CN106963733A - 一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明设计药物化学的合成领域，更具体地设计基于阿霉素的pH响应两亲性星形聚合物前药的制备方法和用途。两亲性星形阿霉素聚合前药的制备方法包括以下步骤：（1）基于环糊精合成星形ATRP引发剂；（2）通过ATRP反应将pH敏感性的疏水单体引入；（3）通过ATRP反应引入亲水性的乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)得到星形两亲性聚合前药；（4）再用水合肼的氨基取代MGMA末端的酯基；（5）通过聚合物上的氨基再修饰上阿霉素。所得两亲性星形聚合前药具有高胶束稳定性、高载药量、刺激响应控制的药物释放等优点，以及有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

Description

一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一类高载药量和高胶束稳定性的两亲性星形阿霉素聚合前药的制备与用途。
背景技术
阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种抗肿瘤抗生素，其CAS号：23214-92-8，化学结构式：C27H29NO11，相对分子量：543.52，阿霉素是一种周期非特异药物，对多种肿瘤及癌细胞均有较强的作用，主要适用于急性白血病，恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌等，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。
抗癌药物分子包括阿霉素都存在水溶性差、分子尺寸小、血液循环稳定性差、药物生物利用度低、医疗效率低以及毒副作用强等缺点，因此制约了其在化学治疗中的应用。为了实现后期医疗转换中的应用，研究人员目前主要将目标集中在纳米技术与抗癌药物相结合的递送系统上，载药纳米胶束可以增强药物水溶性、保护药物活性以及降低毒副作用等，这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。
利用纳米技术实现药物传输的递送系统中，两亲性刺激响应的聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、可调控的纳米尺寸及药物上载量和较强的生物兼容性等优势，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用强和非选择性广泛的药物释放等劣势，近些年来一直都是国内外研究的热点。
最近，CN106177980A公开了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其是通过阴离子聚合得到聚(聚乙二醇单甲醚-b-己内酯-b-丙交酯)三嵌段共聚物，再通过化学键合将抗癌药物分子修饰到己内酯嵌段上，再通过配体交换将量子点键合到丙交酯嵌段上，因此获得具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药。此抗肿瘤前药是以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米粒子，具有较好的生物相容性与生物降解性，且具备量子点示踪功能，因此也具备了对癌症的治疗与诊断的功能。CN106344929A公开了一种还原响应性共价有机聚合物，其是通过使5，10，15，20-四(4-羟苯基)卟啉分别与顺铂前药和聚乙二醇通过酯键相连得到，该纳米颗粒具有较好的水溶性与生物相容性，在激光照射下可产生单线态氧，在癌症细胞内可发生解离而释放出顺铂药物。此聚合前药可作为无载体的药物输送系统。
因此，设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能的单分子系统的聚合前药递送系统具有一定的意义。
发明内容
针对现有高分子聚合前药技术其稳定性较差，药物上载量偏低，也难以保证药物的选择性可控释放等缺陷，本发明旨在提供一类高载药量和高胶束稳定性的两亲性星形阿霉素聚合前药的制备方法及应用。
本发明的技术方案具体如下：
一类两亲性星形阿霉素聚合物前药，制备方法包括以下步骤：
（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂环糊精溴（CD-Br），其反应式如下所示，包括以下步骤：在氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将环糊精（CD）溶于无水1-甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N-二甲基甲酰胺（DMF））中并冷却至0℃；将2-溴代异丁酰溴溶于1-甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N-二甲基甲酰胺（DMF））中，接着将溶于NMP或DMF中的2-溴代异丁酰溴在搅拌下缓慢滴加至CD溶液中，在0℃下反应0.5-10h然后再室温反应24-72h，再纯化得到产物，即基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）；其中CD中m值可为6、7或8，则分别是α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；其中CD-Br中m值可为6、7或8；
（2）制备pH敏感的单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯（MGMA），其反应式如下所示，包括以下步骤：在温度≤0℃和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将一定量的溶于无水二氯甲烷（DCM）的甲基丙烯酰氯逐滴加入到分散在无水DCM中的乙醇酸甲酯和三乙胺（TEA）溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA；
（3）制备的星形聚合前药（CD-P(MGMA)），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将步骤（1）得到的CD-Br, 步骤（2）得到的MGMA与CuBr溶解在二甲基亚砜（DMSO）（或甲醇）溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体三(2-二甲氨基乙基)胺（Me6TREN）（或 N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA）），再冷冻-解冻循环两次，在室温下反应8-20h，得到的混合物用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干,得到CD-P(MGMA)；其中CD-P(MGMA)中m值可为6、7或8，聚合度x值范围为10～50，得到的聚合物其分子量范围为36500～182500 g·mol-1；
