CN107216328A - 一种α‑卡波林类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑卡波林类化合物的合成方法,首先采用邻硝基苯胺或其衍生物在催化剂作用下进行经典的Ullmann C‑N偶联反应,再在还原剂作用下进行还原反应,然后在无机酸的存在下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体,最后将反应所得中间体在焦磷酸或多聚磷酸等的作用下,得到目标产物α‑卡波林或取代的α‑卡波林。该工艺在改良的Graebe‑Ullmann法合成α‑卡波林的基础上,优选反应原料、反应试剂和条件,具有增强目标产物选择性、缩短反应时间、降低反应温度、提高产率、产物杂质少、收率高等特点。同时该方便适用于α‑卡波林及取代的α‑卡波林的合成,为该类化合物的获取、利用提供了又一简单可靠的选择方案。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别是涉及一种α-卡波林类化合物的合成方法。
背景技术
卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴,是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体,其中2-咔啉又称α-咔啉、α-卡波林,其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性、中枢神经及心血管系统活性等一系列生物活性。
α-卡波林的合成路线已有数种情况见于报道。1924年Robinson等人首次报道的改良的Graebe-Ullmann法合成α-卡波林,即将邻苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加热到140℃耦合,再由盐酸提供酸性环境下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体,最后在磷酸作用下加热到200℃释放N2并生成α-卡波林(见合成路线Ⅰ),目前该方法已多次被用于合成α-卡波林。然而,改良的 Graebe-Ullmann法最后环化成α-卡波林需在200℃下才能进行,反应条件较为苛刻,且该步反应产率仅为35%。
另外,自改良的Graebe-Ullmann法被公开到现在,一系列α-卡波林的合成策略逐渐被公布,比如Diels-Alder法、过渡金属催化法等。Diels-Alder 法是一种强大的芳杂环系统及芳香系统形成碳-碳键的合成工具,已被纳入为合成α-卡波林战略的一部分;以Molina等人合成含有取代基的α-卡波林为例,该法以碳二亚胺作为二烯和双烯合成α-卡波林类化合物,经过串联的分子内的杂Dielse-Alder加成/芳构化过程(见合成路线Ⅱ);该法虽然合成步骤少,但试剂昂贵、起始原料难以准备。过渡金属及其盐对大多数耦合和环化反应具有催化作用,其催化碳碳键、碳氮键的形成可用于合成α-卡波林,该法即过渡金属催化法;以Achab等人合成α-卡波林类化合物为例,其合成方案(见合成路线Ⅲ),该法虽然产率高,但原料及催化剂昂贵,且第一步反应产率变化较大,反应环境不好控制。
王媛等在《α-咔啉类GSK-3β抑制剂的合成、活性评价和分子对接研究》(化学学报Acta Chim.Sinica 2012,70,1974-1978)一文中公开了α-咔啉类化合物具有多种生物活性,该文报道的合成方法为:以苯并三氮唑和2-氯吡啶为原料,通过改良的Graebe-Ullmann反应,在多聚磷酸(PPA)催化下成环得到α-咔啉;然后采用Buchwald-Hartwig偶联反应,Pd2(dba)3作为催化剂,X-Phos 为配体,采用弱碱K2CO3/叔丁醇的碱/溶剂组合或t-BuOK/甲苯的碱/溶剂组合,合成了9个4位取代的α-咔啉胺类衍生物。该合成方法首先是分段合成α-咔啉和α-咔啉胺类衍生物,即先获得α-咔啉,再合成关键中间体4-氯-α-咔啉,然后再偶联获取其衍生物,操作复杂;其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和 2-氯吡啶为原料,起始原料苯并三氮唑进口价格较高且某些形状并不好溶解,而国内生产由于环保原因,产量大幅度减少且价格与进口相接近,另外整个反应过程也较长。
因此,虽然目前α-卡波林合成的方案较多,但尚存在一些缺陷,如产率低、试剂昂贵、起始原料难以准备或获得、或缺乏灵活性、反应条件苛刻等。迫切需要一种灵活性强、选择性高、原料成本低且容易获得、反应条件温和的合成方法,解决现在存在的问题,并使α-卡波林类化合物的合成适用于工业化的大生产。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明所要解决的技术问题是提供一种α-卡波林类化合物的合成方法。
具体地,本发明是由以下技术方案实现的:
一种α-卡波林类化合物的合成方法,合成路线如下:
R1、R2独立地为单取代或多取代的质子、卤素、不同长度的直链烷基或环烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基;X独立地为F、Cl、Br、I等卤素原子。
其中,第一步,化合物Ⅳ的合成路线如下:
所述催化剂为Ni、Pd、Cu或CuI;
碱选自无机碱:Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH2,或有机碱:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、NaOCH3、KOCH3、 t-BuOK、t-BuONa、LDA。
其中,第二步,化合物Ⅴ的合成路线如下:
所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸或水合肼。
其中,第三步,化合物Ⅵ的合成路线如下:
所述HX为无机酸,选自氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高锰酸、高铁酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。
其中,第四步,化合物Ⅰ的合成路线如下:
本发明还包括上述合成路线的合成工艺步骤,如下:
(1)偶联反应:将邻硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反应溶剂中,加入催化剂、除酸剂,将混合物在100-140℃温度下反应3-30小时,冷却,加水溶解,有机溶剂萃取,水洗,干燥,浓缩,纯化得中间化合物Ⅳ;
(2)还原反应:将中间化合物Ⅳ溶于反应溶剂中,加入还原剂,将混合物在60-100℃温度下反应2-6小时,冷却,加水溶解,调PH,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,得到中间化合物Ⅴ;
(3)重氮化反应:在-10-0℃条件下,中间化合物Ⅴ溶于反应溶剂中,加入亚硝酸钠、无机酸,反应3-8小时,加水溶解,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,得到中间化合物Ⅵ;所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或乙腈;
(4)环化反应:在100-180℃温度下,焦磷酸或多聚磷酸置于反应器中,加入化合物Ⅵ,反应0.5-1小时,加水溶解,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,即得目标化合物Ⅰ。
