CN107625964A - 一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，属于生物医学载药材料的制备技术领域。本发明以多臂PEG氨基与氧化石墨烯和透明质酸进行共价偶联，再用壳聚糖对其进行修饰，制备了PEG、透明质酸、壳聚糖修饰的氧化石墨烯抗癌药物载体。制备的药物载体具有良好的亲水性、生物兼容性、靶向性，材料在体内的半衰期长、与细胞膜的结合能力强，同时还能提高难溶药物的分散性。高载药量和高性能的缓释性能使得这种载药材料具有重大的研究和医用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医学载药材料的制备技术领域，具体涉及一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法。
背景技术
如今，癌症仍然是一个世界上具有挑战性、毁灭性的疾病。癌症的治疗方法主要以化疗法为主，与传统的化疗方法相比，小分子和纳米粒子介导的抗癌药物传递系统具有更多的优势，增加抗癌药物在血液中的稳定性、增强药物在癌症组织中的积累、降低体系毒性等等。研究的最广泛的药物传递体系是聚合体体系、胶束、脂质体、碳纳米管、介孔氧化石墨烯、磁纳米粒子、金纳米粒子等。
近年来，氧化石墨烯受到研究工作者广泛的关注，并且在生物医学领域产生了巨大的研究兴趣。氧化石墨烯是一种二维的片层结构，具有独特的物理、化学、生物特性，例如：丰富的化学基团、化学稳定性和热稳定性强、成本低廉、表面积大、良好的生物相容性，并且可以通过物理吸附负载药物，从而使得氧化石墨烯成为一种良好的药物载体，在药物的负载和传送领域发挥了重要的作用。通过研究表明，氧化石墨烯可以被癌细胞进行有效的摄取而没有明显的细胞毒性，然而，单纯的氧化石墨烯在体内生理环境条件下的稳定性仍然存在一定的缺陷，因此需要对其进行改性后才能保持氧化石墨烯在体内的稳定性。
聚乙二醇(PEG)是一种水溶性的聚合物，可以修饰于生物医学材料表面以提高材料的亲水性，并且可降低网状内皮系统对微粒的识别，延长微粒在体内的半衰期。对于水中不易溶解的药物，还可用作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的。壳聚糖是一种天然的高分子化合物，具有良好的生物相容性、生物降解性、血液相容性和安全性，被广泛应用于载药体，并且壳聚糖在酸性条件下容易溶解，将其修饰于药物载体材料，借助其对pH的敏感性可以提高药物在酸性条件下的释放量。透明质酸具有良好的亲水性，透明质酸受体是侵袭性肿瘤细胞表面的标志物，透明质酸可以作为配体特异性的将药物传递到肿瘤细胞的表面。
发明内容
要解决的技术问题：未经修饰的氧化石墨烯不能作为一种有效的生物医用载药材料，发挥理想的药物输送功能，只有将其进行改性才能使纳米材料在生理条件下兼具生物兼容性、稳定性、特异靶向性等优势，提高纳米材料的载药和药物释放性能。
技术方案：本发明公开了一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)多臂PEG氨基与透明质酸偶联物的制备
称取30mg透明质酸于20mL的反应瓶中，加入10mLpH7.2的0.01M PBS缓冲液，将其置于磁力搅拌器上搅拌30min使透明质酸进行充分溶解，然后加入70mg N-羟基琥珀酰亚胺，随后加入80mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应2～4h；将多臂PEG氨基用5mLpH7.2的0.01M PBS缓冲液进行溶解，在搅拌的状态下逐滴加入以上羧基活化的透明质酸溶液，使得多臂PEG 氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:2～1:6，继续搅拌反应4～6h，反应结束后，将反应液用截留分子量为3K的超滤管进行超滤，用pH7.2的0.01M PBS缓冲液将超滤管内的截留物质进行复溶，收集超滤管内的截留分子，即得多臂PEG氨基与透明质酸的偶联物。
(2)多臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰氧化石墨烯
称取10～50mg氧化石墨烯，加入10mLpH6.5的0.01M 2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，进行超声溶解30min，然后加入80mgN-羟基琥珀酰亚胺和100mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应 3～6h后，将其在搅拌的状态下缓慢加入到步骤(1)制备的多臂PEG氨基与透明质酸偶联物中，继续搅拌反应6～10h，将反应液转移到透析袋中进行透析，每3h更换一次透析液，透析 4次，即得多臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰的氧化石墨烯。
(3)壳聚糖修饰氧化石墨烯
将5～10mL 5mg/mL的壳聚糖溶液与步骤(2)制备的氧化石墨烯混合，磁力搅拌反应10min，在进行间歇超声处理3次，每隔5min超声10min，超声完成后再进行磁力搅拌反应5min，最后将反应液用pH7.2的0.01M PBS缓冲液进行4次透析，即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯。
(4)氧化石墨烯负载抗肿瘤药物
将50～200mg抗肿瘤药物用5mL PBS缓冲液进行溶解，并与步骤(3)制备的氧化石墨烯混合置于磁力搅拌器上，室温下进行过夜搅拌反应，然后用超滤管进行离心超滤，用PBS缓冲液将超滤管内的截留物进行重悬，即得抗肿瘤药物负载的氧化石墨烯。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法中所述的多臂PEG氨基为四臂PEG 氨基、六臂PEG氨基、八臂PEG氨基。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(1)中碳二亚胺活化透明质酸的时间为3h。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(1)中多臂PEG氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:2～1:4，反应时间为5h。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(2)中氧化石墨烯反应的质量为20mg。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(2)中碳二亚胺活化氧化石墨烯的时间为5h。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(2)中多臂PEG氨基透明质酸偶联物与氧化石墨烯的反应时间为8h。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(3)中5mg/mL壳聚糖溶液反应的添加量为8mL。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的抗肿瘤药物为阿霉素、多西紫杉醇、喜树碱、紫杉醇、顺铂。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(4)中抗肿瘤药物反应的添加量为7mg。
本发明所述的改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法所述的步骤(4)中超滤管的截留分子量为5K～30K。
有益效果：本发明使用易于被癌细胞有效摄取而没有明显细胞毒性的氧化石墨烯作为药物载体，对氧化石墨烯表面进行PEG、透明质酸、壳聚糖修饰，PEG修饰提高了氧化石墨烯的亲水性，并且可降低网状内皮系统对材料的识别，延长氧化石墨烯在体内的半衰期，同时提高难溶性药物的分散性；壳聚糖修饰改善了药物在不同pH条件下的释放量，同时壳聚糖表面的正电荷还能提高负电荷氧化石墨烯与负电荷细胞膜的结合能力；透明质酸在提高材料亲水性的同时，还可以作为肿瘤细胞表面透明质酸受体的配体起到特异靶向作用。本发明借助于多臂PEG氨基与氧化石墨烯和透明质酸进行共价偶联，提高了修饰物在氧化石墨烯上的结合稳定性，避免了生理环境改变对修饰物结合稳定性的影响。用此方法制备的载药材料具有较高的载药量，缓释效能强并且药物的靶向性得到提高，从而增强其抗肿瘤疗效。
附图说明
图1氧化石墨烯改性前后的粒径分布图。A曲线为未改性的氧化石墨烯，B曲线为实施例1 中改性的氧化石墨烯，C曲线为实施例2中改性的氧化石墨烯，D曲线为实施例3中改性的氧化石墨烯。
图2载药改性氧化石墨烯的体外释放曲线。载药改性氧化石墨烯为实施例2制备的改性氧化石墨烯。
具体实施方式
实施例1
一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)四臂PEG氨基与透明质酸偶联物的制备
称取30mg透明质酸于20mL的反应瓶中，加入10mLpH7.2的0.01M PBS缓冲液，将其置于磁力搅拌器上搅拌30min使透明质酸进行充分溶解，然后加入70mg N-羟基琥珀酰亚胺，随后加入80mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应2h；将四臂PEG氨基用5mLpH7.2的0.01MPBS缓冲液进行溶解，在搅拌的状态下逐滴加入以上羧基活化的透明质酸溶液，使得四臂PEG 氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:2，继续搅拌反应5h，反应结束后，将反应液用截留分子量为3K的超滤管进行超滤，用pH7.2的0.01M PBS缓冲液将超滤管内的截留物质进行复溶，收集超滤管内的截留分子，即得四臂PEG氨基与透明质酸的偶联物。
(2)四臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰氧化石墨烯
称取20mg氧化石墨烯，加入10mLpH6.5的0.01M 2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，进行超声溶解30min，然后加入80mg N-羟基琥珀酰亚胺和100mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应4h 后，将其在搅拌的状态下缓慢加入到步骤(1)制备的四臂PEG氨基与透明质酸偶联物中，继续搅拌反应6h，将反应液转移到透析袋中进行透析，每3h更换一次透析液，透析4次，即得四臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰的氧化石墨烯。
(3)壳聚糖修饰氧化石墨烯
将5mL 5mg/mL的壳聚糖溶液与步骤(2)制备的氧化石墨烯混合，磁力搅拌反应10min，在进行间歇超声处理3次，每隔5min超声10min，超声完成后再进行磁力搅拌反应5min，最后将反应液用pH7.2的0.01M PBS缓冲液进行4次透析，即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯。
(4)氧化石墨烯负载阿霉素
将90mg阿霉素用5mL PBS缓冲液进行溶解，并与步骤(3)制备的氧化石墨烯混合置于磁力搅拌器上，室温下进行过夜搅拌反应，然后用截留分子量为10K的超滤管进行离心超滤，用PBS缓冲液将超滤管内的截留物进行重悬，即得阿霉素负载的氧化石墨烯。
实施例2
一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)六臂PEG氨基与透明质酸偶联物的制备
称取30mg透明质酸于20mL的反应瓶中，加入10mLpH7.2的0.01M PBS缓冲液，将其置于磁力搅拌器上搅拌30min使透明质酸进行充分溶解，然后加入70mg N-羟基琥珀酰亚胺，随后加入80mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应3h；将六臂PEG氨基用5mLpH7.2的0.01MPBS缓冲液进行溶解，在搅拌的状态下逐滴加入以上羧基活化的透明质酸溶液，使得六臂PEG 氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:4，继续搅拌反应5h，反应结束后，将反应液用截留分子量为3K的超滤管进行超滤，用pH7.2的0.01M PBS缓冲液将超滤管内的截留物质进行复溶，收集超滤管内的截留分子，即得六臂PEG氨基与透明质酸的偶联物。
(2)六臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰氧化石墨烯
称取30mg氧化石墨烯，加入10mLpH6.5的0.01M 2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，进行超声溶解30min，然后加入80mg N-羟基琥珀酰亚胺和100mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应4h 后，将其在搅拌的状态下缓慢加入到步骤(1)制备的六臂PEG氨基与透明质酸偶联物中，继续搅拌反应8h，将反应液转移到透析袋中进行透析，每3h更换一次透析液，透析4次，即得六臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰的氧化石墨烯。
(3)壳聚糖修饰氧化石墨烯
将8mL 5mg/mL的壳聚糖溶液与步骤(2)制备的氧化石墨烯混合，磁力搅拌反应10min，在进行间歇超声处理3次，每隔5min超声10min，超声完成后再进行磁力搅拌反应5min，最后将反应液用pH7.2的0.01M PBS缓冲液进行4次透析，即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯。
(4)氧化石墨烯负载紫杉醇
将150mg紫杉醇用5mLPBS缓冲液进行溶解，并与步骤(3)制备的氧化石墨烯混合置于磁力搅拌器上，室温下进行过夜搅拌反应，然后用截留分子量为20K的超滤管进行离心超滤，用PBS缓冲液将超滤管内的截留物进行重悬，即得紫杉醇负载的氧化石墨烯。
实施例3
一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)八臂PEG氨基与透明质酸偶联物的制备
称取30mg透明质酸于20mL的反应瓶中，加入10mLpH7.2的0.01M PBS缓冲液，将其置于磁力搅拌器上搅拌30min使透明质酸进行充分溶解，然后加入70mg N-羟基琥珀酰亚胺，随后加入80mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应4h；将八臂PEG氨基用5mLpH7.2的0.01MPBS缓冲液进行溶解，在搅拌的状态下逐滴加入以上羧基活化的透明质酸溶液，使得八臂PEG 氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:6，继续搅拌反应6h，反应结束后，将反应液用截留分子量为3K的超滤管进行超滤，用pH7.2的0.01M PBS缓冲液将超滤管内的截留物质进行复溶，收集超滤管内的截留分子，即得八臂PEG氨基与透明质酸的偶联物。
(2)八臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰氧化石墨烯
称取40mg氧化石墨烯，加入10mLpH6.5的0.01M 2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，进行超声溶解30min，然后加入80mg N-羟基琥珀酰亚胺和100mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应6h 后，将其在搅拌的状态下缓慢加入到步骤(1)制备的八臂PEG氨基与透明质酸偶联物中，继续搅拌反应8h，将反应液转移到透析袋中进行透析，每3h更换一次透析液，透析4次，即得八臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰的氧化石墨烯。
(3)壳聚糖修饰氧化石墨烯
将10mL 5mg/mL的壳聚糖溶液与步骤(2)制备的氧化石墨烯混合，磁力搅拌反应10min，在进行间歇超声处理3次，每隔5min超声10min，超声完成后再进行磁力搅拌反应5min，最后将反应液用pH7.2的0.01M PBS缓冲液进行4次透析，即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯。
(4)氧化石墨烯负载喜树碱
将200mg喜树碱用5mL PBS缓冲液进行溶解，并与步骤(3)制备的氧化石墨烯混合置于磁力搅拌器上，室温下进行过夜搅拌反应，然后用截留分子量为30K的超滤管进行离心超滤，用PBS缓冲液将超滤管内的截留物进行重悬，即得喜树碱负载的氧化石墨烯。
改性氧化石墨烯载药缓释体系的性能鉴定：
(1)氧化石墨烯改性前后粒径和电荷的变化
通过纳米粒度测定仪对氧化石墨烯改性前后的粒径和电荷进行了测试，检测结果如图1所示，A、B、C、D分别为未修饰的氧化石墨烯、实施例1、实施例2和实施例3中修饰后的氧化石墨烯。从图中得出，氧化石墨烯经修饰后，粒径分布发生不同程度的变化，并且最大平均粒径随着氧化石墨烯反应量的增加而增大。通过测定改性前后氧化石墨烯的电荷得出，改性前氧化石墨烯的Zeta电位为-1.264，实施例1～3中改性后的氧化石墨烯的Zeta电位分别为+1.152、+1.137、+1.164，带正电荷的载药材料增加了与负电荷细胞膜的结合能力。
(2)改性氧化石墨烯的包封率和载药率
将实施例1～3制备的载药氧化石墨烯液体置于离心管中并在12000r/min的转速下高速离心 20min，取出上清并记录体积，通过液相色谱测定负载的药物浓度，并计算出药物含量，每种载药石墨烯测试3次，取其平均值。根据以下公式计算出包封率和载药量，计算结果如下表所示，实施例2中制备的改性氧化石墨烯对紫杉醇的包封率和载药量最高。
| 实施例编号 | 包封率(％) | 载药量(mg/mg) |
| 1 | 80.4 | 2.83 |
| 2 | 86.2 | 3.48 |
| 3 | 81.5 | 3.01 |
(3)载药改性氧化石墨烯的药物释放率
将实施例2制备的载药改性氧化石墨烯进行体外药物缓释实验，在pH为4.5、5.5、6.5、7.4 和9.0的条件下进行药物缓释实验，缓释温度为37℃。不同pH条件下的缓释结果如图2所示。从图中得出，不同pH条件下载药材料的累积释放率不同，然而药物的最适释放pH范围较宽，能适应较大的环境条件的变化，在pH5.5～7.4的范围内，释放率随着pH的升高而增大，当pH为9时释放率下降比较明显，即使释放率降低，然而在相同条件与其他载药材料相比仍高于其它材料的释放率。
Claims (10)
1.一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）多臂PEG氨基与透明质酸偶联物的制备
称取30mg透明质酸于20mL的反应瓶中，加入10mL pH7.2的0.01M PBS缓冲液，将其置于磁力搅拌器上搅拌30min使透明质酸进行充分溶解，然后加入70mg N-羟基琥珀酰亚胺，随后加入80mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应2~4h；将多臂PEG氨基用5mL pH7.2的0.01MPBS缓冲液进行溶解，在搅拌的状态下逐滴加入以上羧基活化的透明质酸溶液，使得多臂PEG氨基与透明质酸反应的摩尔比为1:2~1:6，继续搅拌反应4~6h，反应结束后，将反应液用截留分子量为3K的超滤管进行超滤，用pH7.2的0.01M PBS缓冲液将超滤管内的截留物质进行复溶，收集超滤管内的截留分子，即得多臂PEG氨基与透明质酸的偶联物；
（2）多臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰氧化石墨烯
称取10~50mg氧化石墨烯，加入10mL pH6.5的0.01M 2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，进行超声溶解30min，然后加入80mg N-羟基琥珀酰亚胺和100mg碳二亚胺，在室温条件下搅拌反应3~6h后，将其在搅拌的状态下缓慢加入到步骤（1）制备的多臂PEG氨基与透明质酸偶联物中，继续搅拌反应6~10h，将反应液转移到透析袋中进行透析，每3h更换一次透析液，透析4次，即得多臂PEG氨基与透明质酸偶联物修饰的氧化石墨烯；
（3）壳聚糖修饰氧化石墨烯
将5~10mL 5mg/mL的壳聚糖溶液与步骤（2）制备的氧化石墨烯混合，磁力搅拌反应10min，在进行间歇超声处理3次，每隔5min超声10min，超声完成后再进行磁力搅拌反应5min，最后将反应液用pH7.2的0.01M PBS缓冲液进行4次透析，即得壳聚糖修饰的氧化石墨烯；
（4）氧化石墨烯负载抗肿瘤药物
将50~200mg 抗肿瘤药物用5mL PBS缓冲液进行溶解，并与步骤（3）制备的氧化石墨烯混合置于磁力搅拌器上，室温下进行过夜搅拌反应，然后用超滤管进行离心超滤，用PBS缓冲液将超滤管内的截留物进行重悬，即得抗肿瘤药物负载的氧化石墨烯。
2.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于多臂PEG氨基为四臂PEG氨基、六臂PEG氨基、八臂PEG氨基。
3.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（2）中氧化石墨烯反应的质量为20mg。
4.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（2）中碳二亚胺活化氧化石墨烯的时间为5h。
5.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（2）中多臂PEG氨基透明质酸偶联物与氧化石墨烯的反应时间为8h。
6.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（3）中5mg/mL壳聚糖溶液反应的添加量为8mL。
7.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的抗肿瘤药物为阿霉素、多西紫杉醇、喜树碱、紫杉醇、顺铂。
8.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（4）中抗肿瘤药物反应的添加量为7mg。
9.根据权利要求1所述的一种改性氧化石墨烯载药缓释体系的制备方法，其特征在于所述的步骤（4）中超滤管的截留分子量为5K~30K。
10.一种权利要求1~9任一项制备方法所得到的改性氧化石墨烯载药缓释体系。
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| Title |
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| YANAN LUO ET AL: "Hyaluronic Acid-Modified Multifunctional Q‑Graphene for Targeted Killing of Drug-Resistant Lung Cancer Cells", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》 * |
| 徐志远等: ""功能化石墨烯负载毛萼乙素抗肿瘤制剂的研究"", 《有机化学》 * |
| 李雪: ""HA-PEG修饰层状双氢氧化物纳米载体的性能及药物靶向递送"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
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