CN102258788A - 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体,为基于石墨烯氧化物、叶酸修饰环糊精化合物和金刚烷修饰卟啉化合物合成的三元超分子组装体;其制备方法是:首先分别合成叶酸修饰β-环糊精和金刚烷修饰卟啉,再以卟啉为媒介通过π-π作用吸附在石墨烯氧化物上,利用金刚烷与β-环糊精强的非共价相互作用将叶酸导入到石墨烯表面,并以石墨烯氧化物表面作为π体系抗癌药物阿霉素的载体来制备组装体。本发明的优点是:该靶向药物传递组装体,合成路线简单且产率较高,适于放大合成和实际生产应用;通过恶性肿瘤细胞叶酸受体为媒介的内吞作用将组装体1/2/DOX/GO靶向带入癌细胞当中,实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物靶向传递技术领域,特别是一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法及其制备。
背景技术
[0002] 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一,其诊断与治疗一直是众多生物学家和医疗工作者的工作重点和难点。癌症的治疗方法目前临床上主要有手术治疗、放射治疗和化学治疗等。化疗药物一般都具有很大的细胞毒性,药物通过血管带到全身,对体内的癌细胞以及正常细胞都有很大的破坏作用,毒副作用十分明显。因此如何将化疗药物定向带到恶性肿瘤组织从而靶向杀伤癌细胞且不影响正常细胞从而提高患者生存率和生活质量成为了人们努力的方向。叶酸是维生素B复合体之一,是细胞分裂增殖的重要营养物质,细胞自身不能合成。研究表明叶酸受体在恶性肿瘤细胞表面呈现过度表达,并且恶性肿瘤细胞与叶酸有很强的键合能力,而正常细胞表面叶酸受体表达很少,因此叶酸可以作为一种优良的天然靶向剂。非共价作用载体由于其具有缓释效果,降低药物毒副作用以及不破坏药物结构等优点成为靶向给药的优良载体。近几年来,出现了许多基于非共价作用的药物载体,例如脂质体、无机纳米粒子、囊泡以及碳纳米材料等。其中石墨烯由于其材料成本低,制作方便,与含共轭基团药物作用强以及低毒性等优点成为了新一代的药物载体。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析,提供一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体,该阿霉素抗癌药对癌细胞的选择性强、毒副作用低,其制备方法简单且产率较高,适于放大合成和实际生产应用。
本发明的技术方案:
一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体,为基于石墨烯氧化物、叶酸修饰环糊精化合物和金刚烷修饰卟啉化合物合成的三元超分子组装体。
一种所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,步骤如下:
1)叶酸修饰环糊精化合物1的合成:
将叶酸加入到无水二甲基亚砜之中,搅拌溶解后,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,在30°C条件和氮气氛围下避光反应1小时;将6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于无水二甲基亚砜中并加入到上述反应液中,加入三乙胺调节反应液pH值为9,继续在30°C条件和氮气氛围下避光反应2天;将反应液倒入到丙酮中洗涤,过滤后收集固体,以正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水混合液为展开剂,该混合液中正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的容积比为6:3:1,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得叶酸修饰β-环糊精化合物粗品;再将该粗品以容积比为19:1的水和乙醇混合液为展开剂,用中低压制备反向柱进行分离即可制得叶酸修饰β-环糊精化合物纯品;
2)金刚烷修饰卟啉化合物2的合成:
将5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉和1-羟基-苯并三氮唑溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,冰浴冷却0.5小时;将1-金刚烷甲胺和N,N’-二环己基碳二亚胺溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,然后逐滴加入到反应液中,在冰浴条件和氮气氛围下避光反应24小时,然后在室温下反应48小时;将上述反应液经减压蒸馏除去溶剂后加入三氯甲烷,用水萃取3次后收集有机相并用无水硫酸镁干燥;将上述反应液减压蒸馏除去溶剂得到粗品;然后以三氯甲烷为展开剂,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得金刚烷修饰卟啉的纯品;
3)阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物(DOX/2/GO)的合成:
