CN108218862A - α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用 - Google Patents

α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种α‑卡波林类衍生物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物中的应用，该类化合物在溶液中稳定，具有明显的抗心肌缺氧复氧损伤、尤其是心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤的保护活性，其中在100μmol/L时便能较好的保护心肌免受缺氧复氧损伤，因而为治疗抗心肌缺氧复氧损伤及心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤的保护提供新的选择。

Description

α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用。
背景技术
冠心病是指冠状动脉硬化导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，是人类死亡的主要原因之一。世界卫生组织(WHO)统计报告显示，每年约有380万男性和340万女性死于冠心病。冠心病的主要特点是心肌发生缺氧复氧损伤，可见心肌缺氧复氧损伤已成为缺血性心脏病对人类健康的主要危害之一。
心肌缺血再灌注损伤的治疗药物是现有研究中公知的。在已知的多种治疗药物中，较为有效的药物为罗格列酮、辛伐他汀、阿米洛利、曲美他嗪等。但这些药物尚存在特异性弱、疗效低、长期服用耐受性明显等缺陷。这就妨碍了心肌缺血再灌注损伤疾病的有效治疗。
卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴，是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体，其中2-咔啉又称α-咔啉、α-卡波林，其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性等一系列生物活性。本发明旨在对卡波林的衍生物进行研究，希望得到用于抗心肌缺氧复氧损伤尤其是心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤的高活性化合物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物方面的应用。
具体地，本发明是由以下技术方案实现的：
本发明包括下式药物或其可药用盐：
其中，R1-R8为质子、烷基、苯基、芳烷基、
前述A1为氨基酸、质子、烷基、苯基、芳烷基、羟基、氨基或式Ⅰ所示的基团；A2和A3彼此独立地是质子、烷基、苯基、芳烷基、烷氧基、苯氧基、芳烷氧基、羟基、氨基或式Ⅱ所示的基团；
式Ⅰ中，R9、R11为质子、烷基、苯基、芳烷基；R10葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖，以及质子、烷基、苯基、芳烷基；
式Ⅱ中，X为碳原子、氧原子、氮原子、硫原子。
进一步，结构(1)中所指烷基指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基；
进一步，结构(1)中所用的苯基指苯环上的一个或多个氢被甲基、乙基、正丙基、异丙基取代的基团，例如邻甲基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2，3-二甲基苯基；
进一步，结构(1)中所用的芳烷基指苯基取代直链或支链的饱和脂肪族上的氢的基团，例如苯甲基、苯乙基。
优选的，式1中R1、R4、R5、R6、R7和R8为质子，R2为甲基，R3为酰胺基。
具体地，所述化合物为2-甲基3-溴-α卡波林。
所述化合物为2-甲基3-酰胺基-α卡波林。
所述化合物还可以为2-甲基3-谷氨酸二酯基-α卡波林。
本发明还公开了前述α-卡波林类衍生物的合成方法：
化合物1——2-甲基3-溴-α卡波林的制备
步骤1：1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的制备
在120℃下，将2,5-二溴-6-甲基吡啶和苯骈三氮唑按1:2的摩尔比混和并溶于DMSO中，至完全溶解，加入2,5-二溴-6-甲基吡啶6-7倍摩尔比的K2CO3，在搅拌回流下反应46-50h，放置冷却，加水溶解，用EtOAc萃取，再用水反洗，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，即得化合物A；
步骤2：2-甲基3-溴-α卡波林的制备
在160℃下，取多聚磷酸于反应瓶中，加入前述化合物A，所述多聚磷酸与化合物A的体积质量比为40:1，搅拌反应4h，加水溶解，用Na2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得化合物1。
化合物2——2-甲基3-酰胺基-α卡波林的制备
步骤1：1-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的制备
在120℃下，取化合物1、亚铁氰化钾，双(三苯基膦)二氯化钯、碳酸钠和醋酸钯于反应瓶中，质量比分别为1:0.3-0.4:0.1-0.15:1.1:0.07-0.08，并量取与化合物1质量体积比为1:15-20的N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中，在氮气保护下，搅拌反应4-8h。反应完毕，加水溶解，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得化合物B。
步骤2：2-甲基3-酰胺基-α卡波林的制备
在160℃下，取多聚磷酸于反应瓶中，将化合物B于多聚磷酸中，所述多聚磷酸与化合物B的体积质量比为80:1，搅拌反应4h，加水溶解，用Na2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得2-甲基3-酰胺基-α卡波林(化合物2)。
实施例3化合物3——2-甲基3-谷氨酸二酯基-α卡波林的制备
步骤1：2-甲基3-羧基-α卡波林的制备
在120℃下，取化合物2于反应瓶中，加浓盐酸，所述浓盐酸与化合物2的体积质量比为20:1，搅拌反应24h，用K2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得化合物C；
步骤2：2-甲基3-谷氨酸二甲酯基-α卡波林的制备
取化合物C、谷氨酸二甲酯、卡特缩合剂，所述摩尔比分别为1:1.1-1.2:1.4-1.6，以及三乙醇胺于反应瓶中，所述三乙醇胺与化合物C体积质量比为10:1，室温下搅拌反应20h；加水溶解，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得2-甲基3-谷氨酸二甲酯基-α卡波林。
