CN103251596A - 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体，包括一段聚乙二醇和一段聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）；所述的聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）是由7-乙基-10-羟基喜树碱上的10位或/和20位羟基通过可降解化学键与聚合物骨架相连。本发明通过引入不同长度的聚乙二醇，使得该药物前体在水中自组装形成纳米颗粒，极大的提高了7-乙基-10-羟基喜树碱在水中的溶解度。且该聚合物药物前体纳米尺寸可调，使其可有效适应不同肿瘤系统下对尺寸的要求并且可以靶向不同体内器官，使得治疗不同器官癌症成为可能。
Description
技术领域
本发明涉及两亲性嵌段药物前体及其制备领域，具体涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和其自组装形成的纳米颗粒。
背景技术
7-乙基-10-羟基喜树碱（简称SN38），是喜树碱类药物的重要衍生物之一，其分子式为C22H20N2O0,分子量为392.31，CAS.NO.86639-52-3,分子结构如下：
SN38是喜树碱类高效抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性是目前临床用药伊利替康的100-1000倍，但其疏水性使得其无法直接进入临床应用。临床应用的伊利替康和拓扑替康含有亲水官能团，改善了喜树碱类药物不溶于水的缺点，从而可以应用于临床。但它们虽在动物实验中展现出很好的抗肿瘤活性，但由于人体内缺乏相应的酶，它们的临床抗肿瘤效果不大。
化疗是目前癌症治疗的最主要方法之一，但是其在杀死癌细胞的同时，也对机体产生了极大的副作用。肿瘤细胞的血管具有高通透性和滞留效应（简称EPR效应），使得纳米药物可以选择性的在肿瘤组织富集，达到杀死肿瘤细胞，减少对正常细胞伤害的效果（Takahiro,S.;Tumor-Targeted Macromolecular Drug Delivery Based on the EnhancedPermeability and Retention Effect in Solid Tumor;PharmaceuticalPerspectives of Cancer Therapeutics;2009,93-120）。因此，纳米药物能够改变小分子化疗药物的体内分布，改善小分子化疗药物的疗效，同时也降低药物的毒副作用，提高病人的生活质量。利用纳米输送体系可以对小分子药物进行包埋，从而达到输送小分子药物治疗癌症的目的。例如Natalya Y.Rapoport等人对紫杉醇进行了纳米乳液包埋，其粒径为20-30nm，该药物显示出了非常好的抑瘤效果（Rapoport,N.Y.;Controlled and targeted tumorchemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles;Journalof Controlled Release2009,138,268）。同时，Sa-Won Lee等人对多西紫杉醇进行了纳米包埋，粒径在15nm左右，同样显示出极其优越的抗癌活性(Lee,S.-W.;Development of docetaxel-loaded intravenous formulation,Nanoxel-PMTM usingpolymer-based delivery system;Journal of ControlledRelease2011,155,262.)。Thavasyappan Thambi等人合成了聚乙二醇-聚谷氨酸苯酯对喜树碱进行包埋，达到可控释放的效果（Thambi,T.;Bioreducible Block Copolymers Based on Poly(Ethylene Glycol)andPoly(γ-Benzyl L-Glutamate)for Intracellular Delivery of Camptothecin；Bioconjug Chem2011,22,1924.）。Zih-rou Huang等人利用脂质体包埋喜树碱制备成纳米药物。他所得到的药物具有高的细胞毒性同时不容易溶血，且喜树碱释放可控（Huang,Z.R.;Development and evaluation of lipidnanoparticles for camptothecin delivery:a comparison of solid lipidnanoparticles,nanostructured lipid carriers,and lipid emulsion；ActaPharmacol Sin2008,29,1094.）。张琰等人在公开号为CN1626082A的中国专利申请中公开了一种可负载喜树碱的纳米颗粒制备方法。其利用聚乙二醇-聚（丙交酯-己内酯）在水中形成的纳米颗粒的疏水核，将喜树碱包埋到聚合物纳米颗粒中去。但是，这些纳米药物都具有包埋率低，且释放不可控制的缺点。
制备水溶性键合物是另一种抗癌药物输送体系。Baohua Huang等将c(RGDyK)直接连接到SN38上面，从而使得SN38可以靶向肿瘤细胞，达到快速进入细胞的目的。并且，在还原酶DT-diaphorase作用下，可以快速释放药物（Huang,Z.R.;The Synthesis of a c(RGDyK)Targeted SN38Prodrug with an IndolequinoneStructure for Bioreductive Drug Release；ActaPharmacol Sin2008,29,1094.）。Hong Zhao等人将SN38连接到一个分子量为4万的四臂聚乙二醇上，不仅可以提高SN38在水中的溶解度，而且还可以有效利用肿瘤的EPR效应，提高SN38的抗肿瘤活性，其载药量只有3.7%（Zhao,H.;Novel Prodrugs of SN38Using Multiarm Poly(ethylene glycol)Linkers；Bioconjug Chem2008,19,849.）。另外，Fumiaki Koizumi等合成了聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段聚合物，将SN38通过酯键连接到聚谷氨酸链段上去，形成两亲性嵌段聚合物，在水中可以形成20nm左右的胶束。