在石墨烯氧化物(GO)的水溶液中加入阿霉素(DOX)盐酸盐的水溶液和金刚烷修饰卟啉2的二甲基亚砜溶液,用三乙胺将反应液的pH值调到8,体系在室温下搅拌24小时;反应液用450nm的滤膜抽滤,滤饼用超纯水超声分散后在4000转/分钟的转速下离心5分钟,取上层清液;上述过程反复进行9次后得到阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液,在4°C下保存;
4)靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备:
室温下,将叶酸修饰环糊精1与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液以叶酸修饰环糊精与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液中的金刚烷修饰卟啉摩尔比为1:1混合,即可制得靶向传递阿霉素抗癌药的组装体(1/2/DOX/GO)。
所述叶酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精的摩尔比为1:1:1:1。
所述叶酸与无水二甲基亚砜溶液的用量比为13.3 mmol/L;6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精与无水二甲基亚砜溶液的用量比为10 mmol/L。
所述5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、1-金刚烷甲胺、1-羟基-苯并三氮唑和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.5:1.2:1.2。
所述5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为6.9 mmol/L;1-金刚烷甲胺与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为172.5 mmol/L。
所述石墨烯氧化物与水溶液的用量比为0.2 mg/mL。
所述石墨烯氧化物的水溶液、阿霉素盐酸盐的水溶液和金刚烷修饰卟啉的二甲基亚砜溶液的容积比为5:4:1。
所述阿霉素盐酸盐、金刚烷修饰卟啉和石墨烯氧化物的质量比为4.5:2.23:1。
本发明的优点是:该靶向传递阿霉素抗癌药的多维超分子组装体,利用叶酸与癌细胞表面叶酸受体间强的抗原-抗体作用,将载有抗癌药阿霉素的氧化石墨通过细胞的内吞作用特异性地带入到癌细胞当中,从而实现对癌细胞的选择性杀伤;该药物传递体系与直接使用阿霉素相比毒副作用明显降低;该药物传递体系的制备是以卟啉为媒介与石墨烯氧化物作用,利用金刚烷与β-环糊精强的非共价相互作用将叶酸导入到石墨烯表面,采用叶酸作为靶向剂识别恶性肿瘤细胞,并且以石墨烯氧化物表面作为π体系抗癌药物阿霉素的载体,制备工艺简单、易于实施且材料成本低,在癌症的靶向治疗领域有较大的应用前景。
附图说明
图1为该组装体结构示意图。
图2为GO、2、DOX和组装体DOX/2/GO的紫外-可见分光光谱图。
图3为GO、2、DOX和组装体DOX/2/GO的红外分光光谱图。
图4为HeLa细胞的细胞毒性实验结果。
图5为OCT-1细胞的细胞毒性实验结果。
具体实施方式
下面通过实例对本发明做进一步的说明:
实施例:
一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备,步骤如下:
1)叶酸修饰环糊精化合物1的合成:
将88.3 mg(0.2 mmol)叶酸加入到15 mL无水二甲基亚砜之中,搅拌溶解,再加入38.3 mg (0.2 mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和23 mg(0.2 mmol)N-羟基琥珀酰亚胺,在30°C条件和氮气氛围下避光反应1小时;将235.4 mg(0.2 mmol)6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于20 mL无水二甲基亚砜中并加入到反应液中,加入0.5 mL三乙胺调节体系pH=9,继续在30°C条件和氮气氛围下避光反应2天;将反应液倒入到丙酮中洗涤,过滤后收集固体,以正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的容积比为6:3:1的混合液为展开剂,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得叶酸修饰β-环糊精的粗品;再将该粗品以水和乙醇的容积比为19:1的混合液为展开剂,用中低压制备反向柱进行进一步分离即可制得叶酸修饰β-环糊精的纯品。
检测显示本发明制备的叶酸修饰β-环糊精的核磁、元素分析及质谱表征如下:1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS,ppm):δ 1.85-1.88(m,2H,H of FA),2.25(t,2H,H of FA), 2.69-2.84(m,4H,-NH-CH2CH2-NH-),3.11-3.98(m, 42H,H of C-3,C-5,C-6,C-2,C-4 of β-CD),4.26-4.37(m,1H,H of FA),4.89-5.09 (m,7H,H of C-1 of β-CD),6.56-6.66(m,2H,H of FA),7.55-7.57(d,2H,H of FA),8.47-8.55(m,1H,H of FA)。C63H93N9O39 ·9H2O:理论值:C,42.93%;H, 6.35%;N,7.15%。实测值:C,42.97%;H,6.34%;N,7.30%。MALDI-TOF-MS: 1600.56 [M+H]+,1622.56 [M+Na]+,1638.51 [M+K]+。