（4）制备两亲性星形聚合前药（CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA),可简称为CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将步骤（3）得到的CD-P(MGMA)，乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA），CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN（或PMEDTA），再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h，得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干，得到CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)；其中CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30，得到的聚合物其分子量范围为57500～497500g·mol-1；
（5）制备pH敏感性的两亲性星形聚合前药（CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA), 可简称为CPMO-hydrazide），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将CD-PMGMA-POEGMA溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中，而后加入一定量的水合肼，在25℃下反应8-24h，得到的混合物用水透析两天，冷冻干燥，得到CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)，即CPMO-hydrazide；其中CPMO-hydrazide中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30；
（6）制备pH敏感性的两亲性星形阿霉素聚合前药（CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA), 可简称为DOX@CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)溶解在无水甲醇和DMF中，滴入几滴的TFA，在25℃下避光反应24-72h，得到的混合物用甲醇透析，冷冻干燥，得到产物CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)，即DOX@CPMO；其中DOX@CPMO中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30；
（7）制备pH敏感性的两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温（25℃），取一定量步骤（6）得到的CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)（即DOX@CPMO）材料溶于适量的DMF或DMSO中，在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌10～120min，用水透析除去有机溶剂便得到球状的纳米胶束水溶液。
进一步的，步骤（1）中环糊精（CD）溶于无水1-甲基吡咯烷酮（NMP）的溶液的摩尔浓度范围0.05～0.10 mol·L-1;溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中的2-溴代异丁酰溴溶液的摩尔浓度范围为2～8 mol·L-1。
进一步的，步骤（2）中溶于无水DCM中的乙醇酸甲酯和TEA的摩尔浓度范围分别为0.3～5 mol·L-1和0.6～10 mol·L-1；溶于无水DCM中的甲基丙烯酰氯的摩尔浓度范围为0.7～9 mol·L-1。
进一步的，步骤（3）中CD-Br、MGMA、CuBr和Me6TREN（或PMEDTA）的摩尔比范围为1：（100～1500）：（20～50）：（40～100）；其中CD-Br的摩尔浓度为0.5 ～10 mmol·L-1。
进一步的，步骤（4）中CD-P(MGMA)、OEGMA、CuBr和Me6TREN（或PMEDTA）的摩尔比范围为1：（42～1200）：（20～50）：（20～50）；在DMF和DMSO的混合溶剂中DMF:DMSO的体积比为1:(0.2～2)。
进一步的，步骤（5）中溶解在无水甲醇和DMF中的CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)的摩尔浓度范围为0.005～0.5mmol·L-1；水合肼、甲醇和DMF的体积比范围为1:(7～20):(2～9)。
进一步的，步骤（6）中CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)与DOX的摩尔浓度范围分别为0.001～0.05 mol·L-1和0.005～0.2 mol·L-1。
进一步的，步骤（7）中所制得的阿霉素聚合前药两亲性分子的浓度范围为0.01mg·L-1～500 mg·L-1;有机溶剂和水的比例范围为1：(3～1000);用水透析后所得的球状纳米粒子其直径范围为10～1000nm。
本发明的主要优点在于：
1. 针对目前药物递送系统存在的问题，本项目创造性地提出一类pH响应性两亲性星形聚合前药自组装的递送系统，能有效提高药物上载量和胶束稳定性，解决当前药物递送系统低载药量以及药物选择性的可控释放问题，推动肿瘤的精确诊断与高效治疗。
2、本项目中，刺激响应的pH敏感性的两亲性星形聚合前药在癌细胞内通过酸性刺激解组装释放药物，且药物释放量较高，而在正常细胞内药物释放较小，从而实现对癌症的有效治疗。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为本发明实施例1中两亲性pH敏感星形聚合前药（CD-P(MGMA-DOX)-b-POEGMA,DOX@CPMO）的合成线路示意图。
图2为本发明实施例 1中两亲性pH敏感星形聚合物（CD-P(MGMA-DOX)-b-POEGMA,
DOX@CPMO）的核磁示意图。
图3为本发明实施例 1中两亲性星形聚合纳米胶束的TEM和DLS示意图。
图4为本发明实施例1中两亲性pH敏感星形聚合前药释放示意图。
图5为本发明实施例1中两亲性pH敏感星形聚合前药（CD-P(MGMA-DOX)-b-POEGMA,DOX@CPMO）的毒性示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 制备pH敏感的CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)两亲性星形聚合前药
（1）制备CD-Br：氩气(Ar)氛围条件下，首先将CD溶于无水NMP中并冷却至0℃，接着将溶于NMP的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至CD溶液中，在0℃下反应0.5-10h然后再室温反应24-72h，再纯化得到产物。
（2）制备MGMA：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的溶于无水DCM（30mL）的甲基丙烯酰氯（0.072 mol）逐滴加入到乙醇酸甲酯（0.072 mol）、TEA（0.144 mol）、无水DC（50 mL）溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，柱层析得到纯净的产物。