优选地,前述合成工艺中,步骤(1)所述反应溶剂为DMF、DMSO、甲苯中任意一种;所述催化剂为Ni、Pd、Cu、CuI中任意一种,用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为1:2-8。
优选地,前述合成工艺中,步骤(1)所述除酸剂选自无机碱:Na2CO3、 K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH2,或有机碱:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、NaOCH3、KOCH3、t-BuOK、t-BuONa、LDA中的任意一种,用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为0.2-2。
优选地,前述合成工艺中,步骤(2)所述反应溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO中任意一种;所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸、水合肼中任意一种,用量与中间化合物Ⅳ的摩尔比为3-8:1。
优选地,前述合成工艺中,步骤(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量与中间化合物Ⅵ的体积(mL)摩尔比为3-6:1。
进一步的,α-卡波林类化合物中的具体化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶 [2,3-b]吲哚的制备步骤如下:
(1)偶联反应:将邻硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反应溶剂DMF 中,加入催化剂5%Pd/C、除酸剂t-BuOK,在120℃下搅拌反应5小时,冷却,加水溶解,用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,萃取液依次用水和饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得反应中间化合物2-(2- 硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(2)还原反应:将2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反应溶剂乙酸乙酯(EtOAc)中,加还原剂SnCl2,将混合物在80℃下搅拌回流1.5小时,冷却,加水溶解,用K2CO3调PH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得中间化合物2- (2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(3)重氮化反应:2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于EtOH中,加NaNO2,浓HCl,搅拌反应3h,加水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化得到中间化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑;
(4)环化反应:在160℃下,取多聚磷酸(PPA)置于反应器中,将1- (5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑加入,搅拌反应4小时,加水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,即得目标化合物2-甲基-3-溴-9H- 吡啶[2,3-b]吲哚。
前述步骤(1)中,2,5-二溴-6甲基吡啶与邻硝基苯胺的质量比为1-3:1;溶剂DMF与邻硝基苯胺的体积质量比为15-18:1;5%Pd/C与邻硝基苯胺的摩尔比为0.2-0.5:1;t-BuOK与邻硝基苯胺的摩尔比为2-4:1。
前述步骤(2)中,EtOAc与5-溴-邻硝基苯氨基-6-甲基吡啶的体积(mL) 摩尔比为20-40:1;SnCl2与5-溴-邻硝基苯氨基-6-甲基吡啶的摩尔比为 4.5-6:1。
前述步骤(3)中,溶剂EtOH与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的体积 (mL)摩尔比为20-40:1;NaNO2与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的摩尔比为3:1;浓HCl与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的体积质量比为1:1。
前述步骤(4)中,多聚磷酸(PPA)与1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基) -1H-苯并三氮唑的体积(mL)摩尔比为3-6:1。
本发明是以邻硝基苯胺或其衍生物为起始原料,先和吡啶衍生物合成含邻硝基苯的中间化合物,再在还原剂作用下进行还原反应,然后在无机酸的存在下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体,最后将反应所得中间体在焦磷酸或多聚磷酸等的作用下,得到目标产物α-卡波林或取代的α-卡波林。与现有技术相对比,具有以下几个方面有益效果:
1、以改良的Graebe-Ullmann法为基础,用邻硝基苯胺或其衍生物替代不稳定的邻苯二胺,以便于后期对苯环上的取代基进行选择性反应,避免了含取代基的邻苯二胺在第一步反应过程中出现异构体的情况,增强了取代苯环目标产物选择性。
2、在Ullmann C-N偶联反应中增加催化剂、除酸剂,以降低反应温度、缩短反应时间、提高产率。由于偶联反应会产生酸性HX,故加碱性物质做除酸剂,中和偶联反应产生的酸,从而使反应向正反应方向进行。
3、本发明虽然增加了苯环上硝基的还原胺化,但该步反应在还原剂及 80-100℃下即可进行,反应条件温和,反应时间仅为1-2小时,且产率为90%以上。
4、在重氮化反应过程中,本发明的反应温度为大约为0℃,冰水浴即可满足,已有改良Graebe-Ullmann法中重氮化反应温度为10℃,需要相应装置控温。
5、最终,在环化形成α-卡波林的反应中,本发明用焦磷酸、多聚磷酸替代磷酸,以降低反应温度,提高产率。
6、本发明实现了选择不同初始原料(即邻硝基苯胺或其衍生物与吡啶衍生物),通过偶联反应、还原反应、重氮化反应、环化反应即可获得所需要的α-卡波林类化合物(包括α-卡波林及取代的α-卡波林),使得本发明的合成方法具有灵活性和多选择性。
综上,本发明在合成过程中优化了各步骤的反应原料、试剂和条件参数,使用成本低且容易获得的原料,更加环保和适应生态发展的要求;在前期即把控好反应条件,避免异构体的出现。从整体来看,本发明具有灵活性强、原料成本低、反应条件温和、产率高、杂质少、操作简便、环保等优点,可放大生产,易于工业化生产α-卡波林类化合物。
具体实施方式
实施例1:以2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的制备为例
