CN103784407B - 一种叶酸介导的peg-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒及其制备方法。本发明以叶酸和PEG对其进行功能化修饰，最后负载模型药物阿霉素制备而成，本发明增加了纳米粒的载药量，提高了药物靶向性，显著延长了血浆半衰期和平均滞留时间，进而提高了阿霉素治疗效果，本发明能够降低阿霉素的毒副作用，延长药物滞留时间并且提高药物的靶向性，从而增强其抗肿瘤疗效。本发明对于一些抗肿瘤谱广，但副作用严重，毒性大的药物具有重要的临床意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿霉素又称多柔比星（Doxrubincin,DOX），化学名为10-[（3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基）-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-（羟乙酰基）-1-甲氧基-5,12-萘二酮。DOX是一种周期非特异性抗癌化疗药物，本品对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使其特征结构解旋，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA，也抑制RNA合成。此外，本品具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用，适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。临床应用其盐酸盐注射液，常与其它抗癌药物如长春碱、氟尿嘧啶、环磷酰胺等联合用药，已进入临床的新剂型是其脂质体制剂，最早上市的制剂是美国Sequus开发的多喜（doxil），主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺陷病毒（HIV）引起的难以医治的卡巴氏肉瘤。
目前临床应用的抗肿瘤化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用明显，但却无法选择性的避开正常组织细胞，对人体造成严重的毒副作用、疗效差，而且易发生肿瘤细胞耐药性。
石墨烯作为目前最理想的二维纳米材料，其基本结构单元为无机材料中最稳定的苯六元环，具有独特的二维结构和大的比表面积，以碳原子sp2杂化连接的单层石墨可以通过π-π作用负载药物。同时单层石墨上面的含氧基团可以和药物之间形成氢键作用，两种载药途径可有效提高药物负载效率减少药物用量，降低毒副作用。
石墨烯作为药物载体现在研究最多的是应用PEG对其进行表面修饰，一方面可以改善其亲水性，提高生物相容性；另一方面可降低网状内皮系统对微粒的识别，延长微粒在体内的半衰期。通过实体瘤的高通透性和滞留效应（enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR）浓集于肿瘤部位，实现靶向治疗肿瘤的目的。
在对石墨烯主动靶向修饰的研究中，叶酸介导的配体-受体靶向叶酸受体高度表达的恶性肿瘤部位的研究一直是热点。研究表明叶酸作为肿瘤细胞的主动靶向头基不仅具有广谱性，而且也适用于耐药肿瘤细胞的放化疗，并且在分子大小、稳定性、免疫原型、成本等方面比其它受体如单克隆受体更具优势。
目前尚无叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒及制备方法的公开报道，本发明采用叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载DOX制备纳米粒，增加载药量，提高药物的靶向性，显著延长血浆半衰期和平均滞留时间，提高DOX治疗效果，降低毒副作用，对阿霉素靶向制剂的临床应用具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供一种叶酸（FA）介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒，它具有靶向性好，载药量高，血浆半衰期和平均滞留时间长，毒副作用小，能够显著提高药物疗效等特点。
本发明的另一个目的是提供一种叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒的制备方法。
本发明采用叶酸介导的PEG-氧化石墨烯作为载体材料，通过磁力搅拌法制备叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒（载DOX的PEG-GO-FA纳米粒，即DOX*PEG-GO-FA），其中，阿霉素与载体材料的质量比为1～5：1。
PEG-GO-FA的制备
（1）氧化石墨（GO）的制备与纯化
称取约1.0g石墨置于研钵中，加入约50gNaCl共同研磨约10min后，加蒸馏水将NaCl溶解，再抽滤将NaCl溶液除去，所得石墨滤饼在低于20℃的温度下放置至彻底干燥，向石墨中加入23mL质量浓度为98%的硫酸和约0.8g硝酸钠，持续搅拌12h，在温度低于20℃的条件下，加入约5.0g高锰酸钾。然后于40℃搅拌30min，于90℃搅拌90min，加入46mL的蒸馏水，提高温度至105℃，继续搅拌25min，最后加入10mL30%双氧水和140mL的蒸馏水，趁热过滤，用质量分数为5%的盐酸溶液和蒸馏水交替洗涤滤饼，直至滤液中无SO4 2-离子（用BaCl2溶液检测），于真空条件下干燥24h，密封保存待用。
（2）GO的羧化
