CN101670108A - 基于纳米氧化石墨烯的载药体系 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：该纳米氧化石墨烯表面含有羧基和磺酸基两种亲水性官能基团，在化学交联剂的配合下，纳米氧化石墨烯的羧基与叶酸、多肽或抗体等靶向分子偶联，且纳米氧化石墨烯的碳原子吸附并负载一种或多种含有芳香环的药物分子，形成靶向性的载药体系。经实验室应用证明，该载药体系能够切实提高药物作用于各病症点的靶向施药及靶向细胞毒性，为肿瘤、癌症等病原的靶向治疗提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米靶向药物载体，尤其涉及一种基于纳米氧化石墨烯的靶向载药体系。
背景技术
纳米靶向药物载体是靶向治疗的一种载体形式，粒径在数纳米至数百纳米之间，它以物理(磁场)或生物(配体受体识别、抗体抗原作用等)的方式使药物载体聚集在靶部位并平稳释放，提高靶部位的药物浓度，增强治疗效果；同时减少其它部位的药物分布，降低药物的毒副作用。基于纳米材料的靶向载药体系，一般必须通过下面的步骤实现的：首先，需要对其进行表面修饰，以避免纳米材料发生团聚。现在采用较多的是对纳米材料进行聚乙二醇(PEG)修饰。聚乙二醇大分子的水溶性和空间位阻效应使纳米材料在生理环境中保持稳定。其次，在纳米材料表面连接上靶向基团，如多肽、抗体、小分子等，这些靶向分子可以通过交联剂链接到末端改性的聚乙二醇分子上。最后，通过化学键合或包覆的方式将药物装载到纳米材料上。目前，许多纳米材料载药体系是核/壳结构或多层结构，即外面一层起到稳定和靶向功能的作用，中间一层以共价或疏水作用包裹药物。这种多功能的纳米材料，结构复杂，合成起来成本较高，难度较大，不适宜于大量制备。
近年来的研究表明，碳纳米材料，如单壁碳纳米管和石墨烯有望作为一种新型药物载体，见文献(Liu Z，Winters M，Holodniy M，and Dai H.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46：2023-2027；Liu Z，Sun X，Nakayama-Ratchford N，and Dai H.ACSnano，2007，1：50-56)的报道和美国专利(U.S.Pat.20090087493)。但是，一些因素限制了单壁碳纳米管的应用：首先，与石墨烯相比，目前高纯度的单壁碳纳米管还难以实现低成本规模制备；其次，单壁碳纳米管之间的疏水作用力很强，常以聚集的状态存在，难以将其单根分散在水溶液中，此外，以单壁碳纳米管作为药物载体还涉及到一些复杂的化学修饰和纯化过程。
水溶性纳米氧化石墨烯是一种表面带有含氧基团的二维碳纳米材料，可以在氧化和超声的条件下，利用块体石墨制备，成本低廉。经过进一步化学修饰后，可以在生理条件下保持良好的稳定性而不发生团聚。其表面的碳原子层可以通过π-π堆积或疏水作用吸附水溶性或不溶性的药物分子，也可以将一些靶向分子如叶酸、多肽、抗体等偶联到碳原子层表面，形成具有靶向性能的药物载体。石墨烯衍生物本身生物毒性低，因此，纳米氧化石墨烯可能是一种较为理想的靶向药物载体。
发明内容
为提高纳米材料作为药物载体的靶向性，本发明的目的在于设计并提供一种基于纳米氧化石墨烯的载药体系，以获得针对不同病症点，具有较强靶向性的纳米药物载体，增强药物分子针对不同病征点的治疗效果，降低药物对非病征点的毒副作用。
本发明的目的，将通过以下技术方案来实现：
一种基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：该纳米氧化石墨烯表面含有羧基和磺酸基两种亲水性官能基团，在化学交联剂的配合下，纳米氧化石墨烯的羧基与靶向分子偶联，且纳米氧化石墨烯的碳原子吸附并负载药物分子，形成靶向性的载药体系。
进一步地，前述基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其中，靶向分子为叶酸、多肽或抗体；而药物分子为含有芳香环的药物分子，如阿霉素、紫杉醇或喜树碱等。
更进一步地，前述基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其中，纳米氧化石墨烯负载的药物分子可以是一种，也可以同时负载多种药物分子。
本发明一种基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其有益效果经实验室应用证明：能够切实提高药物作用于各病症点的靶向施药及靶向细胞毒性，为肿瘤、癌症等病原的靶向治疗提供了新的思路。
附图说明
图1是本发明纳米氧化石墨烯偶联叶酸的红外光谱图；
图2a和图2b是图1所示载药体系进行细胞靶向实验的对比照片。其中，图2a为人肺癌细胞A549，图2b为人乳腺癌细胞MCF-7；