合成工艺步骤为:(1)将化合物2,5-二溴-6甲基吡啶(2.70g,10.76mmol) 和邻硝基苯胺(1.78g,12.91mmol)溶于DMF(30mL)中,加入t-BuOK(3.62g, 32.28mmol),5%Pd/C(474.68mg,2.96mmol),排空气并用氮气保护,将混合物在120℃下搅拌反应5h,冷却,加20mL水溶解,用EtOAc萃取,萃取液依次用水和饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得产物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶,产率为65%;
(2)将化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.41g,6.8mmol) 溶于EtOAc(20mL)中,加SnCl2(6.46g,34.08mmol),将混合物在80℃下搅拌回流1.5h,冷却,加20mL水溶解,用K2CO3调PH=9,过滤,滤液用EtOAc 萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得产物2-(2- 氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶,产率92.6%;
(3)在0℃下,化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.01g, 7.2mmol)溶于EtOH(20mL)中,加NaNO2(1.49g,21.6mmol),浓HCl(2mL),搅拌反应3h,加20mL水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用EtOAc萃取,无水 Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得产物1-(5-溴代-6-甲基 -2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑,产率97.3%;
(4)在160℃下,取PPA(25mL)于反应瓶中,将化合物(Ⅶ)(2.03g, 7.0mmol)于多聚磷酸(PPA)中,搅拌反应1h,加25mL水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用EtOAc萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得α-卡波林类化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚,产率70%。
实施例2
步骤(1)反应温度为100℃,反应时间10h,反应溶剂为DMSO,CuI为催化剂,t-BuONa为除酸剂,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为 64.7%。
步骤(2)反应温度为100℃,反应时间2h,反应溶剂为四氢呋喃,铁粉- 氯化胺为还原剂,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为91%。
步骤(3)反应温度为-10℃,反应时间3h,溶剂为丙醇,浓HCl改为次硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的产率96.1%。
步骤(4)反应温度为180℃,反应时间0.5h,多聚磷酸改为焦磷酸,得 2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的产率53.7%。
其他步骤同实施例1。
实施例3
步骤(1)反应温度为140℃,反应时间1h,反应溶剂为甲苯,Ni为催化剂,t-BuONa为除酸剂,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为62.8%。
步骤(2)反应温度为100℃,反应时间2h,反应溶剂为四氢呋喃,铁粉- 氯化胺为还原剂,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为91%。
步骤(3)反应温度为-10℃,反应时间3h,溶剂为丙醇,浓HCl改为次硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的产率96.1%。
步骤(4)反应温度为100℃,反应时间1h,多聚磷酸改为焦磷酸,得2- 甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的产率64.8%。
实施例4
步骤(1)反应温度为130℃,反应时间4h,反应溶剂为甲苯,Pd为催化剂,NaH为除酸剂,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为63.4%。
步骤(2)反应温度为60℃,反应时间6h,反应溶剂为丙酮,钯碳-氢气为还原剂,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为92.8%。
步骤(3)反应温度为-5℃,反应时间5h,溶剂为乙醇,浓HCl改为氢溴酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的产率97.7%。
步骤(4)反应温度为120℃,反应时间1h,多聚磷酸改为焦磷酸,得2- 甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的产率59.3%。
实施例5
步骤(1)反应温度为110℃,反应时间7h,反应溶剂为DMF,CuI为催化剂,KOBu-t为除酸剂,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为66.3%。
步骤(2)反应温度为80℃,反应时间4h,反应溶剂为甲醇,氢碘酸为还原剂,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为93.2%。
步骤(3)反应温度为-2℃,反应时间6h,溶剂为甲醇,浓HCl改为高铁酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的产率96.8%。
步骤(4)反应温度为140℃,反应时间45min,多聚磷酸改为焦磷酸,得 2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的产率66.4%。
实施例6
步骤(1)反应温度为100℃,反应时间10h,其余不变,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为64%。
步骤(2)反应温度为90℃,反应时间3h,反应溶剂为DMF,硫化钠为还原剂,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为92.5%。
步骤(3)反应温度为-8℃,反应时间3h,溶剂为丙醇,浓HCl改为浓硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的产率96.4%。
步骤(4)反应温度为150℃,反应时间45min,多聚磷酸改为焦磷酸,得 2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的产率67.5%。
