CN111018913A - 一种辐射防护化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有结构通式(I)或(II)的辐射防护化合物，其合成方法为：将三苯基膦与6‑溴己酸或1,6‑二溴己烷反应得到三苯基膦阳离子化合物，然后将L‑脯氨醇或D‑脯氨醇依次经酰化、醚化、还原和氧化后与三苯基膦阳离子化合物结合，得到TPP‑L/D‑NIT‑1或TPP‑L/D‑NIT‑2；该辐射防护化合物应用于抗辐射损伤药物组合物中。本发明的辐射防护化合物中为具有手性的线粒体靶向氮氧自由基类化合物，在动物水平具有明显的辐射防护效果，且该其中的手性脯氨醇结构单元与生物机体中的脯氨酸结构相近，生物相容性更好；本发明的合成方法条件温和，重现性好；本发明的辐射防护化合物具有较强的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辐射防护化合物及其合成方法和应用。
背景技术
近年来，核技术已进入高速发展时期，核技术在各国的国防、工业、农业、医疗等领域得到越来越广泛的应用。但是核能在造福人类的同时，也给人类的安全与健康带来了严峻的挑战。迄今为止，虽然国内外研究人员报道了多个抗辐射损伤药物的实验研究结果，但截至目前，仅有氨磷汀(WR2721)是唯一经美国FDA批准上市的抗辐射药物，而其发挥疗效所需剂量接近于毒性剂量，极大的限制了其推广使用。国内外仍然急需疗效确切理想的辐射防护药物。
随着辐射生物效应研究的不断深入，人们逐渐发现电离辐射会直接造成线粒体受到严重损伤，线粒体成为辐射损伤的重要靶细胞器。线粒体是人体内唯一含有DNA的双层膜结构的细胞器，占据整个细胞容积的30％之多。线粒体与细胞的ATP合成、有氧呼吸、细胞凋亡等一系列生命活动密切相关。当细胞受到电离辐射时，线粒体是自由基产生的主要部位。研究表明，大量不同种类的自由基使线粒体处于持续的氧化应激状态，产生大量活性氧自由基ROS(Reactive Oxygens)，继而造成线粒体功能失调。这些损伤作用将引发一系列严重的后果，如细胞凋亡、血管损伤、器官损伤、基因变异、组织癌变等。
咪唑氮氧自由基是一种化学结构特殊的自由基清除剂，咪唑氮氧自由基在与其它自由基反应时，几乎可以实现循环反应，本身不被消耗以“催化”的方式进行，效能高，显著高于传统自由基的清除效率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种辐射防护化合物。该辐射防护化合物中三苯基膦阳离子与脯氨醇氮氧自由基结合，为首次公开的具有手性的线粒体靶向氮氧自由基类化合物，在动物水平具有明显的辐射防护效果，且该辐射防护化合物中手性脯氨醇结构单元与生物机体中所含有的脯氨酸结构相近，具有更好的生物相容性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种具有结构通式(I)或(II)的辐射防护化合物，
其中，R1～R4，R'1～R'4＝NO2，OH，F，Cl，Br，H；
结构通式(I)或(II)的脯氨醇为L-脯氨醇或D-脯氨醇。
本发明的辐射防护化合物中手性脯氨醇结构单元与生物机体中所含有的脯氨酸结构相近，因此该辐射防护化合物具有更好的生物相容性，辐射防护化合物将三苯基膦阳离子与脯氨醇氮氧自由基结合后，首次获得了具有手性的线粒体靶向氮氧自由基类化合物；当细胞受到电离辐射时，线粒体产生大量不同种类的自由基，使线粒体处于持续的氧化应激状态，导致线粒体内与氧化损伤相关的酶类失活，造成细胞凋亡，并且将损伤的信号传导给周围的线粒体，造成线粒体间的级联损伤，同时，线粒体DNA受到有害自由基的攻击，缺失发生的频率更高，并会遗传给子代。本发明提供了一种与生物体内所含脯氨酸结构类似的高效清除有害自由基的氮氧自由基结构单元和线粒体靶向基团相结合的辐射防护化合物，在动物水平具有明显的辐射防护效果。
另外，本发明还提供了一种辐射防护化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法的路线如下：
(1)TPP-L-NIT-1的合成
步骤101、中间体1的合成：将三苯基膦与6-溴己酸溶于无水乙腈后搅拌并进行回流反应，经分离纯化得到中间体1；该步骤的合成机理如下：
步骤102、中间体2的合成：向L-脯氨醇中滴加对羟基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液进行反应，经分离纯化后得到中间体2；该步骤的合成机理如下：