（3）制备CD-P(MGMA)：在室温和氩气(Ar)氛围条件下，将CD-Br（0.005 mmol）,MGMA（4.2 mmol），CuBr（0.105mmol）溶解在DMSO（3 mL）溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN（0.21 mmol），再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应8-20h。得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，烘干。
（4）制备CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)(CPMO)：在室温和氩气(Ar)氛围条件下，将CD-P(MGMA)（0.001 mmol），OEGMA（0.525 mmol），CuBr（0.021 mmol）溶解在DMF（2.0 mL）和DMSO（2.0 mL）溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN（0.021 mmol），再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h。得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，烘干。如图2中的CPMO的核磁图，图中3.38 ppm和3.65 ppm出现的峰可以看出CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)的成功合成。
（5）制备pH敏感的CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)( CPMO-hydrazide)：在室温和氩气(Ar)氛围条件下，将CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)（0.0025 mmol）溶解在无水甲醇（10 mL）和DMF（3.75 mL）中，加入一定量的水合肼（0.75 mL），在25℃下反应8-24h。得到的混合物用水透析，冷冻干燥。如图中2中的CPMO-hydrazide 的核磁图，图中MGMA在3.72 ppm处的特征峰的消失可以看出肼基成功取代了MGMA的甲氧基，即是CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)的成功合成。
（6）制备两亲性阿霉素聚合前药CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)（DOX@CPMO）：在室温和氩气(Ar)氛围条件下，将CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)（0.064mmol）和DOX（0.16mmol）溶解在无水甲醇（6 mL）和DMF6 mL）中，滴入几滴的TFA，在25℃下避光反应24-72h。得到的混合物用甲醇透析，冷冻干燥。如图2中DOX@CPMO中8 ppm 附近和4-6 ppm之间的峰表明CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)的成功合成。
（7）制备阿霉素聚合前药纳米胶束：取5 mg CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)溶解在0.5 mL的DMF或DMSO中，分散到6 mL的水中，用水透析48h制得胶束。胶束的尺寸大小如图3中的TEM和水相及DMF相的DLS图，可以看出胶束的尺寸大小为二十几纳米以及尺寸均匀，表明此胶束可以快速进入细胞。图4的药物释放图可以看出此胶束在72小时后释放量高达76%,图5的细胞毒性图可以看出药物作用在72小时后宫颈癌细胞（HeLa）和人乳腺癌细胞（MCF-7）的存活率低至28%和0%，说明此药物载体对癌细胞的毒性较大。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂环糊精溴（CD-Br），其反应式如下所示，包括以下步骤：在氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将环糊精（CD）溶于无水1-甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N-二甲基甲酰胺（DMF））中并冷却至0℃；将2-溴代异丁酰溴溶于1-甲基吡咯烷酮（NMP）（或N,N-二甲基甲酰胺（DMF））中，接着将溶于NMP或DMF中的2-溴代异丁酰溴在搅拌下缓慢滴加至CD溶液中，在0℃下反应0.5-10h然后再室温反应24-72h，再纯化得到产物，即基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）；其中CD中m值可为6、7或8，则分别是α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；其中CD-Br中m值可为6、7或8；
（2）制备pH敏感的单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯（MGMA），其反应式如下所示，包括以下步骤：在温度≤0℃和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将一定量的溶于无水二氯甲烷（DCM）的甲基丙烯酰氯逐滴加入到分散在无水DCM中的乙醇酸甲酯和三乙胺（TEA）溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA；
（3）制备的星形聚合前药（CD-P(MGMA)），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将步骤（1）得到的CD-Br, 步骤（2）得到的MGMA与CuBr溶解在二甲基亚砜（DMSO）（或甲醇）溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体三(2-二甲氨基乙基)胺（Me6TREN）（或 N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA）），再冷冻-解冻循环两次，在室温下反应8-20h，得到的混合物用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干,得到CD-P(MGMA)；其中CD-P(MGMA)中m值可为6、7或8，聚合度x值范围为10～50，得到的聚合物其分子量范围为36500～182500 g·mol-1；
（4）制备两亲性星形聚合前药（CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA),可简称为CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将步骤（3）得到的CD-P(MGMA)，乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA），CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN（或PMEDTA），再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h，得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干，得到CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)；其中CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30，得到的聚合物其分子量范围为57500～497500g·mol-1；
