性条件下易水解，所以加强酸弱碱盐氯化铵，呈弱酸性，避免了酯基的水解。其中，混合溶剂水/甲醇(1:1)的用量(体积)为2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯用量(质量)的8～12倍；反应温度为70～90℃，反应时间为10～13h。
合成路线为：
具体地，所述步骤1)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、四氢吡喃酮和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。
具体地，所述步骤1)中2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氢吡喃酮亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。
合成路线为：
具体地，所述步骤2)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。
具体地，所述步骤2)中2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和乙醛亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。
合成路线为：
具体地，所述步骤3)中2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩尔比为1:(1-3):(1-2)。
合成路线为：
其中4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮可以从市场直接购买，也可以通过原料4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)-酮进行合成。步骤为：4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)-酮在Raney镍催化下，氰基加氢，还原成氨基。其中，催化剂用量为4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)-酮的5％，溶剂甲醇的用量(体积)为4,6二甲基-3-氰基吡啶-2(1H)-酮(质量)的15～25倍，反应压力为常压，室温反应，反应时间3-4h。
合成路线为：
具体地，所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺、4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯和催化剂的摩尔比为1:(1-1.5):0.1。
具体地，所述步骤4)中的催化剂为四(三苯基膦)钯。
具体地，所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯的反应温度90～100℃，反应时间4～6h。
合成路线为：
其中4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯可以从市场直接购买，也可以通过如下方法合成。
首先4-甲酰基苯硼酸和频哪醇在分子筛的催化下，发生脱水反应，生成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苯甲醛。
第二步反应，发生还原氨化反应。
(1)按照下述摩尔比称取各原料：
(2)还原氨化反应：
首先4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苯甲醛中的醛基和吗啉在催化剂二氯化锌作用下，发生亲核加成反应，再脱去一分子水得到亚胺，然后亚胺被氰基硼氢化钠还原成产物。其中，吗啉是过量的，溶剂无水甲醇的用量(体积)为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼-2-基)苯甲醛(质量)的20～25倍；还原氨化反应在室温进行，反应时间3～5h。
合成路线为：
本发明的有益效果是：本发明提供的一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
步骤1)：2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯的合成
2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(15g，61.5mmol)溶解在300mL1,2-二氯乙烷中，再加四氢吡喃酮(9.2g，92mmol)，搅拌下加乙酸(22g，367mmol)，室温下搅拌15min，然后冷却到0℃，加三乙酰氧基硼氢化钠(39g，184mmol)。室温下搅拌过夜，直到反应完全(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1:1)，加5％碳酸氢钠水溶液，直到pH＝7-8。分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物硅胶柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷(1/1)，得到固体产物14g，产率69％。m.p.140.4～140.9℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm):7.01(s,1H,ArH),6.98(s,1H,ArH),5.00(d,J＝7.6Hz,1H,NH2),3.87～3.84(m,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.56～3.54(m,1H),3.43(t,2H,J＝12Hz,CH2),2.14(s,3H,CH3),1.84～1.81(m,2H,CH2),1.55～1.47(m,2H,CH2)。
步骤2)：2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯的合成
2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(14g，42.7mmol)溶解在150mL二氯乙烷中，搅拌下加乙醛(3.75g，85.2mmol)和乙酸(15.3g，256mmol)。室温下搅拌15min，冷却到0℃，加三乙酰氧基硼氢化钠(27g，128mmol)。室温搅拌3h，直到反应完全(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1:1)，加5％碳酸氢钠水溶液，直到pH＝7-8，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1:1，得到粘稠液体14克，产率92％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm):7.62(s,1H,ArH),7.52(s,1H,ArH),3.80(bs,5H),3.31(t,2H),3.05～2.97(m,2H),2.96～2.87(m,1H),2.38(s,3H),1.61～1.52(m,2H),1.50～1.37(m,2H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3)：N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺的合成
2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(14g，39.4mmol)溶解在100mL乙醇中，搅拌下加氢氧化钠水溶液(2.36g，59.2mmol溶解在25mL水中)，加热到60℃搅拌1h。直到反应完全(展开剂：乙酸乙酯/乙醇＝5:1)，旋蒸除掉溶剂，残余物加1N盐酸直到pH＝7，然后加柠檬酸水溶液直到pH＝5～6。水层用甲醇/二氯甲烷(1:9)(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到羧酸13.44g，产率100％。
羧酸(13.44g，39.4mmol)溶解在70mLDMSO中，搅拌下加4,6-二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮(12.4g，81.9mmol)。室温搅拌15min，然后加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)(31.9g，61.4mmol)，室温搅拌过夜，直到反应完全(展开剂：乙酸乙酯/乙醇＝5:1)，反应混合物倒入700mL冰水中，搅拌30min，抽滤得到固体，用500mL水洗涤，真空干燥器干燥，得到的固体搅拌下加乙腈(75mL×2)，抽滤，真空干燥器干燥。得到的固体搅拌下再加100mL甲醇/二氯甲烷(5:95)，抽滤，减压下彻底干燥得到固体产物14g，产率74％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm):11.47(s,1H),8.23(t,1H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,J＝4.4Hz,2H),3.81(d,J＝10.4Hz,2H),3.26～3.20(m,2H),3.07～3.00(m,1H),2.96～2.91(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.60～1.58(m,2H),1.50～1.45(m,2H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4)：N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(吗啉甲基)-[1,1′-二苯基]-3-甲酰胺的合成
N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(14g，29.5mmol)溶解在二氧六环/水混合物中(70mL/14mL)，搅拌下加4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯(13.4g，44.2mmol)，随后加碳酸钠(11.2g，105.7mmol)。溶液用氩气净化15min，然后加四(三苯基膦)钯(3.40g，2.94mmol)，溶液再用氩气净化10min。反应混合物加热到100℃反应4h。薄层跟踪反应进程，展开剂：甲醇/二氯甲烷(1:10)，加水50mL，用甲醇/二氯甲烷(1:9)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇/二氯甲烷(1:10)，得到固体产物12g，产率71％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm):11.46(s,1H),8.19(t,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.39～7.36(m,3H),7.21(s,1H),5.85(s,1H),4.28(d,J＝2.8Hz,2H),3.82(d,J＝9.6Hz,2H),3.57(bs,4H),3.48(s,2H),3.24(t,J＝10.8Hz,2H),3.09～3.07(m,2H),3.01(m,1H),2.36(m,4H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),1.67～1.64(m,2H),1.53～1.51(m,2H),0.83(t,J＝6.4Hz,3H)。
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于表1。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (9)