步骤103、中间体3的合成：向步骤102中得到的中间体2中加入对羟基苯甲醛和三苯基磷，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯进行反应，经分离纯化得到中间体3；该步骤的合成机理如下：
步骤104、中间体4的合成：向步骤103中得到的中间体3和双羟胺中加入甲醇搅拌反应，然后滴加高碘酸钠进行反应，经分离纯化得到中间体4；该步骤的合成机理如下：
步骤105、TPP-L-NIT-1的合成：将步骤104得到的中间体4和步骤101中得到的中间体1溶于乙腈中并搅拌反应，经分离纯化得到TPP-L-NIT-1；该步骤的合成机理如下：
(2)TPP-L-NIT-2的合成方法
步骤201、中间体5的合成：将三苯基膦和1,6-二溴己烷溶于无水乙腈搅拌并进行回流反应，经分离纯化得到中间体5；该步骤的合成机理如下：
步骤202、TPP-L-NIT-2的合成：将步骤201中得到的中间体5和步骤104得到的中间体4溶于无水乙腈中搅拌进行反应，经分离纯化得到TPP-L-NIT-2；该步骤的合成机理如下：
本发明的制备方法所用原料简单易得，反应条件温和，重现性好，仅更换原料脯氨醇的手性构型，即顺利获得L或D构型的最终产物，且所得化合物的产率较高。
上述的方法，其特征在于，所述L-脯氨醇替换为D-脯氨醇，对应产物为TPP-D-NIT-1或TPP-D-NIT-2。
本发明还提供了一种辐射防护化合物在抗辐射损伤药物组合物中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的辐射防护化合物中三苯基膦阳离子与脯氨醇氮氧自由基结合，为首次公开的具有手性的线粒体靶向氮氧自由基类化合物，在动物水平具有明显的辐射防护效果，且该辐射防护化合物中手性脯氨醇结构单元与生物机体中所含有的脯氨酸结构相近，具有更好的生物相容性。
2、本发明的合成方法条件温和，重现性好，所用原料简单易得，且所得化合物的产率较高。
3、本发明的辐射防护化合物可应用于抗辐射损伤药物组合物中，具有较强的实用价值。
下面通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
附图说明
图1为化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠血清SOD的影响。
图2为化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠血清MDA的影响。
具体实施方式
实施例1
本实施例具有结构通式(I)的辐射防护化合物，
其中，R1～R4，R'1～R'4＝NO2，OH，F，Cl，Br，H；
结构通式(I)的脯氨醇为L-脯氨醇。
本发明辐射防护化合物的合成方法具体过程为：
步骤一、中间体1的合成
称取2.62g三苯基膦(TPP，10mmol)和2.07g的6-溴己酸(10.5mmol)，溶于无水乙腈，然后在氮气保护和搅拌条件下回流反应16h，采用TLC检测判断回流反应的终点，再将回流反应得到的反应液置于旋转蒸发仪中旋干溶剂，得到的固体用研钵研磨成粉末状，经正己烷洗涤2～3遍后抽滤得2.94g白色固体即中间体1，经计算，中间体1的产率78％；
步骤二、中间体2的合成
在500mL容量的三颈瓶中加入4.6g(45mmol)L-脯氨醇和4.5g的K2CO3，然后在冰浴下搅拌，并用恒压漏斗向反应瓶中逐滴滴加含有4.7g(30mmol)对羟基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再在室温20℃～35℃条件下搅拌8h，并在室温20℃～35℃下反应2h，得到反应产物，用饱和NaHCO3溶液洗涤反应产物2次，每次用量30mL，再用无水Na2SO4干燥10h以上，经柱层析纯化得到5.9g的L-构型的中间体2，经计算，中间产物2的产率为88.3％；所述中间产物2的质谱分析结果MS(m/z)：244.14[M+Na]+，1H NMR(CDCl3)：δ1.41-1.67(m,4H),δ3.27-3.58(m,5H),δ6.82(d,2H),δ7.83(d,2H)，上述图谱数据说明中间产物2的结构正确。
步骤三、中间体3的合成