图3a和图3b是图1所示载药体系进行细胞靶向毒性实验的结果柱状图。其中，图3a为载有阿霉素的上述靶向载药体系对人乳腺癌细胞MCF-7的毒性，图3b为载有阿霉素的上述靶向载药体系对人肺癌细胞A549的毒性。
具体实施方式
为提高纳米材料作为药物载体的靶向性，本发明提供了一种基于纳米氧化石墨烯的载药体系，特别地，该纳米氧化石墨烯表面含有羧基和磺酸基两种亲水性官能基团，本身具有在含盐溶液或细胞培养基中较强的稳定性。在化学交联剂的配合下，纳米氧化石墨烯的羧基与靶向分子偶联，且纳米氧化石墨烯的碳原子吸附并负载药物分子，形成靶向性的载药体系。
以下以叶酸作为靶向分子、阿霉素作为药物分子的实验，对本发明药物载体的制备、功能发挥及效果作全面而详细的介绍：
首先从叶酸修饰纳米氧化石墨烯来看，其实验方法为：取纳米氧化石墨烯溶液(约40mg)，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)75mg，搅拌溶解，并超声5min，然后用D-hanks缓冲液调节溶液的pH至5。加入N3-[(3-二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)50mg至上述溶液中，超声30min，再加入巯基乙醇175μl，超声5min。连接叶酸时，先用约10ml D-hanks溶液溶解50mg叶酸，再将其加入上述纳米氧化石墨烯溶液，超声0.5h，再搅拌过夜。将溶液10000rpm离心10min，取上清液透析24～48h。取透析后的溶液，冷冻干燥后进行红外检测，检测结果显示，叶酸成功连接到纳米氧化石墨烯表面(如图1红外光谱图所示)。
接着从药物或荧光染料与纳米氧化石墨烯的吸附来看，其实验过程为：取上述叶酸修饰的纳米氧化石墨烯5ml(约400μg/ml)，加入的药物或荧光染料200μg，室温，搅拌过夜。对荧光染料DiI以及药物阿霉素、喜树碱等，在上述反应体系中，二甲亚砜的含量占20-80％，以避免染料和药物分子沉淀。对罗丹明B和异硫氰酸荧光素等水溶性的荧光染料，反应体系中可不用二甲亚砜。待吸附作用结束后，用截留分子量100000的超滤管离心除去游离的染料和药物分子，即得到负载有荧光染料和药物的纳米氧化石墨烯。
以下通过该生成的载药体系的两个靶向性实验，进一步说明其实际的工作情况及所能取得的效果。
实施例一：细胞靶向实验
本实例中，以吸附有罗丹明B的纳米氧化石墨烯进行细胞试验。人肺癌细胞(A549)不表达叶酸受体，人乳腺癌细胞(MCF-7)高表达叶酸受体，两种细胞均用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基培养。试验的过程中，先将A549细胞和MCF-7细胞接种在六孔板中，培养24h，然后向每孔中加入5-10μg/ml的吸附有荧光染料的纳米氧化石墨烯，37℃哺育0.5-3h。哺育结束后，用磷酸缓冲液清洗细胞，洗去未与细胞作用的氧化石墨烯。最后，用荧光显微镜观察罗丹明B的荧光。实验结果显示，MCF-7细胞的荧光信号要显著强于A549细胞的荧光信号，说明连接有叶酸的纳米氧化石墨烯具有特定靶向功能(如图3a和图3b所示)。
实施例二：细胞靶向毒性实验
本实例以载阿霉素的纳米氧化石墨烯的靶向细胞毒性为例。人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7以5000-10000个细胞/孔接种于96孔板中，培养24h后，加入不同浓度的载有阿霉素的纳米氧化石墨烯，37℃哺育3h，然后撤除纳米氧化石墨烯，加入新鲜培养基继续哺育24-48h。哺育结束后用WST-1法检测细胞的活性。结果显示，连接有叶酸的纳米氧化石墨烯具有明显的靶向细胞毒性(如图4a和图4b所示)。
Claims (4)
1.基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：所述纳米氧化石墨烯表面含有羧基和磺酸基两种亲水性官能基团，在化学交联剂的配合下，纳米氧化石墨烯的羧基与靶向分子偶联，且纳米氧化石墨烯的碳原子吸附并负载药物分子，形成靶向性的载药体系。
2.根据权利要求1所述的基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：所述靶向分子为叶酸、多肽或抗体。
3.根据权利要求1所述的基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：所述药物分子为含有芳香环的药物分子。
4.根据权利要求1所述的基于纳米氧化石墨烯的载药体系，其特征在于：所述纳米氧化石墨烯负载的药物分子为一种，或同时负载一种以上的药物分子。
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