取200mL烧杯，加入100mL去离水，称取约100mgGO加至烧杯中，超声分散，分别将5gNaOH和5gClCH2COONa加入到烧杯中，水浴超声2h，向烧杯中加入质量分数为5%的稀盐酸洗涤、离心，反复多次直至pH呈中性，然后，将产物转移至透析袋中（MW8000～14000），以去离子水为透析介质透析48h，并每12h更换一次介质，以去除产物溶液中的所有离子。将产物溶液烘干，即得羧化的GO（GO-COOH）。
（3）叶酸（FA）介导的PEG-氧化石墨烯（PEG-GO-FA）的制备
称取100mg的FA加入到反应瓶中，量取16mL二甲基亚砜（DMSO）分次加入到反应瓶中并超声使FA充分溶解，加入100mgGO-COOH并超声分散后加入约214.2mgDCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）、292mgNHS（N-羟基琥珀酰亚胺）和20μL吡啶，超声活化2h，开始30min控制温度在18℃，随后2h内逐渐升温至30℃，搅拌条件下加入PEG-NH2约700mg，30℃、氮气保护下搅拌反应24h，反应结束后加入10mL蒸馏水并于4℃水浴冷却1h，20000r/min离心30min，0.8μm有机微孔滤膜过滤，将滤液转移至透析袋中于碳酸氢钠溶液（pH为8～9）中透析24h，再以去离子水为介质透析至无DMSO异味，最后将透析袋内溶液冷冻干燥，得黑色疏松粉末即为PEG-GO-FA。
载DOX的功能化石墨烯（PEG-GO-FA）纳米粒（靶向纳米粒）的制备，步骤如下：
称取DOX，用pH7.0的PBS溶解，按阿霉素与载体材料的质量比为1～5：1称取载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以300～1000r/min转速避光搅拌12～48h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗，所得滤饼即为载DOX的PEG-GO-FA纳米粒（DOX*PEG-GO-FA），将产物于4℃保存。
本发明所取得的技术效果：
本发明增加了纳米粒的载药量，提高了药物靶向性，显著延长了血浆半衰期和平均滞留时间，进而提高了阿霉素治疗效果，本发明能够降低阿霉素的毒副作用，延长药物滞留时间并且提高药物的靶向性，从而增强其抗肿瘤疗效。本发明对于一些抗肿瘤谱广，但副作用严重，毒性大的药物具有重要的临床意义。
附图说明
图1为DOX*PEG-GO-FA纳米粒粒径分布图；
图2为DOX*GO、DOX*PEG-GO-FA纳米粒中DOX释放曲线（n=3）图；其中，曲线A1、曲线A2为DOX*PEG-GO-FA（pH=5.5▲、pH=7.4■），曲线B1、曲线B2为DOX*GO，（pH=5.5▲、pH=7.4■）。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
取约DOX1.2mg，精密称定，用pH7.0的PBS缓冲液8mL溶解，与1.2mg载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以300r·min-1避光搅拌48h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗即为DOX*PEG-GO-FA纳米粒，将产物于4℃保存。
实施例2
取约DOX2.4mg，精密称定，用pH7.0的PBS缓冲液8mL溶解，与1.2mg载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以700r·min-1避光搅拌24h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗即为DOX*PEG-GO-FA纳米粒。将产物于4℃保存。
实施例3
取约DOX3.6mg，精密称定，用pH7.0的PBS缓冲液8mL溶解，与1.2mg载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以1400r·min-1避光搅拌12h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗即为DOX*PEG-GO-FA纳米粒。将产物于4℃保存。
实施例4
取约DOX4.8mg，精密称定，用pH7.0的PBS缓冲液8mL溶解，与1.2mg载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以1400r·min-1避光搅拌12h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗即为DOX*PEG-GO-FA纳米粒。将产物于4℃保存。
实施例5
取约DOX6.0mg，精密称定，用pH7.0的PBS缓冲液8mL溶解，与1.2mg载体材料PEG-GO-FA混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以1400r·min-1避光搅拌12h，经高分子超滤膜（≥100k）过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗即为DOX*PEG-GO-FA纳米粒。将产物于4℃保存。
试验例1载DOX的PEG-GO-FA纳米粒包封率的测定
采用高效液相法测定游离药物量，将结果带入公式：
计算纳米粒中DOX包封率（EE）与药物负载效率（DLE，即制备所得纳米粒中药物与载体的质量比）其中式中W总药物为药物的投入量；W游离为游离药物量；W载体为药物载体PEG-GO-FA的质量。
（1）将本发明制备的载DOX的PEG-GO-FA纳米粒悬液置于离心管中，在15000r·min-1的转速下高速离心30min，吸取全部上清，精密记录体积，精密吸取上清液20μL进样测定，记录峰面积，代入标准曲线换算得实际药物浓度，计算上清液中的药物含量，带入上式计算包封率。平行测定三个批次样品，计算平均包封率。
