CN106748973A - 两种叠氮化药物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了两种叠氮化药物氨鲁米特(I)和普鲁卡因(Ⅱ)的制备与在制备抗肿瘤药物中的应用，操作过程简单，高效，快捷，原料易得，同时抗肿瘤活性提高6倍以上。

Description

两种叠氮化药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及两种新药物，叠氮化氨鲁米特和叠氮化普鲁卡因，具体涉及这两种叠氮化药物的制备以及在抗肿瘤方面应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。肿瘤具有生长快、易转移、不易根治、高致死等特点，是严重威胁人类生命安全的重大疾病。目前抗肿瘤的药物有很多，氨鲁米特是其中一种。氨鲁米特能通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成，从而减少雌激素对乳腺癌的促进作用，起到抑制肿瘤生长的效果。普鲁卡因是常用的局麻药，该药能使细胞膜稳定，降低其对离子的通透性，使神经冲动达到时，钠、钾离子不能进出细胞膜产生去极化和动作电位，从而产生局麻作用。普鲁卡因在儿科、皮肤科、妇产科、消化科和呼吸科均有良好的临床应用。
叠氮化合物含有叠氮基高能活性官能团，是一类重要的有机合成中间体，已广泛应用于临床医药领域。但是传统对于药物修饰的方法一般需要通过很长的步骤、严格的条件以及低的产率，因此对于新的抗肿瘤药物探索，特别是对已有的芳胺类抗肿瘤药物的简便重新修饰已然成为药物专家研究的新的方向。
发明内容
本发明的目的是对氨鲁米特和普鲁卡因进行叠氮化修饰及其应用，只需一步便可高产率制得叠氮类衍生物，结构式新颖，具有简单、高效、便捷等特点。
本发明采用的技术方案是：
本发明得到两种新药物，结构式如式(I)所示的叠氮化氨鲁米特和式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因：
本发明中所述式(I)或式(Ⅱ)所示化合物的制备方法为：
将氨鲁米特或普鲁卡因溶于溶剂中，加入催化剂、叠氮源、氧化剂反应，待反应完全后经后处理得到式(I)或式(Ⅱ)所示化合物；所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为1～5:0.5～5：0.1～0.5：1；所述催化剂为醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜；所述氧化剂为过氧化氢、二氧化锰、叔丁基过氧化氢；所述叠氮源为叠氮化钠。
氨鲁米特制备式(I)所示的叠氮化氨鲁米特的反应方程式如下：
普鲁卡因制备式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因的反应方程式如下：
本发明所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比优选为2:2：0.25：1。
本发明所述溶剂为PBS缓冲液，pH＝7.4。
进一步，本发明所述催化剂优选为醋酸铜。
再进一步，本发明所述氧化剂优为过氧化氢。
更进一步，本发明所述叠氮源优选为叠氮化钠。
本发明所述后处理为：反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗，合并有机层经过干燥、过滤、蒸干，再进行柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，得到式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物纯品。
此外，本发明所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物还可在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，本发明所述抗肿瘤药物主要作用于肿瘤细胞MCF-7或肿瘤细胞H295R。
本发明的有益效果：叠氮基作为一种活性基团可以应用于药物修饰，是一种良好的药物中间体。本发明形成的两种药物化合物与原来的药物相比IC50值更小，表明抗肿瘤活性更高。可以更好的应用于治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
制备叠氮化氨鲁米特
将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品61mg产率45％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.
实施例2
制备叠氮化氨鲁米特
将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol碘化铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品41mg，产率30％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.
实施例3
制备叠氮化氨鲁米特
将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol碘化亚铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品45mg，产率33％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.
实施例4
制备叠氮化氨鲁米特
将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol叔丁基过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品40mg，产率29％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.
实施例5
制备叠氮化氨鲁米特
将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol二氧化锰，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品48mg，产率35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.
实施例6
制备叠氮化普鲁卡因
将0.5mmol普鲁卡因(1b)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得化合物粗品(2b)。将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2b)所示的化合物纯品65mg，产率47％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.06(s,2H),2.86(d,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.73,142.79,127.97,124.73,119.92,119.75,114.29,50.54,47.67,29.70,28.61,10.86,10.83.
实施例7
制备叠氮化普鲁卡因
将0.5mmol普鲁卡因(1b)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol碘化铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得化合物粗品(2b)。将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2b)所示的化合物纯品29mg，产率21％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.06(s,2H),2.86(d,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.73,142.79,127.97,124.73,119.92,119.75,114.29,50.54,47.67,29.70,28.61,10.86,10.83.