（5）制备pH敏感性的两亲性星形聚合前药（CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA), 可简称为CPMO-hydrazide），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将CD-PMGMA-POEGMA溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中，而后加入一定量的水合肼，在25℃下反应8-24h，得到的混合物用水透析两天，冷冻干燥，得到CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)，即CPMO-hydrazide；其中CPMO-hydrazide中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30；
（6）制备pH敏感性的两亲性星形阿霉素聚合前药（CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA), 可简称为DOX@CPMO），其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温（25℃）和氩气(Ar，2-10Pa)氛围条件下，将CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)溶解在无水甲醇和DMF中，滴入几滴的TFA，在25℃下避光反应24-72h，得到的混合物用甲醇透析，冷冻干燥，得到产物CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)，即DOX@CPMO；其中DOX@CPMO中m值可为6、7或8，x值的范围为10～50，n值可为2～9，聚合度y值的范围为2～30；
（7）制备pH敏感性的两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温（25℃），取一定量步骤（6）得到的CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)（即DOX@CPMO）材料溶于适量的DMF或DMSO中，在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌10～120min，用水透析除去有机溶剂便得到球状的纳米胶束水溶液。
2.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中环糊精（CD）溶于无水1-甲基吡咯烷酮（NMP）的溶液的摩尔浓度范围0.05～0.10 mol·L-1;溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中的2-溴代异丁酰溴溶液的摩尔浓度范围为2～8 mol·L-1。
3.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中溶于无水DCM中的乙醇酸甲酯和TEA的摩尔浓度范围分别为0.3～5 mol·L-1和0.6～10 mol·L-1；溶于无水DCM中的甲基丙烯酰氯的摩尔浓度范围为0.7～9 mol·L-1。
4.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中CD-Br、MGMA、CuBr和Me6TREN（或PMEDTA）的摩尔比范围为1：（100～1500）：（20～50）：（40～100）；其中CD-Br的摩尔浓度为0.5 ～10 mmol·L-1。
5.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中CD-P(MGMA)、OEGMA、CuBr和Me6TREN（或PMEDTA）的摩尔比范围为1：（42～1200）：（20～50）：（20～50）；在DMF和DMSO的混合溶剂中DMF:DMSO的体积比为1:(0.2～2)。
6.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中溶解在无水甲醇和DMF中的CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)的摩尔浓度范围为0.005～0.5mmol·L-1；水合肼、甲醇和DMF的体积比范围为1:(7～20):(2～9)。
7.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中CD-P(MGMA-NH2)-b-P(OEGMA)与DOX的摩尔浓度范围分别为0.001～0.05mol·L-1和0.005～0.2 mol·L-1。
8.根据权利要求1所述的一类两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中所制得的阿霉素聚合前药两亲性分子的浓度范围为0.01mg·L-1～500 mg·L-1;有机溶剂和水的比例范围为1：(3～1000);用水透析后所得的球状纳米粒子其直径范围为10～1000nm。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107596383A (zh) * 2017-09-17 2018-01-19 西南大学 一类pH响应的两亲性棒状阿霉素聚合物前药的制备方法
CN108078926A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 临沂大学 一种肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物及其制备方法
CN108383960A (zh) * 2018-03-23 2018-08-10 西南大学 一种基于Cy5的近红外荧光聚合物的制备方法
CN108484819A (zh) * 2018-03-23 2018-09-04 西南大学 一类水溶性星形荧光聚合物及其纳米颗粒的制备方法
CN109045306A (zh) * 2018-11-07 2018-12-21 西南大学 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法
CN109364262A (zh) * 2018-11-07 2019-02-22 西南大学 一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法
CN110227165A (zh) * 2018-03-06 2019-09-13 西南大学 一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法
WO2019205066A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Henkel IP & Holding GmbH Curable compositions