确定载DOX的GO纳米粒的最佳处方和制备工艺为：药载比为3:1，搅拌时间选择为12h，搅拌速度选择1400r·min-1，pH值选择为7。
（2）包封率测定结果：
不同批次DOX*PEG-GO-FA纳米粒包封率结果见表1，按实施例3制得的载药靶向纳米粒的平均包封率为81.4%，药物负载效率为高达244.1%，即
DOX*PEG-GO-FA纳米粒的载药量高达2.44mg/mg。从结果中也可以看出不同批次载药靶向纳米粒的包封率重现性良好。
表1不同批次DOX*PEG-GO-FA纳米粒包封率
试验例2载DOX的PEG-GO-FA（DOX*PEG-GO-FA）纳米粒的粒径及其分布评价
（1）具体操作方法：取DOX*PEG-GO-FA溶液，用适量蒸馏水稀释后，采用激光粒径分析仪进行粒径的测定。
（2）粒径及其分布测定结果
本发明DOX*PEG-GO-FA纳米粒粒径分布图见图1所示，纳米粒的平均粒径为351nm，粒度分布较窄。
试验例3载DOX的PEG-GO-FA纳米粒体外释药特性研究
1、载DOX的氧化石墨烯（GO）纳米粒（普通纳米粒）的制备
取DOX1.2～6mg，精密称定，用pH2～10的PBS7.7mL溶解，与浓度为4mg·mL-1GO溶液0.3mL混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以300～1400r·min-1转速避光搅拌12～48h，然后用15000r·min-1高速离心30min，分别收集上清液和沉淀，沉淀即为DOX氧化石墨纳米粒（DOX*GO），将产物于4℃保存。
2、体外释放实验
具体操作方法：分别取pH值为5.5、7.4的释放介质溶解载药纳米粒并转移至透析袋中（截留分子量14000），然后将密封的透析袋置于200mL的释放介质中，每组平行3个样品，在37℃，100次/min振荡的条件下进行普通纳米粒和本发明纳米粒（靶向纳米粒）的体外释放考察。于0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48、72h取1mL释放介质，并补充1mL新鲜介质。采用HPLC测定药物浓度，计算药物累积释放量。
体外释放特征考察结果如图2所示，从图2释药曲线可以看出，两种载DOX纳米粒（普通纳米粒和本发明纳米粒）的药物释放均有pH值依赖性，pH值为7.4时，本发明靶向纳米粒72h累积释放率达到12.3%，pH值为5.5时，累积释放率达到52.3%，普通纳米粒分别为8.2%和31.6%，在酸性介质中明显高于中性介质。从释放度的结果可以初步推断，纳米粒进入体内后，在血浆和体液等中性环境中，药物释放量相对较少，可有效减轻药物对机体的毒副作用；而当纳米粒被摄取进入肿瘤细胞后，在酸性条件下药物在肿瘤细胞中的释药量会明显增大，从而提高了疗效，有利于肿瘤治疗。由图2可以得出，普通纳米粒在pH7.4、5.5缓冲液中的72h累积释放率分别为8.2%和31.6%，靶向纳米粒分别为12.3%和52.3%，在72h内累积释放量均低于60%，不过由于本实验所用载体材料的载药量远高于其它载体材料（如脂质体等），因此其各时间点的药物释放总量均高于用其它载药体系，特别是靶向纳米粒的释药量高出较明显。
Claims (4)
1.一种叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒，其特征在于，采用叶酸介导的PEG-氧化石墨烯作为载体材料，通过磁力搅拌法制得叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒，其中，阿霉素与载体材料的质量比为1～5：1；
其中，制备所述的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒的方法，具体包括以下步骤：
称取阿霉素，用pH7.0的磷酸盐缓冲溶液溶解，按阿霉素与载体材料的质量比为1～5：1称取载体材料叶酸介导的PEG-氧化石墨烯混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以300～1000r·min-1转速避光搅拌12～48h，经截留分子量≥100k的高分子超滤膜过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗，所得滤饼即为载阿霉素的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯纳米粒，将产物于4℃保存。
2.根据权利要求1所述的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒，其特征在于，所述阿霉素与载体材料的质量比为3：1。
3.制备权利要求1所述的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒的方法，具体包括以下步骤：
称取阿霉素，用pH7.0的磷酸盐缓冲溶液溶解，按阿霉素与载体材料的质量比为1～5：1称取载体材料叶酸介导的PEG-氧化石墨烯混匀，置于磁力搅拌器上，室温下以300～1000r·min-1转速避光搅拌12～48h，经截留分子量≥100k的高分子超滤膜过滤，分别收集滤饼和滤液，滤饼反复以缓冲液冲洗，所得滤饼即为载阿霉素的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯纳米粒，将产物于4℃保存。
4.如权利要求1或2所述的叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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