CN104826128B - 生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体及其药学组合物的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的还原敏感型氧化石墨烯载体。这类载体是在氧化石墨烯通过含二硫键的可特异降解的连接臂引入多糖修饰，使多糖修饰的氧化石墨烯通过非共价作用力荷载药物后具有还原敏感型释药特征。多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯负载药物到达病灶部位后，二硫键连接臂可被病灶细胞内高浓度还原性物质谷胱甘肽降解，亲水性多糖的脱落导致药物快速从氧化石墨烯表面释放，可以显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度。本发明制备工艺简单，具有优良的生物相容性、水溶性和病灶部位触发释药性，是递药系统上的创新。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯作为药物载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。
背景技术
纳米级氧化石墨烯片层内C原子共同形成一个大的π键，能通过非共价π-π堆积、疏水相互作用以及氢键吸附大量客体分子，尤其是具有偶氮芳香性的化合物，因而是这类药物分子非常高效的载体。但同时研究表明，石墨烯类碳纳米材料在正常生理条件下中会因电荷屏蔽效应而发生聚集，表现出极低的稳定性和不良的安全性。然而对该类材料进行表面修饰可以解决这一棘手的问题。一般经过亲水性高分子材料修饰后的氧化石墨烯会具有良好的稳定性以及可控性。
对氧化石墨烯进行的高分子材料必须满足具有良好的生物相容性和生物可降解性、且无毒性和无免疫原性的条件。大多数合成高分子均存在着或多或少的溶血、热原反应及渗透性等方面缺陷；生物大分子中各种水溶性蛋白质则易被蛋白酶水解，在体内降解速度较快。因此，天然存在的多糖，就显现出其独特的优势。
天然多糖来源广泛，作为药用高分子材料具有很多优点：①具有优良的生物相容性和可降解性，在体内可以生物降解为小分子，最终的代谢产物为CO2、H2O和尿素等；②一些多糖材料具有广谱肿瘤靶向性，例如低分子量透明质酸可以诱导受体介导的细胞内化。作为抗肿瘤药物载体，通过与众多肿瘤细胞表面高度表达的透明质酸受体CD44结合，从而将抗肿瘤药物转移到肿瘤细胞质中；③多糖结构中含有大量的活性基团，如羧基、氨基、羟基、醛基等，为对多糖进行化学修饰提供了足够的反应位点。现已有部分多糖修饰的氧化石墨烯处于研究阶段，但这些多糖修饰的氧化石墨烯作为药物载体仍存在着明显的缺点：连接多糖和氧化石墨烯的化学键多为酰胺键或酯键，这两种化学键的体内稳定性较高，使得多糖的降解脱落非常缓慢，由此导致了氧化石墨烯表面长时间被多糖遮蔽，产生很大的空间位阻，阻碍吸附在氧化石墨烯表面药物的释放，不利于疗效的发挥。
针对以上问题，本专利以氧化石墨烯为骨架，通过含二硫键的生物体内特异性降解连接臂与多糖的羧基、经衍生化形成的羧基、氨基或经衍生化形成的氨基链接，制备多糖修饰还原敏感型氧化石墨烯亲水材料用于荷载偶氮芳香化合物。新型生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯作为药物载体具有以下特征：①多糖修饰氧化石墨烯具有较母体显著提高的稳定性和生物相容性。②多糖与氧化石墨烯间的连接臂含有二硫键，此二硫键在细胞外的内环境中稳定性较高，但易被肿瘤细胞内高浓度的还原性物质(如谷胱甘肽等)降解，可在细胞内特异性的快速释放药物，避免了吸附在多糖包裹的氧化石墨烯表面的药物未能释放和作用于药效部位即被清除的缺点，可显著提高生物利用度和药效。通过含二硫键的生物体内特异性降解连接臂对氧化石墨烯进行多糖修饰尚未见任何文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物体内特异性降解的多糖修饰氧化石墨烯。该修饰型氧化石墨烯具有良好的生物相容性；在水介质中可稳定分散成纳米级片层，可避免有机溶剂、加热条件的使用，制备工艺简单；并可以通过非共价π-π堆积、疏水相互作用以及氢键吸附大量且稳定荷载偶氮芳香化合物。此外，该修饰型氧化石墨烯可对细胞内环境有特异性响应，多糖可在细胞内快速脱落，除去药物释放的空间屏障，使氧化石墨烯表面的药物迅速释放，提高疗效。该载体具有载药量高、稳定性好、药效提高、毒副作用降低的特征。
本发明的另一个目的是提供上述载体的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述载体在制药中的应用。
为达到上述目的，本发明提供一种生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯，其结构如下列化学式所示：
其中GLY为多糖分子链，n+m为连接臂所含亚烷基个数，GO为氧化石墨烯，R为氧化石墨烯连接上连接臂的个数。
