CN106589271A - 一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物及其胶束和制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物及其聚合物胶束系统和制备方法与应用。本发明的聚合物，具体为聚己内酯‑b‑聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯‑co‑(对‑(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))，命名为PCL‑SS‑P，具体如下式(一)所示结构：其中，x＝20～60，y＝5～15，z＝5～20。本发明还提供基于上述聚合物的可降解可逆交联聚合物胶束系统及其在负载水难溶性药物的应用。正常生理环境，胶束壳层的交联结构保持良好；到达肿瘤细胞内部后，酰腙键水解，交联结构被破坏，胶束解体，包载药物快速释放，大大提高药物的包载及递释的效率，降低毒副作用。

Description

一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物及其胶束和制 备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物及其聚合物胶束系统和制备方法与应用。
背景技术
随着人类科技的发展，抗癌药物在肿瘤化疗领域的应用越来越广泛，其中，抗癌药物的靶向输送和释放已经成为人们研究的重点。其中，纳米聚合物药物递释体系为药物的靶向递释及肿瘤的治疗方法提供了多种多样的手段，诸如纳米颗粒、纳米凝胶、胶束等载体可以有效包载疏水药物，对药物进行增溶，进而有效的提高了药物的利用效率并大大降低了药物对人体产生的毒副作用。
聚合物胶束作为一种优越的抗癌药物递释载体，其疏水内核有效的增溶水难溶性抗癌药物，亲水外壳则可以有效的提高载体在血液中的循环时间，降低载体与血液中蛋白的吸附剂躲避巨噬细胞的吞噬作用等。另外，聚合物胶束的两亲性纳米结构可以有效的通过EPR被动靶向效应实现在肿瘤组织处的富集。尽管如此，传统聚合物胶束药物递释系统依然存在着几个明显的不足。聚合物药物载体通常的给药方式是静脉注射，载体经血液循环到达肿瘤组织处，在注射进入血液后，聚合物的自组装结构被血液严重稀释，其结构因聚合物浓度的急剧降低而失稳解体，这就导致了载体所负载药物的过早泄露和随之而来的毒副作用。研究中发现聚合物胶束结构的交联可以明显的增强胶束抵抗血液稀释的能力，增强其在血液循环过程中的稳定性。然而，常见的不可逆的化学交联通常会造成载药胶束在进入肿瘤靶向组织处(或细胞中)后，并不能去交联化，交联结构反而成为了胶束内核药物释放的障碍，严重影响了药物的顺利释放并且降低药物载体的生物相容性。鉴于此，可逆交联胶束则很好的解决这一问题，所谓的可逆交联胶束是指交联结构中含有动态化学键，交联胶束在一般条件下保持着良好的稳定性，交联结构有效的抑制胶束内核药物的泄露；而在一定外界施加条件下，如弱酸、还原剂、光照等，则交联结构快速响应刺激而被破坏，胶束快速去交联化。基于肿瘤组织和正常组织微环境中的pH值和谷胱甘肽(GSH)浓度的显著差异，可以将对弱酸、GSH敏感的动态化学键酰腙键、亚胺键和二硫键引入到交联结构中，进而形成了一种可逆交联胶束。这种交联胶束在血液中(pH 7.4)可以保持很好的稳定性，而当胶束进入肿瘤细胞内部后，则因其内部的弱酸或强还原性微环境，交联结构快速破坏，不再影响药物的顺利释放。Hennink课题组对结构中含有酮基(ketone-containing)两亲性聚合物p(HPMAm)-b-p(AMPO)-b-p(HPMAm-Bz-co-HPMAm-Lac)胶束进行交联，得到了一种基于酰腙键交联结构的刺激响应型交联胶束，交联结构在正常的生理环境(pH 7.4)中保持良好的稳定性，胶束内核药物的扩散释放被有效抑制，而在肿瘤细胞内弱酸性环境(pH 5.0)中胶束快速去交联化，内核药物紫杉醇(PTX)快速释放(ACS Biomater.Sci.Eng.2015,1,393-404)。血液循环中稳定性问题解决后，胶束在高效药物递释方面依然面临着另一个问题。可逆胶束在肿瘤细胞内部去交联化后，内核药物并不能很快的释放出来，主要是因为药物需要克服自身与胶束疏水内核链段之间的疏水-疏水作用才能释放到细胞微环境中，这一过程非常的缓慢且不可控。基于肿瘤细胞内部的高还原剂GSH浓度这一特性，研究者们通常在胶束的亲疏水嵌段之间引入二硫键，进而得到一种在肿瘤细胞内部特异性微环境中可以解体的胶束体系，而胶束的解体则已经被证明可以极大的促进内核药物的释放。