另外,本发明针对所描述的反应条件、溶剂和原料等的选择进行了有限次的搭配,结果显示获得α-卡波林类化合物的产率范围为53-70%。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作出一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种α-卡波林类化合物的合成方法,合成路线如下:
R1、R2独立地为单取代或多取代的质子、卤素、不同长度的直链烷基或环烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基;X独立地为F、Cl、Br、I等卤素原子。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:化合物Ⅳ的合成路线如下:
所述催化剂为Ni、Pd、Cu或CuI;
碱选自无机碱:Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH2,或有机碱:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、NaOCH3、KOCH3、t-BuOK、t-BuONa、LDA。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:化合物Ⅴ的合成路线如下:
所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸或水合肼。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:化合物Ⅵ的合成路线如下:
所述HX为无机酸,选自氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高锰酸、高铁酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法,其特征在于:合成步骤如下:
(1)偶联反应:将邻硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反应溶剂中,加入催化剂、除酸剂,将混合物在100-140℃温度下反应3-30小时,冷却,加水溶解,有机溶剂萃取,水洗,干燥,浓缩,纯化得中间化合物Ⅳ;
(2)还原反应:将中间化合物Ⅳ溶于反应溶剂中,加入还原剂,将混合物在60-100℃温度下反应2-8小时,冷却,加水溶解,调PH,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,得到中间化合物Ⅴ;
(3)重氮化反应:在-10-0℃条件下,中间化合物Ⅴ溶于反应溶剂中,加入亚硝酸钠、无机酸,反应3-8小时,加水溶解,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,得到中间化合物Ⅵ;所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或乙腈;
(4)环化反应:在100-180℃温度下,焦磷酸或多聚磷酸置于反应器中,加入化合物Ⅵ,反应0.5-1小时,加水溶解,过滤,萃取,干燥,浓缩,纯化,即得目标化合物Ⅰ。
6.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述反应溶剂为DMF、DMSO、甲苯中任意一种;所述催化剂为Ni、Pd、Cu、CuI中任意一种,用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为1:2-8。
7.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述除酸剂选自无机碱:Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、KH、NaNH2,或有机碱:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、NaOCH3、KOCH3、t-BuOK、t-BuONa、LDA中的任意一种,用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为0.2-2。
8.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)所述反应溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO中任意一种;所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸、水合肼中任意一种,用量与中间化合物Ⅳ的摩尔比为3-8:1。
9.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量与中间化合物Ⅵ的体积(mL)摩尔比为3-6:1。
10.如权利要求5所述的合成方法,其特征在于:α-卡波林类化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的制备步骤如下:
(1)偶联反应:将邻硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反应溶剂DMF中,加入催化剂5%Pd/C、除酸剂t-BuOK,在120℃下搅拌反应5小时,冷却,加水溶解,用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,萃取液依次用水和饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得反应中间化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(2)还原反应:将2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反应溶剂中,加还原剂SnCl2,将混合物在80℃下搅拌回流1.5小时,冷却,加水溶解,用K2CO3调PH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,得中间化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(3)重氮化反应:2-(2-氨基基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于EtOH中,加NaNO2,浓HCl,搅拌反应3h,加水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化得到中间化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑;
(4)环化反应:在160℃下,取多聚磷酸置于反应器中,将1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑加入,搅拌反应4小时,加水溶解,用K2CO3调pH=9,过滤,滤液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,无水Na2SO4干燥,减压浓缩,残留物硅胶柱层析纯化,即得目标化合物2-甲基-3-溴-9H-吡啶[2,3-b]吲哚。
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