所述的两亲性多糖衍生物，其中选用的多糖包括含有羧基的高分子量透明质酸、低分子量透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸；原本不具有羧基但引入羧基的羧甲基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖；含有氨基的壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖和原本不具有氨基但引入氨基的高分子量透明质酸、低分子量透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖；含有羟基的高分子量透明质酸、低分子量透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖。
所述的生物体内特异性降解多糖修饰的氧化石墨烯，其中连接臂为含有体内特异性降解二硫键的二胺或二羧酸或末端具伯氨基的羧酸，连接臂亚烷基个数为2～16。
所述的生物体内特异性降解的多糖修饰石墨烯载体，其中氧化石墨烯的高度为0.8～1.2nm，尺寸为0.1～5.0μm。
所述的生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯的制备方法，包括下列步骤：
(1)将含有羧基的多糖或者含有羧基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且两端含有氨基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂的一端氨基反应得到中间体；将中间体以及氧化石墨烯溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，氧化石墨烯的羧基进一步和中间体连接臂上另一端氨基缩合反应，即得到具有生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的石墨烯载体。
(2)将含有羧基的多糖或者含有羧基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且一端为羧基另一端为氨基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂的一端氨基(羟基)反应得到中间体；将中间体以及氧化石墨烯溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，氧化石墨烯的羧基进一步和中间体连接臂上另一端氨基缩合反应，即得到具有生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的石墨烯载体。
所述的制备方法，其中适当溶剂优选自水、或甲醇、或N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃、或二甲基亚砜、或水和甲醇的混合溶剂。
所述的制备方法，其中反应溶剂优选自水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。
所述的生物体内特异性降解多糖修饰的氧化石墨烯作为药学活性或药理活性分子载体的应用。其中该药学活性或药理活性分子为用于血管内或者肌肉内注射或口服、外用的任意类型偶氮芳香化合物。
该修饰氧化石墨烯载体荷载药物的制备方法包括以下步骤：多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯载体与水按重量比为0.1～50∶1000的比例溶解，将治疗有效量的偶氮芳香化合物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯溶液混合后，经超声处理，溶液用透析法或离心法除去非水溶剂和小分子，冻干制得粒径为10～1000nm的载药纳米粒。
具体方案如下：
将氧化石墨烯表面的羧基经过生物体内特异性降解连接臂与多糖的氨基或羧基或羟基链接，使其在介质中可高度分散，多糖形成亲水性包覆外壳，稳定性和生物相容性增加，并且能有躲避生物体网状内皮系统的捕捉。因此这类氧化石墨烯修饰物是一类优良的药物载体，尤其是对于偶氮芳香性药物载药量极高，载药后粒径在10～1000nm可控，均匀度好，片层规则无粘连，再分散性好。该药物载体可用于血管内或肌肉注射、口服、腔道和外用。
生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯的合成及药学或生理活性组合物制备方法详细说明如下：
一、生物体内特异性降解多糖修饰氧化石墨烯的合成
1、多糖中间体的的合成
(1)以二胺为连接臂
将一定量的含(引入)羧基的多糖(Gly)溶于适当的有机溶剂中，加入过量的二胺为连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂反应，反应12～24小时后使用过量的丙酮将多糖沉淀出来，抽滤并分离纯化沉淀物，得到游离一端氨基的中间体。
合成路线图解如下：
(2)以末端具伯氨基的羧酸为连接臂