但是，该纳米药物血液循环时间不是很长。注射24小时后，血液中的药物只剩下不到5%。同时，该药物制备方法繁琐，药物结构不清楚。（Koizumi,F.;Kitagawa,M.;Negishi,T.;Onda,T.;Matsumoto,S.-i.;Hamaguchi,T.;Matsumura,Y.Cancer Research2006,66,10048.）。嵇世山等人在中国专利CN200410048016.6中公开了分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽及其药物结合物。该聚合物包含多个活性基团，通过这些基团衍生出线形聚乙二醇，最终形成多叉分支的聚乙二醇。另外，申有青等在中国专利CN102060991A中公开了一种SN38与短链PEG链接的药物，该药物具有非常高的细胞毒性，并在中国专利CN102188717A、CN101628969、CN101628919公开了另外几种抗癌药物键合物。通过键合的办法，可以极大的改善药物的水溶性，并且具有比较好的稳定性。
发明内容
本发明提供了一种可自组装形成纳米颗粒的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体。
本发明还提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体的制备方法，产率高，方法简单，适合工业化生产。
本发明还提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体可自组装形成的多种尺寸纳米颗粒。
一种7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，包括一段聚乙二醇和一段聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）；所述的聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）是由7-乙基-10-羟基喜树碱上的10位或/和20位羟基通过可降解化学键与聚合物骨架相连。
所述的聚乙二醇链段的分子量为1000-50000（数均分子量）。所述的聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）的分子量为500-50000（数均分子量）。
所述的可降解化学键选自脲键、酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键、磷酸酯键等体内可降解的化学键的一种或两种。
所述的可降解化学键为酯键时，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体是在缩合剂的作用下由7-乙基-10-羟基喜树碱与以一个或多个羧基为端基的聚乙二醇反应得到；所述的缩合剂选自N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-（3-二甲氨基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）、N,N’-二异丙基碳酰亚胺（DIPC）等中的一种；
或者，所述的可降解化学键为酯键时，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体可以由7-乙基-10-羟基喜树碱先与丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、丁二酸、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、已二酸、辛二酸、丁二酰氯、辛二酰氯、顺丁烯二酸、顺丁烯二酸酐中的一种反应形成酯键连接的化合物，然后与以巯基、羟基、氨基或巯基为端基的含双键化合物反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物单体，然后以聚乙二醇引发，通过聚合得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体。
作为优选，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体为如下式I所示结构的化合物：
式Ⅰ中，所述的聚乙二醇的分子量为1000-50000（n=22-1200）（数均分子量）；含SN38的链段m=1-300。
作为优选，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体为如下式Ⅱ所示结构的化合物：
式Ⅱ中，所述的聚乙二醇的分子量为1000-50000(n=22-1200)（数均分子量）；含SN38的链段m=1-300。
一种如式Ⅰ所述结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体的制备方法，包括：
（1）将7-乙基-10-羟基喜树碱和琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯在有机溶剂中，在N,N’-二环己基碳二亚胺的作用下，反应24小时，经洗涤、干燥、浓缩、过柱得到式a所示结构的化合物；
（2）将聚乙二醇与2-溴异丁酰溴溶解到有机溶剂中，加入三乙胺催化，反应24小时，经洗涤、干燥，用无水乙醚沉淀，得到式b所示结构的化合物；
（3）将式a所示结构的化合物和式b所示结构的化合物溶解到有机溶剂中，加入溴化亚铜和联吡啶，加热反应24小时，乙醚沉淀，得到式Ⅰ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体；
式b中，所述的聚乙二醇的分子量为1000-50000（数均分子量），n=22-1200。
所述的有机溶剂包括二氯甲烷、苯甲醚、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺等反应溶剂中的一种。
一种如式Ⅱ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体的制备方法，包括：
（1）将二碳酸二叔丁酯与7-乙基-10-羟基喜树碱混合在有机溶剂中，加入吡啶做催化剂搅拌24小时，经洗涤、干燥，提纯得到式c所示结构的化合物；
（2）将式c所示结构的化合物与琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯加入到有机溶剂中，在N,N’-二环己基碳二亚胺的作用下，搅拌24小时，经过水洗涤、干燥，提纯得到式d所示结构的化合物；