2)金刚烷修饰卟啉化合物2的合成:
将455.3 mg(0.69 mmol)5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉和112.1 mg(0.828 mmol)1-羟基-苯并三氮唑溶于100 mL无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,冰浴冷却0.5小时;将285.6 mg(1.725 mmol)1-金刚烷甲胺和171.1 mg(0.828 mmol)N,N’-二环己基碳二亚胺溶于10 mL无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,逐滴加入到反应体系中,在冰浴条件和氮气氛围下避光反应24小时,然后在室温反应48小时;经减压蒸馏除去溶剂后加入100 mL三氯甲烷,用100 mL水萃取3次后收集有机相用无水硫酸镁干燥;将上述反应液减压蒸馏除去溶剂得到粗品;然后以三氯甲烷为展开剂,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得金刚烷修饰卟啉的纯品。
检测显示本发明制备的金刚烷修饰卟啉的核磁、元素分析及质谱表征如下:1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS,ppm):δ -2.77(br. s,2H, H of porphyrin), 1.73-1.83(m,12H,H of adamantane),2.09(s,3H,H of adamantane),3.35(d,2H, -CH2-),6.47(t,1H,H of –C=O-NH-),7.73-7.81(m,9H,H of porphyrin),8.16(d,2H, H of porphyrin),8.22(d,6H,H of porphyrin),8.31(d,2H,H of porphyrin), 8.80-8.87(m,8H,H of porphyrin)。C56H47N5O:理论值:C,83.45%;H,5.88%;N, 8.69%。实测值:C,83.26%;H,6.00 %;N,8.46%。ESI-MS:828.37 [M+Na]+。
3)阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物(DOX/2/GO)的合成:
在石墨烯氧化物(GO)的水溶液(0.2 mg/mL,50 mL)加入阿霉素(DOX)盐酸盐的水溶液(1.125 mg/mL, 40 mL)和金刚烷修饰卟啉2的二甲基亚砜溶液 (2.23 mg/mL, 10mL),用三乙胺将反应液的pH值调到8,体系在室温下搅拌24小时;反应液用450nm的滤膜抽滤,滤饼用超纯水超声分散后在4000转/分钟的转速下离心5分钟,取上层清液;上述过程反复进行9次后得到阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液,在4°C下保存。
如图2所示,该组装体的紫外-可见分光光谱同时具有石墨烯氧化物、金刚烷修饰卟啉和阿霉素的特征紫外吸收,此外,如图3所示,该组装体的红外分光光谱具有石墨烯氧化物、金刚烷修饰卟啉和阿霉素的特征官能团吸收,因此证实了金刚烷修饰卟啉和阿霉素成功地吸附到石墨烯氧化物的表面。
4)靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备:
室温下,将叶酸修饰环糊精1与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液以叶酸修饰环糊精与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液中的金刚烷修饰卟啉摩尔比为1:1混合,即可制得靶向传递阿霉素抗癌药的组装体(1/2/DOX/GO),图1为其结构示意图。
本发明的具体应用效果如下:
将HeLa细胞(人类卵巢癌细胞)和OCT-1细胞(小鼠正常成骨细胞)在铺有含有10%胎牛血清的DMEM培养基的24孔板中培养24小时,分别加入DOX,1/2/DOX/GO,含有过量叶酸(FA)的1/2/DOX/GO,DOX/2/GO和1/2/GO,培养4小时后将细胞转入新鲜的培养基中,再继续培养24小时,用细胞计数法测量各个实验条件下的细胞生存率。结果表明,如图4所示,在24小时范围内,DOX和1/2/DOX/GO对HeLa细胞的抑制作用相同,当加入过量的叶酸将细胞表面叶酸受体饱和后以及去掉靶向剂叶酸修饰β-环糊精后,组装体对于HeLa细胞的抑制作用大大减弱,证明了这种抑制作用是由于细胞受体为媒介的内吞作用将组装体1/2/DOX/GO带入到细胞当中。对于OCT-1细胞,如图5所示,DOX对其具有很大的杀伤作用,然而由于正常细胞表面叶酸受体的表达远远小于癌细胞,因此1/2/DOX/GO对于正常细胞的副作用很小,从而实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤。
Claims (9)
1.一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体,其特征在于:为基于石墨烯氧化物、叶酸修饰环糊精化合物和金刚烷修饰卟啉化合物合成的三元超分子组装体。