另外，本发明还公开了前述α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤、尤其是心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物方面的应用。
在使用时，所述化合物用量为100μmol/L时便能较好的保护心肌免受缺氧复氧损伤。
与现有技术相对比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过特定方法合成了α-卡波林类衍生物，该类化合物在溶液中性质稳定，便于后续进一步加工或与其他物质制成药物制剂，扩展该化合物的适用范围。
从抗H9c2心肌细胞H/R损伤活性试验结果可以得出，本发明提供的α-卡波林衍生物具有明显的抗心肌缺氧复氧损伤的保护活性，尤其在100μmol/L时便能较好的保护心肌免受缺氧复氧损伤，因而为抗心肌缺氧复氧损伤、尤其是心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤提供新的选择。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1化合物1——2-甲基3-溴-α卡波林的制备
步骤1：1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的制备
在120℃下，将2,5-二溴-6-甲基吡啶(3.0g，11.96mmol)和苯骈三氮唑(2.85g，23.91mmol)混和并溶于DMSO(100mL)中，加K2CO3(11.26g,81.47mmol)，在搅拌回流下反应48h，放置冷却，加入300mL水溶解，用EtOAc萃取，再用水反洗，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得产物，产率39.2％。
步骤2：2-甲基3-溴-α卡波林的制备
在160℃下，取多聚磷酸(80mL)于反应瓶中，将1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑(2.03g，7.0mmol)于多聚磷酸中，搅拌反应4h，加150mL水溶解，用Na2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得化合物1，产率70％。
实施例2化合物2——2-甲基3-酰胺基-α卡波林的制备
步骤1：1-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑的制备
在120℃下，取2-甲基3-溴-α卡波林(化合物1，1.0g,3.46mmol)、亚铁氰化钾(382.19mg,1.04mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(121.38mg,172.93mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)和醋酸钯(77.65mg,345.86mmol)于反应瓶中，并量取N,N-二甲基乙酰胺(18ml)置于反应瓶中，在氮气保护下，搅拌反应4-8h。反应完毕，加100mL水溶解，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得1-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑，产率94％。
步骤2：2-甲基3-酰胺基-α卡波林的制备
在160℃下，取多聚磷酸(80mL)于反应瓶中，将1-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并三氮唑(1.0g，4.25mmol)于多聚磷酸中，搅拌反应4h，加150mL水溶解，用Na2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得2-甲基3-酰胺基-α卡波林(化合物2)，产率69.2％。
实施例3化合物3——2-甲基3-谷氨酸二酯基-α卡波林的制备
步骤1：2-甲基3-羧基-α卡波林的制备
在120℃下，取2-甲基3-酰胺基-α卡波林(化合物2，1.0g,4.42mmol)于反应瓶中，加20ml浓盐酸，搅拌反应24h，用K2CO3调pH＝9，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得2-甲基3-羧基-α卡波林，产率97.2％。
步骤2：2-甲基3-谷氨酸二甲酯基-α卡波林的制备
取2-甲基3-羧基-α卡波林(500.00mg,2.21mmol)、谷氨酸二甲酯(464.61mg,2.65mmol)、卡特缩合剂(1.47g,3.32mmol)、三乙醇胺(5ml)于反应瓶中，室温下搅拌反应20h。加120mL水溶解，过滤，滤液用EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得2-甲基3-谷氨酸二甲酯基-α卡波林，产率92.7％。
实施例4
按照说明书中化合物1-3制备方法中其他条件，如参数，反应时间进行调整，结果显示：化合物1的产率范围为50％-70％，中间体化合物A的产量在35.7％以上；化合物2的产率范围为45％-70％，中间体化合物B的产率为92-95％；化合物3的产率范围为90％-95％，中间体化合物C的产品为96-98％。
上述化合物1-3的结构式如下：
合成路线如下：
试验例1
1.1H9c2心肌细胞H/R损伤模型的制备
取对数生长期的H9c2心肌细胞按8000个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h后，吸弃上清液。无糖DMEM洗2遍，每孔或瓶中加入以无糖DMEM配制的终浓度为20mmol·L-1Na2S2O4置于培养箱中刺激细胞15min进行缺氧损伤，15min后吸出缺氧液，每孔或瓶换用正常培养基置于培养箱中继续培养15min，此过程为复氧。
1.2抗H9c2心肌细胞H/R损伤活性试验
根据药物安全浓度考察得到的结果，取对数生长期的H9c2心肌细胞按4000个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h后，吸弃上清液。心肌细胞随机分为：正常对照组，缺氧/复氧模型组，阳性药组，药物组。正常对照组给予培养基正常培养；阳性药组预先加入终浓度100μmol·L-1的维生素E作用24h后，其它步骤同模型组；药物组预先加入不同浓度药物作用24h后，其它步骤同模型组。复氧15min后用MTS法于酶标仪490nm检测，每个浓度平行6孔，实验重复3次，按照公式计算细胞存活率：细胞存活率＝样品组平均OD值/空白对照组平均OD值×100％。
表1缺氧复氧损伤活性试验结果
抗H9c2心肌细胞H/R损伤活性试验结果可以得出，α-卡波林衍生物具有明显的抗心肌缺氧复氧损伤的保护活性，其中化合物1活性显著，在100μmol/L时便能较好的保护心肌免受缺氧复氧损伤，因而为治疗抗心肌缺氧复氧损伤的保护提供新的选择。