（3）将式d所示结构的化合物与式b所示结构的化合物加入到有机溶剂中，加入溴化亚铜和联吡啶，加热反应24小时，再用三氟乙酸脱保护，得到式Ⅱ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体；
所述的有机溶剂包括二氯甲烷、苯甲醚、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺等反应溶剂中的一种。
所述的提纯方法包括透析、过柱、沉淀等。
所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体可自组装形成纳米颗粒（或称胶束或囊泡）。由于所述的7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体具有两亲性，因而可以在水性溶剂中形成纳米颗粒。
所述的纳米颗粒的尺寸范围为10nm～300nm。纳米尺寸的可控调节，使得所述的7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体可有效适应不同肿瘤系统下对尺寸的要求。纳米尺寸的可控调节，还可以使其循环时间进行调节，并且可以靶向不同体内器官。使得治疗不同器官癌症成为可能。
本发明具有如下有益效果：
由于7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体连接SN38和聚合物的键是可断裂的，故该聚合物药物前体具有很高的细胞毒性。
由于SN38具有很强的疏水性，本发明通过引入不同长度的聚乙二醇，使得该药物前体在水中自组装形成纳米颗粒，极大的提高了7-乙基-10-羟基喜树碱在水中的溶解度，使得其体内应用成为可能。并且该前药纳米胶束具有极高的载药量，使得载体的使用极少，可以减少副作用。另外，该纳米药物可以利用肿瘤组织的EPR效应，靶向癌症组织，并且已经为实验所证明。
本发明的自乳化药物前体的制备方法简单、采用本领域的合成反应即可实现。
附图说明
图1为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）在水中形成的纳米颗粒的动态光散射图；
图2为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）在水中形成的纳米颗粒的透射电镜图；
图3为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）与SN38对乳腺癌细胞的毒性效果图；
图4为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）的核磁共振氢谱图；
图5为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）的凝胶渗透色谱法（GPC）表征图谱；
图6为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体PEG-P（HEMASN38）的体内药物清除曲线；
图7为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的BOC保护单体Boc-SN38的核磁共振氢谱图；
图8为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的可聚合的单体Boc-HEMASN38的核磁共振氢谱图；
图9为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的聚合物的GPC图谱。
具体实施方式
以下结合具体附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但应明白，以下并不限制本发明的范围。
实施例1聚乙二醇（Mn=5000）与7-乙基-10-羟基喜树碱的10位羟基连接的聚合物前药（PEG5000-P(HEMASN38)5000）的合成
HEMASN38的合成
将琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯（Mn=230，4.6g）和7-乙基-10-羟基喜树碱(Mn=392，3.92g)在二氯甲烷中混合，加入N,N’-二环己基碳二亚胺（Mn=206，4.1g）和三乙胺，室温下搅拌24小时。然后用酸水洗涤，干燥，浓缩后过柱提纯，经检验产物的1H-NMR(400M,CDCl3)为:8.254(d),7.829(s),7.68(s),7.53(d),6.12(s),5.75(d),5.56(s),5.27(d),5.26(s),4.39(m),3.13(q),2.97(t),2.81(t),1.89(m),1.38(t),1.02(t)。表明得到上述所示结构的化合物HEMASN38(4.8g，产率80%)。
将聚乙二醇溴异丁酸酯（Mn=5000，0.5g）和HEMASN38(Mn=604，0.5g)加入到5mL苯甲醚中，再加入CuBr（Mn=141，2.8mg）和联吡啶（Mn=156，6.3mg）做催化剂，加热到60°C，反应24小时。将反应产物过柱，浓缩沉淀，经检测产物的1H-NMR(400M,d-DMSO):7.793(br),7.581(br),7.35(br),7.11(br),6.38(br),5.33(br),4.97(br),4.36(br),4.08(br),3.50(br),3.32(br),2.93(br),2.94(br),2.74(br),2.50(br),1.809(br),1.21(br),0.81(br)。PEG-P（HEMASN38）的核磁共振氢谱图如图4所示。表明得到式I所示结构的聚合物药物前体（0.7g，产率70%）。并利用GPC跟踪分子量变化，见图5。
上述合成路线如下所示：
将上述PEG5000-P(HEMASN38)5000加入到水中，可以形成各个所需尺寸的纳米颗粒，其动态光散射图如图1所示，其透射电镜如图2所示。
将PEG5000-P(HEMASN38)5000与SN38进行体外抗肿瘤细胞效果对比实验，以乳腺癌细胞为例，细胞培养24小时，加入药物后，培养48小时，体外抗乳腺癌效果如图3所示。从图3中可以看出，PEG5000-P(HEMASN38)5000与SN38具有近似的细胞毒性。PEG5000-P(HEMASN38)5000对乳腺癌细胞的半致死量为1微克/毫升。可以用来做抗癌药物。