实施例8
制备叠氮化普鲁卡因
将0.5mmol普鲁卡因(1b)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得化合物粗品(2b)。将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2b)所示的化合物纯品32mg，产率23％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.06(s,2H),2.86(d,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.73,142.79,127.97,124.73,119.92,119.75,114.29,50.54,47.67,29.70,28.61,10.86,10.83.
实施例9
制备叠氮化普鲁卡因
将0.5mmol普鲁卡因(1b)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得化合物粗品(2b)。将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2b)所示的化合物纯品44mg，产率32％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.06(s,2H),2.86(d,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.73,142.79,127.97,124.73,119.92,119.75,114.29,50.54,47.67,29.70,28.61,10.86,10.83.
实施例10
制备叠氮化普鲁卡因
将0.5mmol普鲁卡因(1b)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得化合物粗品(2b)。将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2b)所示的化合物纯品47mg，产率34％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.29(s,2H),3.06(s,2H),2.86(d,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.73,142.79,127.97,124.73,119.92,119.75,114.29,50.54,47.67,29.70,28.61,10.86,10.83.
实施例11
抗肿瘤检测
将肿瘤细胞MCF-7、H295R分别接种4000个细胞/瓶至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的细胞培养瓶中，置于5％CO2、37℃的培养箱中培养3天、取出细胞培养瓶在无菌操作台中收集细胞。将细胞以4000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO2、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用移液枪加待测药物(实施例1制备的化合物2a)使每孔药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度设置有五个平行组，以氨鲁米特1a作为对照)，并再次将96孔板置于5％CO2、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入20μL的MTS试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光孵化40分钟，利用酶标仪测其吸光度。从而计算出细胞抑制率和细胞毒性，用ICEstimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，结果见表1所示。
表1.化合物体外抗肿瘤活性
实施例12
抗肿瘤检测
将肿瘤细胞MCF-7、H295R分别接种4000个细胞/瓶至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的细胞培养瓶中，置于5％CO2、37℃的培养箱中培养3天、取出细胞培养瓶在无菌操作台中收集细胞。将细胞以4000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO2、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用移液枪加待测药物(实施例2制备的化合物1b)使每孔药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度设置有五个平行组，以普鲁卡因2b作为对照)，并再次将96孔板置于5％CO2、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入20μL的MTS试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光孵化40分钟，利用酶标仪测其吸光度。从而计算出细胞抑制率和细胞毒性，用ICEstimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，结果见表2所示。
表2.化合物体外抗肿瘤活性

Claims (10)

1.如式(I)所示的叠氮化氨鲁米特或式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因：
2.如权利要求1所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：
将氨鲁米特或普鲁卡因溶于溶剂中，加入催化剂、叠氮源、氧化剂反应，待反应完全后经后处理得到式(I)或式(Ⅱ)所示化合物；所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为1～5:0.5～5：0.1～0.5：1；所述催化剂为醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜；所述氧化剂为过氧化氢、二氧化锰、叔丁基过氧化氢；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为2:2：0.25：1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为PBS缓冲液，pH＝7.4。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸铜。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为过氧化氢。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述叠氮源为叠氮化钠。
8.如权利要求2～7之一所述的制备方法，其特征在于所述后处理为：反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗，合并有机层经过干燥、过滤、蒸干，再进行柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，得到式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物纯品。
9.一种如权利要求1所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞MCF-7或肿瘤细胞H295R。
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