向500mL容量的三颈瓶中加入5.9g(26.6mmol)步骤二中得到的中间产物2，以及2.2g(17.7mmol)对羟基苯甲醛和5.6g(21.2mmol)PPh3(三苯基磷)，然后加入150mL的THF(四氢呋喃)，在冰浴下搅拌并通N2保护，再缓慢滴加溶有3.3mL(21.2mmol)DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)的25mL的THF，在室温20℃～35℃下反应12h，将反应产物体系减压除去溶剂，再加入60mL无水乙醚，过滤后旋转蒸干溶剂，经柱层析纯化得到4.4g中间体3，经计算，中间体3的产率为75.7％；所述中间体3的质谱分析结果MS(m/z)：325.14[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ1.39-1.68(m,4H),δ3.25-3.55(m,3H),δ3.81-3.84(m,2H),δ6.82(d,2H),δ7.15(d,2H),δ7.84(d,2H),δ7.91(d,2H),δ9.82(s,1H)，上述图谱数据说明中间体3的结构正确；
步骤四、中间体4的合成
向250mL三颈瓶中加入4.4g(13.5mmol)步骤三中得到的中间体3和2.0g双羟胺(13.5mmol)，再加入40mL甲醇，在室温20℃～35℃下搅拌反应24h，然后除去溶剂，再加60mL的CH2Cl2，使除去溶剂后的反应产物悬浮其中，在冰浴下搅拌20min，逐滴滴加溶有2.9gNaIO4(13.5mmol)的40mL水溶液，在冰浴下继续搅拌反应10min，经分离得到有机相，依次用无水Na2SO4干燥、经柱层析纯化，得到3.5g深蓝色的中间体4，经计算，中间体4的产率为57.5％；所述中间体4的质谱分析结果MS(m/z)：453.20[M+H]+；IR(KBr)cm-1：1676(C＝O),1238(N＝O),1133(C-O-C)；EPR(DMF)：五重峰,g＝2.0067,|aN|＝7.56G，上述图谱数据说明中间产物4的结构正确；
步骤五、化合物TPP-L-NIT-1的合成
将0.199g(0.8mmol)步骤四中得到的中间体4、0.469g(1.2mmol)步骤一中得到的中间体1、0.25g(1.2mmol)N,N＇-二环己基碳二亚胺和0.015g(0.12mmol)4-二甲胺基吡啶溶于30mL乙腈并搅拌，然后在室温20℃～35℃下反应12h，采用TLC检测判断反应的终点；将反应得到的产物体系进行抽滤得到滤液，将滤液旋干溶剂得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯、石油醚和乙醇按照8:1:5的体积比配制而得)，得到0.341g深蓝色固体即TPP-L-NIT-1，经计算，TPP-L-NIT-1的产率为70％；所述TPP-L-NIT-1的熔点(m.p.)为133.2℃～135.1℃；TPP-L-NIT-1的质谱分析结果HRMS-ESI(m/z)：[M-Br]+理论计算值C49H54N3O6P+811.3750，实测值811.3037，两者非常接近；IR(KBr)cm-1：ν1751(C＝O),1361(N-O),725(C6H5)，上述图谱数据说明TPP-L-NIT-1的结构正确。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于：辐射防护化合物的结构通式(I)中的脯氨醇为L-脯氨醇；
辐射防护化合物的合成过程中将步骤二中加入的L-脯氨醇替换为D-脯氨醇，对应得到的中间体2、中间体3和中间体4均为D-构型，步骤五中得到的产物为TPP-D-NIT-1。
实施例3
本实施例具有结构通式(II)的辐射防护化合物，
结构通式(II)的脯氨醇为L-脯氨醇。
本发明辐射防护化合物的合成方法具体过程为：
步骤一、中间体5的合成
将2.62g三苯基膦(TPP，10mmol)和7.3g的1,6-二溴己烷(30mmol)溶于无水乙腈并搅拌，然后回流反应12h，采用TLC检测判断反应的终点；将回流反应得到的产物体系置于旋转蒸发仪中旋干溶剂，经柱层析分离得到3.42g淡黄色油状物，再经柱层析纯化(洗脱剂由二氯甲烷和甲醇按照10：1的体积比配制而成)得到中间体5，经计算，中间体5的产率为80％；所述中间体3的质谱分析结果HRMS-ESI(m/z):[M-Br]+理论计算值C24H27BrP+427.1008，实测值427.0993，两者十分接近；IR(KBr)cm-1:1438(N-O),725(C6H5),690(C-Br)，上述图谱数据说明中间产物5的结构正确；