2.一种如权利要求1所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于步骤如下:
1)叶酸修饰环糊精化合物1的合成:
将叶酸加入到无水二甲基亚砜之中,搅拌溶解后,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,在30°C条件和氮气氛围下避光反应1小时;将6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于无水二甲基亚砜中并加入到上述反应液中,加入三乙胺调节反应液pH值为9,继续在30°C条件和氮气氛围下避光反应2天;将反应液倒入到丙酮中洗涤,过滤后收集固体,以正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水混合液为展开剂,该混合液中正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的容积比为6:3:1,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得叶酸修饰β-环糊精化合物粗品;再将该粗品以容积比为19:1的水和乙醇混合液为展开剂,用中低压制备反向柱进行分离即可制得叶酸修饰β-环糊精化合物纯品;
2)金刚烷修饰卟啉化合物2的合成:
将5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉和1-羟基-苯并三氮唑溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,冰浴冷却0.5小时;将1-金刚烷甲胺和N,N’-二环己基碳二亚胺溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,然后逐滴加入到反应液中,在冰浴条件和氮气氛围下避光反应24小时,然后在室温下反应48小时;将上述反应液经减压蒸馏除去溶剂后加入三氯甲烷,用水萃取3次后收集有机相并用无水硫酸镁干燥;将上述反应液减压蒸馏除去溶剂得到粗品;然后以三氯甲烷为展开剂,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得金刚烷修饰卟啉的纯品;
3)阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物(DOX/2/GO)的合成:
在石墨烯氧化物(GO)的水溶液中加入阿霉素(DOX)盐酸盐的水溶液和金刚烷修饰卟啉2的二甲基亚砜溶液,用三乙胺将反应液的pH值调到8,体系在室温下搅拌24小时;反应液用450nm的滤膜抽滤,滤饼用超纯水超声分散后在4000转/分钟的转速下离心5分钟,取上层清液;上述过程反复进行9次后得到阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液,在4°C下保存;
4)靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备:
室温下,将叶酸修饰环糊精1与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液以叶酸修饰环糊精与阿霉素和金刚烷修饰卟啉吸附石墨烯化合物水溶液中的金刚烷修饰卟啉摩尔比为1:1混合,即可制得靶向传递阿霉素抗癌药的组装体(1/2/DOX/GO)。
3.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述叶酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精的摩尔比为1:1:1:1。
4.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述叶酸与无水二甲基亚砜溶液的用量比为13.3 mmol/L;6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精与无水二甲基亚砜溶液的用量比为10 mmol/L。
5.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、1-金刚烷甲胺、1-羟基-苯并三氮唑和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:2.5:1.2:1.2。
6.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为6.9 mmol/L;1-金刚烷甲胺与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为172.5 mmol/L。
7.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述石墨烯氧化物与水溶液的用量比为0.2 mg/mL。
8.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述石墨烯氧化物的水溶液、阿霉素盐酸盐的水溶液和金刚烷修饰卟啉的二甲基亚砜溶液的容积比为5:4:1。
9.根据权利要求2所述靶向传递阿霉素抗癌药的组装体的制备方法,其特征在于:所述阿霉素盐酸盐、金刚烷修饰卟啉和石墨烯氧化物的质量比为4.5:2.23:1。
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