并且PEG5000-P(HEMASN38)5000制备的不同尺寸的纳米药物具有不同的血液循环时间（图6），从而可以选择性的制备药物，增强药物对不同肿瘤的靶向能力。
实施例2聚乙二醇（Mn=5000）与7-乙基-10-羟基喜树碱的20位羟基连接的聚合物前药（PEG5000-P(HEMASN38)5000）的合成
（1）SN38叔丁基碳酸酯（Boc-SN38）的合成
将二碳酸二叔丁酯（Mn=186，2g）与SN38(392,2g)混合在二氯甲烷（150mL）中，加入10mL吡啶做催化剂，搅拌24小时，用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥后，得到3g产物，产物经过核磁表征（图7），证明是产物Boc-SN38，产率接近100%。
将Boc-SN38（Mn=493，0.5g）与琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯（Mn=230，0.46g）加入到二氯甲烷中，加入N,N’-二环己基碳二亚胺（Mn=206，0.41g）和三乙胺（0.5mL）搅拌24小时。然后用酸水洗涤，过柱得到产物Boc-HEMASN38。经检测，1H-NMR10.238（s）,7.935(d),7.35(d),6.927(s),5.89(s),5.536(s),5.409(s),5.197(s),4.262(d),4.135(d),3.269(s),3.011(d),2.767(m),2.454(s),2.085(m),1.748(s),1.241(t),0.65(m)。产物Boc-HEMASN38的核磁共振氢谱图如图8所示。
将Boc-HEMASN38（Mn=706，0.7g）和聚乙二醇溴异丁酸酯（Mn=5000，0.5g）加入到苯甲醚中，再加入溴化亚铜和联吡啶，加热反应24小时，再用三氟乙酸脱保护，得到式Ⅱ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体；经检测，其为式Ⅱ所示结构的化合物，其GPC图谱见图9。
上述合成路线如下所示：
Claims (10)
1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，其特征在于，包括一段聚乙二醇和一段聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）；所述的聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）是由7-乙基-10-羟基喜树碱上的10位或/和20位羟基通过可降解化学键与聚合物骨架相连。
2.根据权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，其特征在于，所述的聚乙二醇的数均分子量为1000-50000。
3.根据权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，其特征在于，所述的聚（7-乙基-10-羟基喜树碱）的数均分子量为500-50000。
4.根据权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，其特征在于，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体为如下式I所示结构的化合物：
式Ⅰ中，n=22-1200。
5.根据权利要求4所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，包括：
（1）将7-乙基-10-羟基喜树碱和琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯在有机溶剂中，在N,N’-二环己基碳二亚胺的作用下，反应24小时，经洗涤、干燥、浓缩、过柱得到式a所示结构的化合物；
（2）将聚乙二醇与2-溴异丁酰溴溶解到有机溶剂中，加入三乙胺催化，反应24小时，经洗涤、干燥，用无水乙醚沉淀，得到式b所示结构的化合物；
（3）将式a所示结构的化合物和式b所示结构的化合物溶解到有机溶剂中，加入溴化亚铜和联吡啶，加热反应24小时，乙醚沉淀，得到式Ⅰ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体；
式b中，n=22-1200。
6.根据权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体，其特征在于，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体为如下式Ⅱ所示结构的化合物：
式Ⅱ中，n=22-1200。
7.根据权利要求6所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，包括：
（1）将二碳酸二叔丁酯与7-乙基-10-羟基喜树碱混合在有机溶剂中，加入吡啶做催化剂搅拌24小时，经洗涤、干燥，提纯得到式c所示结构的化合物；
（2）将式c所示结构的化合物与琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯加入到有机溶剂中，在N,N’-二环己基碳二亚胺的作用下，搅拌24小时，经过水洗涤、干燥，提纯得到式d所示结构的化合物；
（3）将式d所示结构的化合物与式b所示结构的化合物加入到有机溶剂中，加入溴化亚铜和联吡啶，加热反应24小时，再用三氟乙酸脱保护，得到式Ⅱ所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物药物前体；
8.根据权利要求5或7所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、苯甲醚、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺中的一种。
9.一种根据权利要求1-7任一所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体自组装形成的纳米颗粒。
10.根据权利要求9所述的7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性聚合物药物前体自组装形成的纳米颗粒，其特征在于，所述的纳米颗粒的尺寸范围为10nm～300nm。
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