将一定量的含(引入)氨基的多糖或含羟基的多糖溶于适当的有机溶剂中，加入过量的末端具伯氨基的羧酸为连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行反应，反应12～24小时后使用过量的丙酮将多糖沉淀出来，抽滤并分离纯化沉淀物，得到游离一端羧基或氨基的中间体。
合成路线图如下：
2、多糖修饰氧化石墨的合成
将多糖中间体以及氧化石墨烯(GO)溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，氧化石墨烯的羧基进一步和中间体连接臂上另一端氨基缩合反应12～24小时。反应结束后透析得到具有生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的石墨烯载体。
合成路线图如下：
二、多糖修饰氧化石墨烯纳米片溶液的制备方法
按每1ml水中溶解0.1～30mg的多糖修饰氧化石墨烯的比例，将制得的多糖修饰氧化石墨烯溶于水中，经超声处理，制备成粒径为10～1000nm的多糖修饰氧化石墨烯纳米片。
三、以多糖修饰的氧化石墨烯作为载体，制备偶氮芳香药物的药物组合物
多糖修饰的氧化石墨烯溶于水，浓度0.001％～5％(w/w)，将治疗有效量的偶氮芳香化合物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯溶液混合后，经超声处理，溶液用透析法或离心法除去非水溶剂和小分子，制得粒径为10～1000nm的载药纳米粒。所谓适当溶剂，指药学上使用的能溶解该药物的溶剂。
四、采用多糖修饰的氧化石墨烯作为载体制备药物组合物，可对药物有效负载。
可使用该多糖修饰氧化石墨烯作为载体的药物为具有药学活性或药理活性的偶氮芳香分子，但并不局限于偶氮芳香药物。
本发明的有益效果：
一、本发明以含二硫键的连接臂链接多糖以及氧化石墨烯，此二硫键在细胞外内环境中稳定性较高，但易被细胞内高浓度的还原性物质(谷胱甘肽等)降解，载药氧化石墨烯纳米片可在细胞内特异性的快速释放药物，避免了包裹在载体中的药物未能释放、未能发挥药效即被清除的缺点，可显著提高生物利用度和药效。
二、本发明提供的多糖修饰氧化石墨烯具有良好的生物相容性和稳定性，还具有躲避生物体网状内皮系统的捕捉、可主动靶向肿瘤的优势。
三、本发明提供的多糖修饰氧化石墨烯水溶性极高，可在水中稳定分散为纳米片，对偶氮芳香性药物具有极高的负载能力，例如，对盐酸阿霉素(阿霉素)的负载高达1.9mg/mg，对喜树碱的负载高达0.8mg/mg，对甲氨蝶呤的负载高达0.9mg/mg，对布洛芬的负载高达1.3mg/mg，对5-氟尿嘧啶的负载高达0.78mg/mg，对卟啉的负载高达0.59mg/mg，对二氢卟酚的负载高达0.7mg/mg。
四、本发明提供的多糖修饰氧化石墨烯可用于注射、口服、外用或粘膜给药。本衍生物具有高度安全性，粒径可控制在10～1000nm。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1：透明质酸氧化石墨烯的制备
0.1mmol透明质酸、1mmol胱胺、0.2mmol EDC和0.2mmol NHS溶于甲酰胺中，反应24小时后使用丙酮将透明质酸中间体沉淀出来，抽滤并用蒸馏水透析3天(MWCO＝3500)，得到游离一端氨基的透明质酸中间体。
将0.1mmol氧化石墨烯和0.1mmol中间体溶于水，0.4mmol EDC为活化剂，反应24小时。反应结束后用透析袋(MWCO 20000、25000、50000)在蒸馏水中室温透析48小时，过滤并冻干即得透明质酸修饰的氧化石墨烯。
实施例2：壳聚糖氧化石墨烯的制备
0.1mmol壳聚糖溶于水和二甲亚砜(v/v＝1∶1)的混合溶剂、加入2mmol S-氨乙基，3，4-二硫代丙酸、0.4mmol EDC和0.4mmol NHS，反应24小时，蒸馏水透析3天(MWCO＝3500)，得到游离一端氨基的壳聚糖中间体。
将0.1mmol氧化石墨烯和0.1mmol中间体溶于水，0.4mmol EDC为活化剂，反应24小时。反应结束后用透析袋(MWCO 20000、25000、50000)在蒸馏水中室温透析48小时，过滤并冻干即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯。
实施例3：低分子量肝素氧化石墨烯的制备
0.1mmol低分子量肝素、1mmol胱胺、0.2mmol EDC和0.2mmol NHS溶于甲酰胺中，反应24小时后使用丙酮将透明质酸中间体沉淀出来，抽滤并用蒸馏水透析3天(MWCO＝3500)，得到游离一端氨基的低分子量肝素中间体。
将0.1mmol氧化石墨烯和0.1mmol中间体溶于水，0.4mmol EDC为活化剂，反应24小时。反应结束后用透析袋(MWCO 20000、25000、50000)在蒸馏水中室温透析48小时，过滤并冻干即得低分子量肝素修饰的氧化石墨烯。
实施例4：多糖修饰氧化石墨烯的制备和表征