步骤二、化合物TPP-L-NIT-2的合成
将0.199g(0.8mmol)实施例1步骤二中得到的中间体4、0.51g(1.0mmol)实施例2步骤一中得到的中间体5，0.138g(1.0mmol)的K2CO3溶于30mL乙腈中并搅拌，在60℃下反应8h后，然后将反应得到的产物体系旋干溶剂得到粗品，经柱层析(洗脱剂由乙酸乙酯、石油醚和乙醇按照8：1：2的体积比配制而成)得深蓝色油状物即TPP-L-NIT-2，经计算，TPP-L-2的产率为80％；所述TPP-L-NIT-2的质谱分析结果HRMS-ESI(m/z):[M-Br]+理论计算值C49H56N3O5P+797.3958，实测值797.3918，两者十分接近；IR(KBr)cm-1:ν1361,1257(N-O),725(C6H5)；上述图谱数据说明中间体5的结构正确。
实施例4
本实施例与实施例3的不同之处在于：辐射防护化合物的结构通式(II)中的脯氨醇为D-脯氨醇；
辐射防护化合物的合成过程中将实施例步骤二中得到的中间体4替换为实施例2中得到的中间体4，对应得到的产物为TPP-D-NIT-2。
对本发明实施例3合成的化合物TPP-L-NIT-2的辐射防护性能进行检测，具体过程如下。
(1)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠生存率的影响
①实验分组
选择60只健康雄性BALB/c小鼠(年龄4～6周，体重(20±2)g，由第四军医大学实验动物中心提供)，随机分为三组：正常组，辐射组，给药组，每组20只小鼠。
②给药剂量
给药组的化合物TPP-L-NIT-2给药浓度为10.0mg/kg，正常组和辐射组分别给予相同体积的生理盐水。
③辐照条件
分别在辐照前的24h和0.5h，采用生理盐水给予正常组和辐射组的小鼠腹腔注射，在辐照前的24h和0.5h，采用化合物TPP-L-NIT-2给予给药组的小鼠腹腔注射；然后给予辐射组和给药组的小鼠8Gy60Coγ射线照射，照射时间为10min，正常组的小鼠不接受照射。
每天观察各组小鼠的存活情况，连续观察30天，记录各组小鼠的生存状态、死亡时间和死亡数量，每10天作为一个记录周期进行统计，结果如下表1所示。
表1化合物TPP-L-NIT-2对辐射后小鼠生存率的影响
注：与正常组比较，*P<0.01；与辐射组比较，#P<0.01。
从表1可知，在8.0Gyγ射线照射后，与正常组小鼠相比，辐射组小鼠的存活率明显降低，随着天数的增加，辐射组小鼠第10天的存活率为85％，第20天为60％，第30天的存活率只有55％；TPP-L-NIT-2给药组(10mg/kg)小鼠受到8.0Gyγ射线照射后，与辐射组相比存活率明显提高，第30天时，给药组小鼠的存活率达到90％，说明化合物TPP-L-NIT-2具有较好的抗辐射效果。
(2)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠外周血象的影响
该检测的实验分组、给药剂量和辐照条件均与(1)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对雄性BALB/c小鼠生存率的影响的相同，每组6只小鼠。
将辐照后的各组小鼠继续饲养6天，然后在第7天对各组小鼠的外周血象进行检测，结果如下表2所示。
表2化合物TPP-L-NIT-2对辐射后小鼠外周血象的影响
注：*P<0.05与正常组比较；#P<0.05与辐照组比较。
从表2可知，与正常组相比，辐射组小鼠外周血中的红细胞和白细胞数量均在辐照后的第7天下降显著(P<0.05)，而给药组小鼠外周血中的红细胞和白细胞数量均在辐照后的第7天下降相对较少(P<0.05)，说明化合物TPP-L-NIT-2对于辐射导致的红细胞和白细胞数目的减少有明显的抑制作用；各组小鼠外周血中的血红蛋白和血小板的变化趋势与红细胞的变化趋势类似，辐射组与正常组相比下降显著(P<0.05)，给药后下降趋势减轻(P<0.05)。说明化合物TPP-L-NIT-2有着维持两者含量的作用，在辐照前给予化合物TPP-L-NIT-2能够显著缓解射线对小鼠外周血细胞的减少。