CN110755633A (zh) * 2019-11-22 2020-02-07 武汉理工大学 一种双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统的制备方法
CN111494650A (zh) * 2020-04-23 2020-08-07 广安长明高端产业技术研究院 基于近红外荧光成像和还原响应的两亲性聚合物纳米颗粒的制备方法及其产品
CN112341337A (zh) * 2020-10-21 2021-02-09 宁波南大光电材料有限公司 双酯结构单体及其制备方法和应用
CN113350526A (zh) * 2021-06-28 2021-09-07 西南大学 基于主客作用的多糖超分子聚合物药物载体及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008148000A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Carnegie Mellon University Atom transfer dispersion polymerization
CN105778021A (zh) * 2016-04-05 2016-07-20 华南理工大学 β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008148000A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Carnegie Mellon University Atom transfer dispersion polymerization
CN105778021A (zh) * 2016-04-05 2016-07-20 华南理工大学 β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELIZABETH ELLIS 等: "Biocompatible pH-responsive nanoparticles with a core-anchored multilayer shell of triblock copolymers for enhanced cancer therapy", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B》 *
TAO JIA 等: "Unimolecular Micelles of Amphiphilic Cyclodextrin-Core Star-Like Copolymers with Covalent pH-Responsive Linkage of Anticancer Prodrugs", 《MOLECULAR PHARMACEUTICS》 *
ZHIGANG XU 等: "Unimolecular Micelles of Amphiphilic Cyclodextrin-Core Star-like Block Copolymers for Anticancer Drug Delivery", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107596383A (zh) * 2017-09-17 2018-01-19 西南大学 一类pH响应的两亲性棒状阿霉素聚合物前药的制备方法
CN108078926B (zh) * 2017-12-20 2020-07-07 临沂大学 一种肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物及其制备方法
CN108078926A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 临沂大学 一种肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物及其制备方法
CN110227165A (zh) * 2018-03-06 2019-09-13 西南大学 一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法
CN108383960A (zh) * 2018-03-23 2018-08-10 西南大学 一种基于Cy5的近红外荧光聚合物的制备方法
CN108484819A (zh) * 2018-03-23 2018-09-04 西南大学 一类水溶性星形荧光聚合物及其纳米颗粒的制备方法
CN108383960B (zh) * 2018-03-23 2020-02-14 西南大学 一种基于Cy5的近红外荧光聚合物的制备方法
CN108484819B (zh) * 2018-03-23 2020-07-03 西南大学 一类水溶性星形荧光聚合物及其纳米颗粒的制备方法
WO2019205066A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Henkel IP & Holding GmbH Curable compositions
CN109045306A (zh) * 2018-11-07 2018-12-21 西南大学 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法
CN109364262A (zh) * 2018-11-07 2019-02-22 西南大学 一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法
CN110755633A (zh) * 2019-11-22 2020-02-07 武汉理工大学 一种双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统的制备方法
CN110755633B (zh) * 2019-11-22 2022-08-30 武汉理工大学 一种双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统的制备方法
CN111494650A (zh) * 2020-04-23 2020-08-07 广安长明高端产业技术研究院 基于近红外荧光成像和还原响应的两亲性聚合物纳米颗粒的制备方法及其产品
CN111494650B (zh) * 2020-04-23 2022-11-08 广安长明高端产业技术研究院 基于近红外荧光成像和还原响应的两亲性聚合物纳米颗粒的制备方法及其产品
CN112341337A (zh) * 2020-10-21 2021-02-09 宁波南大光电材料有限公司 双酯结构单体及其制备方法和应用
WO2022082937A1 (zh) * 2020-10-21 2022-04-28 宁波南大光电材料有限公司 双酯结构单体及其制备方法和应用
CN113350526A (zh) * 2021-06-28 2021-09-07 西南大学 基于主客作用的多糖超分子聚合物药物载体及其制备方法
CN113350526B (zh) * 2021-06-28 2022-03-15 西南大学 基于主客作用的多糖超分子聚合物药物载体及其制备方法

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