1.一种EPZ-6438的合成方法，包括以下步骤：
1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；
2)2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；
3)2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解，再与4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反应，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；
4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生偶联反应，得到EPZ-6438；
2.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯、四氢吡喃酮和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。
3.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和四氢吡喃酮亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。
4.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:(1-1.5):(2-3)。
5.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和乙醛亲核加成反应温度为室温，反应时间为15-20min，还原反应温度为室温，反应时间为3-5h。
6.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯、4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的摩尔比为1:(1-3):(1-2)。
7.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺、4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯和催化剂的摩尔比为1:(1-1.5):0.1。
8.如权利要求1或7所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的催化剂为四(三苯基膦)钯。
9.如权利要求1所述的一种EPZ-6438的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯的反应温度90～100℃，反应时间4～6h。
CN201510908107.0A 2015-12-10 2015-12-10 Epz-6438的合成方法 Pending CN105440023A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510908107.0A CN105440023A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 Epz-6438的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510908107.0A CN105440023A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 Epz-6438的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105440023A true CN105440023A (zh) 2016-03-30

Family

ID=55550716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510908107.0A Pending CN105440023A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 Epz-6438的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105440023A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527275A (zh) * 2021-07-20 2021-10-22 成都师范学院 一种sklb1039化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080769A (zh) * 2011-04-13 2014-10-01 Epizyme股份有限公司 芳基或杂芳基取代苯化合物
CN105142642A (zh) * 2012-10-15 2015-12-09 Epizyme股份有限公司 癌症治疗方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080769A (zh) * 2011-04-13 2014-10-01 Epizyme股份有限公司 芳基或杂芳基取代苯化合物
CN105142642A (zh) * 2012-10-15 2015-12-09 Epizyme股份有限公司 癌症治疗方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113527275A (zh) * 2021-07-20 2021-10-22 成都师范学院 一种sklb1039化合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107176955B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN108033922B (zh) 一种3-酰基喹喔啉酮衍生物的制备方法
JP7038263B2 (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN107216328A (zh) 一种α‑卡波林类化合物的合成方法
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN103788010B (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN107954919A (zh) 一种Rucaparib关键中间体的制备方法
CN114539216A (zh) 沃诺拉赞的制备方法
CN105440023A (zh) Epz-6438的合成方法
CN106831768A (zh) 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法
CN109422700A (zh) 一种n-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法
CN106518939B (zh) 一种制备Solithromycin化合物的方法
CN114751836A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
CN112574106B (zh) 7-氨基-5-溴喹啉的合成方法
CN110229117A (zh) 一种非布司他的制备新方法
CN109020882A (zh) 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法
CN109369642B (zh) 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途
CN106432182B (zh) 特地唑胺中间体的合成方法
CN112375037B (zh) 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法
CN106543104B (zh) 一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法
CN103788012B (zh) 一种制备非布索坦的方法
CN117756782A (zh) 一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160330