基于可逆交联胶束的刺激响应降解胶束可以将胶束稳定性与药物可控释放两者结合起来，极大的提升胶束载体的药物递释效率。可降解可逆交联胶束在正常生理环境中(如血液pH 7.4)，交联结构保持完整，赋予交联胶束良好的稳定性，药物的泄露得到有效的抑制；在达到肿瘤细胞内部后，在弱酸条件下交联结构被破坏，胶束快速去交联化，同时胞内高浓度的GSH破坏了胶束亲疏水嵌段之间的二硫键节点，胶束的亲水嵌段脱落，胶束解体，进而内核药物的释放速率得到明显的提升。可降解可逆交联胶束将是一种极具价值的纳米药物递释载体。
发明内容
为了克服传统胶束体系的不足并有效提高聚合物胶束体系药物递释效率，本发明的首要目的在于提供一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物，具体为主链中含有二硫键节点的两亲性嵌段共聚物：聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))，命名为PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)。
本发明的再一目的在于提供一种上述两亲嵌段共聚物的制备方法。本发明方法首先利用2-溴异丁酰溴和双(2-羟基乙基)二硫醚反应得到双官能团小分子引发剂2-羟乙基-2’-(异丁酰溴)乙基二硫醚(HO-SS-iBuBr)，再用甲基丙烯酰氯与对-(羟基乙氧基)苯甲醛反应合成醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)。然后采用小分子引发剂HO-SS-iBuBr引发己内酯开环聚合得到大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，最后利用该大分子引发剂引发醛基官能团单体MAEBA和亲水性单体PEGMA进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合物反应(ARGET ATRP)共聚聚合，从而得到聚合物亲水疏水链段间含有二硫键的两亲性聚合物，聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))，即PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)。
本发明的另一目的在于提供了一种基于上述两亲性嵌段共聚物的聚合物胶束系统。本发明的两亲性嵌段共聚物溶于溶剂中可制备得到内核为疏水嵌段、外壳为亲水性嵌段并含有可交联位点，亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的纳米聚合物胶束系统。
本发明的再一目的在于提供一种基于上述两亲性嵌段共聚物的可降解可逆交联聚合物胶束系统。本发明中上述两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段中含有可交联的官能团位点醛基，在pH 6.5和催化剂苯胺的作用下，小分子交联剂丁二酸二酰肼(SDH)和醛基反应，形成含有酰肼键的可逆交联结构，最终得到了亲疏水嵌段以二硫键链接并且壳层可逆交联的聚合物胶束系统，即可降解可逆交联聚合物胶束系统。
本发明再一目的在于提供上述可降解可逆交联聚合物胶束系统在负载水难溶性药物的应用，尤其是对水难溶性抗肿瘤药物(如阿霉素)的负载。正常生理环境中(如血液，pH 7.4)，胶束壳层的交联结构保持着较好的稳定性，有效的抑制了内核负载药物因扩散导致的泄露。在载药胶束到达肿瘤细胞内部后，交联结构中的酰腙键在弱酸性条件下水解，交联结构被破坏，胶束快速去交联化，同时胶束亲疏水嵌段间的二硫键节点被高浓度的还原剂GSH破坏，胶束解体，内核包载药物快速释放。这种还原响应可降解的可逆交联聚合物胶束纳米药物载体能够很大明显提高聚合物胶束系统对抗癌药物的包载及递释的效率，更有效的实现它在癌症及肿瘤化疗领域的应用价值。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物，具体为主链中含有二硫键节点的两亲性嵌段共聚物：聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))，命名为PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)，具体如下式(一)所示结构：
其中，x＝20～60，y＝5～15，z＝5～20。
优选地，本发明的两亲性嵌段共聚物的数均分子量为6253～19323g/mol。
本发明提供了一种上述两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备双官能团小分子引发剂(HO-SS-iBuBr)：将双(2-羟基乙基)二硫醚和三乙胺溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到双官能团小分子引发剂(HO-SS-iBuBr)。
(2)制备大分子引发剂(PCL-SS-iBuBr)：将步骤(1)制备的双官能团小分子引发剂、ε-己内酯(ε-CL)和催化剂混合，加热反应，得到大分子引发剂(PCL-SS-iBuBr)。
(3)制备醛基官能化单体(对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛，MAEBA)：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺(TEA)溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体(对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛，MAEBA)。
(4)制备两亲性嵌段共聚物(PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA))：将步骤(2)的大分子引发剂、步骤(3)的醛基官能化单体、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)溶于溶剂中，然后加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)、催化剂，混合均匀后，加入还原剂并加热反应，得到两亲性嵌段共聚物(PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA))。
步骤(1)中各反应物摩尔份数如下：
双(2-羟基乙基)二硫醚1份；三乙胺1～1.5份；2-溴异丁酰溴1份；
步骤(2)中各反应物摩尔份数如下：
小分子引发剂1份；ε-己内酯20～60份；
步骤(3)中各反应物摩尔份数如下：
对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛1份；甲基丙烯酰氯1～3份；三乙胺1.5～3份；
步骤(4)中各反应物摩尔份数如下：
大分子引发剂1份；醛基官能化单体5～20份；甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯5～15份；1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺1～2份。
步骤(1)中所述的冰浴反应优选指反应3～5h，室温继续反应优选指反应16～24h。
步骤(1)中所述的溶剂是为了提供溶液反应环境，为本领域常用的有机溶剂即可，如四氢呋喃。
步骤(2)中所述的催化剂为本领域常用的催化剂即可，如Sn(Oct)2，用量为催化量即可，优选为0.02～0.12摩尔份。
步骤(2)中所述的加热反应优选指加热至100～130℃反应36～48h。
步骤(3)中所述的冰浴反应优选指反应1～5h，室温继续室温反应优选地指反应12～24h。
步骤(3)中所述的溶剂是为了提供溶液反应环境，可以为本领域常用的有机溶剂，如二氯甲烷。
步骤(3)中所述的催化剂优选为Sn(Oct)2，用量为催化量即可。
步骤(4)中所述的加热反应优选指加热到60～70℃反应18～24h。
步骤(4)中所述的溶剂为本领域常用溶剂，如甲苯。
步骤(4)中所述的催化剂为常用催化剂即可，如二价铜催化剂CuBr2，用量为催化量即可，优选为0.1～0.2摩尔份。
步骤(4)中所述的还原剂为常用的还原剂即可，如Sn(Oct)2，其用量优选为1～2摩尔份。
优选地，步骤(1)反应完成后，反应体系经过纯化、浓缩、干燥得到产物。所述的纯化是将反应体系用去离子水和饱和的NaCl溶液萃取，然后将有机相用无水MgSO4干燥，过滤，所得滤液通过旋蒸浓缩，得到粗产物，然后通过硅胶柱层析，最后将目标洗脱液旋蒸浓缩得到纯化后的产物。
优选地，步骤(2)反应完成后，将反应体系纯化、沉淀并干燥，最后得到纯化后的产物。所述的纯化是指反应后的溶液旋蒸浓缩，然后用四氢呋喃稀释溶解，最后加入到10倍的0℃混合溶剂甲醇/水(体积比1/1)沉淀。