(3)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠脾重和脾系数的影响
该检测的实验分组、给药剂量和辐照条件均与(1)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对雄性BALB/c小鼠生存率的影响的相同，每组6只小鼠。
将辐照后的各组小鼠继续饲养6天，然后在第7天对各组小鼠的脾重和脾系数进行检测，结果如下表3所示。
表3化合物TPP-L-NIT-2对辐射后小鼠脾重和脾系数的影响
注：*P<0.05与正常组比较；#P<0.05与辐照组比较
从表3可知，与正常组相比，辐射组和给药组小鼠脾重和脾系数均在辐照后的第7天减轻，但与辐射组相比，给药组小鼠脾重和脾系数的减轻幅度明显下降，说明辐照前给予化合物TPP-L-NIT-2能够显著缓解射线导致的小鼠脾脏重量的过度减轻。
(4)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠血清SOD和MDA的影响
该检测的实验分组、给药剂量和辐照条件均与(1)化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对雄性BALB/c小鼠生存率的影响的相同。
将辐照后的各组小鼠继续饲养6天，然后在第7天对各组小鼠的血清SOD和MDA进行检测，结果如图1所示。
图1为化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠血清SOD的影响，图2为化合物TPP-L-NIT-2在8.0Gyγ射线照射下对小鼠血清MDA的影响，从图1和图2可以看出，辐射组和给药组的小鼠的血清SOD含量降低，MDA含量增高，与辐射组相比，给药组的小鼠的血清SOD含量活性明显增加(P<0.01)，血清MDA水平显著降低(P<0.01)，说明辐照前给予化合物TPP-L-NIT-2可清除自由基，减少脂质过氧化。
实施例5
本实施例的应用为辐射防护化合物在抗辐射损伤药物组合物片剂中的应用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (4)
1.一种具有结构通式(I)或(II)的辐射防护化合物，
其中，R1～R4，R'1～R'4＝NO2，OH，F，Cl，Br，H；
结构通式(I)或(II)的脯氨醇为L-脯氨醇或D-脯氨醇。
2.一种如权利要求1中所述辐射防护化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法的路线如下：
(1)TPP-L-NIT-1的合成
步骤101、中间体1的合成：将三苯基膦与6-溴己酸溶于无水乙腈后搅拌并进行回流反应，经分离纯化得到中间体1；
步骤102、中间体2的合成：向L-脯氨醇中滴加对羟基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液进行反应，经分离纯化后得到中间体2；
步骤103、中间体3的合成：向步骤102中得到的中间体2中加入对羟基苯甲醛和三苯基磷，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯进行反应，经分离纯化得到中间体3；
步骤104、中间体4的合成：向步骤103中得到的中间体3和双羟胺中加入甲醇搅拌反应，然后滴加高碘酸钠进行反应，经分离纯化得到中间体4；
步骤105、TPP-L-NIT-1的合成：将步骤104得到的中间体4和步骤101中得到的中间体1溶于乙腈中并搅拌反应，经分离纯化得到TPP-L-NIT-1；
(2)TPP-L-NIT-2的合成方法
步骤201、中间体5的合成：将三苯基膦和1,6-二溴己烷溶于无水乙腈搅拌并进行回流反应，经分离纯化得到中间体5；
步骤202、TPP-L-NIT-2的合成：将步骤201中得到的中间体5和步骤104得到的中间体4溶于乙腈中搅拌进行反应，经分离纯化得到TPP-L-NIT-2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述L-脯氨醇替换为D-脯氨醇，对应产物为TPP-D-NIT-1或TPP-D-NIT-2。
4.一种如权利要求1中所述辐射防护化合物在抗辐射损伤药物组合物中的应用。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |