CN107137716A - 一种聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元载药纳米粒子的制备 - Google Patents

一种聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元载药纳米粒子的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元制备靶向性载药纳米粒子的方法。薯蓣皂苷元是一种有抗癌作用的天然药物，但由于其水溶性很差严重阻碍了它在临床上的应用。本方法提出一种iRGD‑聚乙二醇‑薯蓣皂苷元的偶联物（iRGD‑PEG‑DGN），其中，iRGD为一种基于二硫键循环的RGD肽，即C（CRGDKGPDC）环（半胖氨酸‑精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸‑赖氨酸‑甘氨酸‑脯氨酸‑天冬氨酸‑半胖氨酸）；PEG为聚乙二醇；DGN为薯蓣皂苷元。本发明优点：制备工艺简单；偶联物iRGD‑PEG‑DGN能准确靶向至肿瘤细胞；显著提高了薯蓣皂苷元的水溶性；降低其毒性并延长了其在生物体内的循环半衰期；并能够自组装形成外部亲水内部疏水的纳米粒子并包裹另一种疏水性药物羟基喜树碱(HCPT)，大大增强治疗效果。

Description

一种聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元载药纳米粒子 的制备
技术领域
本发明涉及一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法。
背景技术
肿瘤是危害人类生命和健康最严重的一类疾病。全世界每年约有九百余万人患恶性肿瘤。每年新发病例约1000万，死亡约140余万人，到2020年，可能还会继续增长。肿瘤的预防与治疗已经成为重要课题。因此，如何预防和治疗癌症，依然是当今社会人类面临的一大难题。薯蓣皂苷元（DGN）是一种有抗癌作用的天然药物，但由于其水溶性很差，缺乏靶向性，在体内的循环时间很短，载药量低，在很大程度上限制了它的临床应用。
在众多的纳米载药体系中，聚合物纳米粒子具有增大药物的吸收、控释药物释放、提高药物靶向性与稳定性、减少给药次数和剂量、降低毒副作用等显著优势，在癌症治疗中备受关注。此外，纳米载体材料的选择也非常重要。聚乙二醇（PEG）安全、无毒，具有油水二亲性，已被FDA批准用于人体。PEG与药物相连，能够增大药物的相对分子质量(Mr)，减少肾消除，延长药物的半衰期，增大药物的水溶性，并且PEG链包裹在药物表面，能够遮蔽药物的抗原决定簇，降低药物的免疫原性。经过二十多年的发展，PEG修饰药物技术已经进入了实用期。迄今，已有多个药物通过美国FDA批准进入市场，国内此方面的研究也越来越多。iRGD是一种新型环形肿瘤穿膜肽，通过对药物及药物载体进行修饰以改善药物或载体向实体瘤深部的渗透能力。研究结果表明，在增加抗肿瘤药物的肿瘤渗透能力及减少毒副作用方面，iRGD的应用均显示出良好的效果。
药物的聚乙二醇修饰即聚乙二醇化，通常是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、多肤、小分子药物和脂质体上。1977年Abuchowski等首次将甲氧基聚乙二醇（methoxy po1yethylene glyeol，mPEG）共价连接到蛋白质上，获得疗效优于未修饰原型药物的mPEG-蛋白质结合物之后，PEG修饰技术逐渐受到重视，已成为目前药物化学修饰的研究热点。聚乙二醇修饰的药物与未修饰的药物相比，具有以下突出的优点：(l)生物活性增强；(2)对肿瘤有更强的被动靶向作用；(3)半衰期延长；(4)最大血药浓度降低；(5)血药浓度波动较小；(6)酶降解作用减少；(7)免疫原性及抗原性减小；(8)毒性降低；(9)溶解性提高；(10)用药频率减少。
本研究选用薯蓣皂苷元为模型药物制备纳米药物载体。主要是通过聚乙二醇将薯蓣皂苷元和iRGD连接在一起，合成靶向性两亲偶联物前药iRGD-PEG-DGN，使药物能够准确靶向至肿瘤部位，大大提高了水溶性和载药量，再通过自沉淀法制成内部疏水，外部亲水的纳米粒子包裹另一种疏水性药物羟基喜树碱（HCPT），从而进一步提高了其治疗效果。
随着载药纳米粒子体系的发展，将在癌症治疗中体现其巨大的优势和良好的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的是建立一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法：首先合成一种两亲性高分子载体聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物，再将聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物与iRGD反应合成iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元，最后将疏水性药物10-羟基喜树碱包封于内部自组装形成靶向载药纳米粒子。
所述的iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物为以下的结构：
其中：
聚乙二醇一端通过马来酰胺基团修饰另一端通过羧基修饰；
本发明的技术方案：
靶向性两亲高分子iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的合成：
(2) 靶向性载药纳米粒子的制备
沉淀法自组装制备纳米粒子。具体方法：将合成的iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物与疏水性药物10-羟基喜树碱分别溶于DMSO中，然后逐滴加入到高速搅拌水溶液中，PBS透析3 h；过滤后，冷冻干燥得到载药纳米粒子。
本发明的优点：
(1) 利用疏水性的小分子抗癌药物薯蓣皂苷元代替传统的疏水惰性材料制备两亲性高分子载体，提高载药量，并可以与其他抗癌药物实现联合治疗，从而提高治疗效果；
(2) 利用新型环形多肽iRGD向实体瘤深部的渗透能力，在合成的两亲性高分子载体材料聚乙二醇-薯蓣皂苷元上引入iRGD，从而实现定向靶向至肿瘤部位；
(3) 所形成的纳米粒中包封模型药物10-羟基喜树碱，保证药物在体循环中保持稳定的同时实现了药物在细胞内的智能控制释放和治疗效果；
(4) 制备工艺简单，易于操作。
附图说明
图1为iRGD-PEG-DGN/HCPT纳米粒子的TEM示意图；
图2为纯药及纳米粒子的细胞毒性。
具体实施方式
下面给出的实例对本发明进行具体描述，但不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的合成：向50 mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.4 g薯蓣皂苷元，2.4 g聚乙二醇(Mw 20,000) 溶于10 mL DCM中，添加0.11 gEDC，0.12 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1 h，然后室温搅拌反应24 h；待反应结束后，将溶剂蒸干，加入DCM溶解，过滤除去沉淀，溶液中加入100 mL乙醚洗，过滤得到固体，用20mL N,N-二甲基甲酰胺/异丙醇（1:4（v/v））重结晶，滤去不溶物，产物用100 mL乙醚洗，过滤，将沉淀溶于PBS并透析6 h，冷冻干燥，得到纯度95%以上的聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的制备：取0.48 g偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.026 giRGD溶解在20 mL PBS中反应6 h,含有游离巯基的iRGD环形多肽与偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元中聚乙二醇一端的马来酰胺基团发生连接。产物用PBS透析3 h后冷冻干燥得到iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物iRGD-PEG-DGN；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱载药纳米粒子的制备：0.2 g iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物与0.05 g 10-羟基喜树碱分别溶于0.5 mL DMSO中，逐滴加入到3.0 mL高速搅拌的水溶液中；然后将iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱溶液移至透析袋中PBS透析3 h，过滤后，冷冻干燥得到载药纳米粒子；
实施例2：
聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的合成：向50 mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.4 g薯蓣皂苷元，0.9 g聚乙二醇(Mw 7,500)溶于10 mL DCM中，添加0.05 g EDC，0.06g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1 h，然后室温搅拌反应24 h；待反应结束后，将溶剂蒸干，加入DCM溶解，过滤除去沉淀，溶液中加入100 mL乙醚洗，过滤得到固体，用20 mLN,N-二甲基甲酰胺/异丙醇（1:4（v/v））重结晶，滤去不溶物，产物用100 mL乙醚洗，过滤，将沉淀溶于PBS并透析6 h，冷冻干燥，得到纯度95%以上的聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的制备：取0.18 g偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.026 giRGD溶解在20 mL PBS中反应6 h,含有游离巯基的iRGD环形多肽与偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元中聚乙二醇一端的马来酰胺基团发生连接，产物用PBS透析3 h后冷冻干燥得到iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物iRGD-PEG-DGN；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱载药纳米粒子的制备：0.2 g iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物与0.1 g 10-羟基喜树碱分别溶于0.5 mL DMSO中，逐滴加入到3.0mL高速搅拌的水溶液中；然后将iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱溶液移至透析袋中PBS透析3 h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到载药纳米粒子；
实施例3：
聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的合成：向50 mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.4 g薯蓣皂苷元，1.6 g聚乙二醇(Mw 10,000)溶于10 mL DCM中，添加0.08 g EDC，0.11 g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1 h，然后室温搅拌反应24 h；待反应结束后，将溶剂蒸干，加入DCM溶解，过滤除去沉淀，溶液中加入100 mL乙醚洗，过滤得到固体，用20 mLN,N-二甲基甲酰胺/异丙醇（1:4（v/v））重结晶，滤去不溶物，产物用100 mL乙醚洗，过滤，将沉淀溶于PBS并透析6 h，冷冻干燥，得到纯度95%以上的聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的制备：取0.24 g偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.026 giRGD溶解在20 mL PBS中反应6 h,含有游离巯基的iRGD环形多肽与偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元中聚乙二醇一端的马来酰胺基团发生连接。产物用PBS透析3 h后冷冻干燥得到iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物iRGD-PEG-DGN；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱载药纳米粒子的制备：0.2 g iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.15 g羟基喜树碱分别溶于0.5 mL DMSO中，逐滴加入到3.0 mL高速搅拌的水溶液中；然后将iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱溶液移至透析袋中PBS透析3 h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到载药纳米粒子；
实施例4：
聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的合成：向50 mL干燥的三口瓶中持续通入N2；在N2的保护下将0.4 g薯蓣皂苷元，2.3 g聚乙二醇(Mw 15,000)溶于10 mL DCM中，添加0.08 g EDC，0.12g DMAP，0 °C下搅拌溶解，搅拌反应1 h，然后室温搅拌反应24 h；待反应结束后，将溶剂蒸干，加入DCM溶解，过滤除去沉淀，溶液中加入100 mL乙醚洗，过滤得到固体，用20 mLN,N-二甲基甲酰胺/异丙醇（1:4（v/v））重结晶，滤去不溶物，产物用100 mL乙醚洗，过滤，将沉淀溶于PBS并透析6 h，冷冻干燥，得到纯度95%以上的聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的制备：取0.3 g偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.026 giRGD溶解在20 mL PBS中反应6 h,含有游离巯基的iRGD环形多肽与偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元中聚乙二醇一端的马来酰胺基团发生连接。产物用PBS透析3 h后冷冻干燥得到iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物iRGD-PEG-DGN；
iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱载药纳米粒子的制备：0.2 g iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元与0.2 g 10-羟基喜树碱分别溶于0.5 mL DMSO中，逐滴加入到3.0 mL高速搅拌的水溶液中；然后将iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱溶液移至透析袋中PBS透析3 h，滤膜过滤后，冷冻干燥得到载药纳米粒子。

Claims (6)

1.一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法步骤如下：
(1) 两亲性高分子载体聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物的制备：以薯蓣皂苷元为原料，在N2保护下，将薯蓣皂苷元、聚乙二醇溶于有机溶剂中，0°C下加入有机碱作为催化剂反应1h，然后移至室温下反应24 h；
(2) 待反应结束后，将溶剂蒸干，加入DCM溶解，过滤除去沉淀，溶液中加入100 mL乙醚洗，过滤得到固体，用20 mL N,N-二甲基甲酰胺/异丙醇（1:4（v/v））重结晶，滤去不溶物；
(3) 产物用100 mL乙醚洗，过滤后滤液在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中透析6 h，过滤冷冻干燥，然后得到纯度95%以上的聚乙二醇-薯蓣皂苷元偶联物；
(4) 得到的偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元与iRGD溶解在PBS中反应6 h,含有游离巯基的iRGD环形多肽与偶联物聚乙二醇-薯蓣皂苷元中聚乙二醇一端的马来酰胺基团发生连接；产物用PBS透析3 h后冷冻干燥得到iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物iRGD-PEG-DGN；
(5) 载药纳米粒子的制备: 将(4)所述的iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元的偶联物与10-羟基喜树碱（HCPT）分别溶在二甲基亚砜(DMSO)中，然后逐滴加入到高速搅拌的水溶液中自组装形成iRGD-聚乙二醇-薯蓣皂苷元/10-羟基喜树碱载药纳米粒子（iRGD-PEG-DGN/HCPT，PBS透析3 h，滤膜过滤后，冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法，其结构特征在于：所述的两亲性高分子载体材料具有核壳双层结构，外层为亲水性的iRGD-聚乙二醇，内层为疏水药物薯蓣皂苷元分子包裹层。
3.根据权利要求1所述的一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷(DCM)、DMSO中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇为马来酰胺修饰的羧基聚乙二醇，分子量为5000-20000道尔顿。
5.根据权利要求1所述的一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为可溶于水的碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
6.根据权利要求1所述的一种基于聚乙二醇偶联环形多肽iRGD和薯蓣皂苷元靶向性载药纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的有机碱EDC和DMAP与薯蓣皂苷元的摩尔比分别为1:1和1:2。
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