Claims (10)

1.α-卡波林衍生物，其特征在于，结构为(1)：
其中，R1-R8为质子、烷基、苯基、芳烷基、
前述A1为氨基酸、质子、烷基、苯基、芳烷基、羟基、氨基或式Ⅰ所示的基团；A2和A3彼此独立地是质子、烷基、苯基、芳烷基、烷氧基、苯氧基、芳烷氧基、羟基、氨基或式Ⅱ所示的基团；
式Ⅰ中，R9、R11为质子、烷基、苯基、芳烷基；R10葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖，以及质子、烷基、苯基、芳烷基；
式Ⅱ中，X为碳原子、氧原子、氮原子、硫原子。
2.如权利要求1所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，结构(1)中R1-R8所述的烷基，为直链或支链的饱和脂肪族基团；所述的苯基，是指苯环上的一个或多个氢被甲基、乙基、正丙基、异丙基取代的基团；所述的芳烷基，是指苯基取代直链或支链的饱和脂肪族上的氢的基团。
3.如权利要求2所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基；所述苯基为邻甲基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2，3-二甲基苯基；所述芳烷基为苯甲基、苯乙基。
4.如权利要求1所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，结构(1)中R1、R4、R5、R6、R7和R8为质子，R2为甲基，R3为酰胺基。
5.如权利要求1所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，所述化合物为2-甲基3-溴-α卡波林。
6.如权利要求1所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，所述化合物为2-甲基3-酰胺基-α卡波林。
7.如权利要求6所述的α-卡波林衍生物，其特征在于，所述化合物还可以为2-甲基3-谷氨酸二酯基-α卡波林。
8.权利要求1-7任一项所述的α-卡波林衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用。
9.权利要求1-7任一项所述的α-卡波林衍生物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的缺氧复氧损伤药物中的应用。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述化合物用量为100μmol/L。
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