1、多糖修饰氧化石墨烯纳米片溶液的制备：多糖修饰氧化石墨烯5mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时，然后冰浴下超声，0.8μm滤膜过滤，即得。
2、粒径：Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm、25℃、He-Ne激光测定样品粒径，结果见表1。
表1多糖修饰氧化石墨烯纳米片的表征
实施例5：包含盐酸阿霉素的多糖修饰氧化石墨烯组合物的制备和表征
1、制备工艺
(1)透析法：
多糖修饰氧化石墨烯5mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时。盐酸阿霉素10mg溶解在水中。然后二者溶液混合，冰浴超声30分钟后，用透析袋(MWCO3500)在蒸馏水中室温透析12小时，离心3000rpm 5～10min，将沉淀用1mL去离子水复溶，用0.8μm滤膜过滤，冷冻干燥。
(2)离心法：
多糖修饰的氧化石墨烯5mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时。盐酸阿霉素10mg溶解在水中。然后二者溶液混合，冰浴超声30分钟后，用水稀释到10ml离心3000rpm 5～10分钟取沉淀，将沉淀用水溶解至10ml再离心3000rpm 5～10分钟。重复此操作至上清液无红色，取沉淀真空干燥。
2、多糖修饰的氧化石墨烯片中阿霉素含量的测定。
(1)紫外检测法：
多糖修饰的氧化石墨烯片中阿霉素的含量用紫外(TU-1800紫外可见分光光度计)的方法进行含量测定。抗肿瘤药物阿霉素在480nm处有特征峰，以此作为检测波长定量测定。以公式(1)计算样品的载药量。
3、用Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm、25℃、He-Ne激光测定样品粒径。
实施例1～3载有盐酸阿霉素的多糖修饰氧化石墨烯纳米粒理化性质见表2。
表2载有盐酸阿霉素的多糖修饰氧化石墨烯纳米粒的表征
实施例6：包含甲氨蝶呤的多糖修饰氧化石墨烯组合物的制备和表征
1、制备工艺
(1)透析法：
多糖修饰氧化石墨烯10mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时。10mg甲氨蝶呤溶解在稀碱水溶液中。然后二者溶液混合，冰浴超声30分钟后，用透析袋(MWCO 3500)在蒸馏水中室温透析12小时，离心3000rpm 5～10分钟，用0.8μm滤膜过滤，冷冻干燥。
(2)离心法：
多糖修饰的氧化石墨烯10mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时。10mg甲氨蝶呤溶解在稀碱水溶液中。然后二者溶液混合，冰浴超声30分钟后，用水稀释到10ml离心3000rpm 5～10分钟取沉淀，将沉淀用水溶解至10ml再离心3000rpm 5～10分钟。重复此操作至上清液无红色，取沉淀真空干燥。
2、多糖修饰的氧化石墨烯片中甲氨喋啶含量的测定。
(1)紫外检测法：
多糖修饰的氧化石墨烯片中甲氨喋啶的含量用紫外(TU-1800紫外可见分光光度计)的方法进行含量测定。抗肿瘤药物甲氨喋啶在304nm处有特征峰，以此作为检测波长定量检测。以公式(1)计算样品的载药量。
3、用Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm、25℃、He-Ne激光测定样品粒径。
实施例1～3载有甲氨蝶呤的多糖修饰的氧化石墨烯的理化性质见表3。
表3载有甲氨蝶呤的多糖修饰氧化石墨烯纳米粒的表征
实施例7：包含吲哚美辛的多糖修饰氧化石墨烯组合物的制备和表征
1、制备工艺
多糖修饰氧化石墨烯10mg溶解在5ml水中于室温搅拌1小时。吲哚美辛20mg溶解在乙醇(甲醇、乙腈)中。然后二者溶液混合，冰浴超声30分钟后，用透析袋(MWCO 3500)在蒸馏水中室温透析12小时或减压蒸除有机溶剂，离心3000rpm 10分钟，用0.8μm滤膜过滤，冷冻干燥。
2、多糖修饰氧化石墨烯片中吲哚美辛含量的测定
用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为甲醇∶水∶乙酸＝75∶25∶0.1(v/v)，色谱柱为Lichrospher C18(150×4.6mm)，柱子粒径为5μm。流速为1.0mL/min，检测波长为260nm(SPD-10A，UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为25℃，注射样品体积为20μl。以公式(1)计算样品的载药量。
3、用Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments，Malvern，UK)在633nm、25℃、He-Ne激光测定样品粒径。
实施例1～3载有吲哚美辛的多糖修饰氧化石墨烯的理化性质见表4。
表4载有吲哚美辛的多糖修饰氧化石墨烯纳米粒的表征
Claims (9)
1.一种具有生物病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体，其特征在于该载体是在氧化石墨烯通过含二硫键的可特异降解的连接臂引入多糖修饰，使多糖修饰的氧化石墨烯通过非共价作用力荷载药物到达病灶部位后，二硫键连接臂可被病灶细胞内高浓度还原性物质谷胱甘肽降解，亲水性多糖的脱落导致药物快速从氧化石墨烯表面释放，作用于病灶部位，可显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度，该载体结构如下列化学式所示：
其中GLY为多糖分子链，n+m为连接臂所含亚烷基个数，GO为氧化石墨烯，R为氧化石墨烯连接上连接臂的个数。
2.如权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体，其特征在于所述多糖包括透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖以及对上述多糖进行羧基化、氨基化、羟基化改造的多糖分子。
3.如权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体，其特征在于连接臂含有病灶部位特异性降解的二硫键，且两端的反应基团为氨基或羧基或一端反应基团为氨基另一端反应基团为羧基，连接臂亚烷基个数为2～16。
4.如权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体，其特征在于所述氧化石墨烯GO的高度为0.8～1.2nm，尺寸为0.1～5.0μm。
5.如权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体，其特征在于多糖分子与连接臂通过酰胺键或酯键相连，连接臂与氧化石墨烯通过酰胺键或酯键相连。
6.如权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体的制备方法，其特征在于采用下列步骤制备得到：
将含有羧基的多糖或者含有羧基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且两端含有氨基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，多糖与连接臂的一端氨基反应得到中间体；将中间体以及氧化石墨烯溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，氧化石墨烯的羧基进一步和中间体连接臂上另一端氨基缩合反应，即得到具有生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体；或者
将含有羧基的多糖或者含有羧基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且两端含有羟基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，多糖与连接臂的一端羟基反应得到中间体；将中间体以及氧化石墨烯溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂，氧化石墨烯的羧基进一步和中间体连接臂上另一端羟基缩合反应，即得到具有生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体。
7.权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体的制备方法，其特征在于反应溶剂为水、药学可接受的有机溶剂或水和药学可接受的有机溶剂的混合溶液，包括：水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲酰胺、水与甲醇的混合溶剂、水与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、水与甲酰胺的混合溶剂，或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶液。
8.权利要求1所述的生物体病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体的应用，其特征在于可以用于制备血管内或者肌肉内注射或口服、外用的带有药学活性或药理活性偶氮芳香化合物的载体。
9.权利要求6所述制备得到的生物病灶部位触发释药的多糖修饰的氧化石墨烯载体荷载药物的制备方法，包括以下步骤：多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯载体与水按重量比为1～50∶1000的比例溶解，将治疗有效量的偶氮芳香化合物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述多糖修饰的还原敏感氧化石墨烯溶液混合后，经超声处理，溶液用透析法或离心法除去非水溶剂和小分子，冻干制得粒径为10～1000nm的载药纳米粒。
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