优选地，步骤(3)反应完成后，将反应体系纯化、浓缩、干燥得到产物。所述的纯化是将反应体系用去离子水和饱和的NaCl溶液萃取，然后将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，所得滤液通过旋蒸浓缩，所得粗产物通过硅胶柱层析，然后将目标洗脱液旋蒸浓缩后得到纯化后的产物。
优选地，步骤(4)反应完成后，将反应体系冷却、纯化、沉淀、干燥，最后得到纯化后的产物。所述的纯化是指将反应体系用四氢呋喃稀释，至于空气中过夜，然后过中性氧化铝柱子除去催化剂，然后旋蒸浓缩后加入到十倍体积的0℃乙醚中沉淀，干燥后得到最终产物。
优选地，所述的各步骤均在惰性气体氮气的保护和无水条件下进行。
本发明还提供了一种基于上述两亲性嵌段共聚物的聚合物胶束系统。将本发明的两亲性嵌段共聚物溶于溶剂中可制备得到内核为疏水嵌段、外壳为亲水性嵌段并含有可交联位点，亲疏水嵌段之间含有二硫键节点的纳米聚合物胶束系统。
本发明还提供一种基于上述两亲性嵌段共聚物的可降解可逆交联聚合物胶束系统。本发明中上述两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段中含有可交联的官能团位点醛基，在pH6.5和催化剂苯胺的作用下，小分子交联剂丁二酸二酰肼(SDH)和醛基反应，形成含有酰肼键的可逆交联结构，最终得到了亲疏水嵌段以二硫键链接并且壳层可逆交联的聚合物胶束系统，即可降解可逆交联聚合物胶束系统。
本发明还提供上述可降解可逆交联聚合物胶束系统在负载水难溶性药物的应用，尤其是对水难溶性抗肿瘤药物(如阿霉素)的负载。
上述可逆交联聚合物胶束系统应用于负载水难溶性药物，具体包括以下步骤：将本发明两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物溶于同种溶剂中，搅拌混合，透析，调节pH为弱酸性，加入小分子交联剂和催化剂，室温搅拌反应，透析，得到负载水难溶性药物可逆交联胶束体系。
优选地，所述的搅拌混合在室温下搅拌12～24h。
优选地，所述的透析为水透析24h。
优选地，所述的弱酸性指pH为6.5。
优选地，所述的反应时间为12h。
优选地，所述小分子交联剂为常见的小分子双官能团交联剂丁二酸二酰肼。
优选地，所述催化剂为常见的小分子苯胺。
优选地，所述的水难溶性药物为常见的光谱抗癌药物阿霉素(Doxorubicin)。
本发明的包载水难溶性药物可降解可逆交联胶束系统可以有效的降低载药胶束在正常生理环境(pH 7.4，如血液)中的泄露，而在肿瘤细胞内部的弱酸性(pH 5.0)及强还原性(10mM GSH)环境中则能快速实现胶束的去交联化和解体，实现所包载水难溶性药物的快速、可控释放。
本发明的机理为：
利用含有双官能团的小分子引发剂HO-SS-iBuBr引发ε-CL进行开环聚合反应得到主链中含有二硫键的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr，然后再对亲水性单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)和醛基官能化单体MAEBA进行自由基共聚，得到主链中含有二硫键的两亲性共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)。将两亲性共聚物溶解于溶剂中，得到了疏水嵌段PCL为内核，单体PEGMA和MAEBA共聚嵌段为亲水外壳，PCL作为疏水内核，具有良好的生物相容性，用于包载水难溶性抗癌药物；共聚嵌段P(PEGMA-co-MAEBA)为亲水的外壳，共聚嵌段含有的醛基官能团提供了可逆交联的位点，PEGMA则为胶束提供良好的水溶性，并且无毒，用于保持胶束结构的稳定性。亲疏水嵌段间的二硫键则提供了可还原响应断裂的节点，促使胶束的刺激响应解体。胶束对广谱抗癌药物阿霉素进行包载后得到了载药胶束体系。然后，在催化剂苯胺的作用下，利用小分子交联剂SDH和壳层的醛基官能团反应形成腙键，实现胶束壳层结构的交联，最终得到可降解载药交联胶束系统。该胶束系统在正常生理环境(pH 7.4，如血液)中具有较好的稳定性，抵抗稀释能力较强，有效的抑制了所包载药物的扩散泄露；而在进入肿瘤细胞内部后，则在弱酸性(pH 5.0)和强还原性(10mM GSH)的微环境中，交联胶束快速去交联化并因二硫键的断裂而解体，实现药物的快速释放。这种可降解可逆交联载药聚合物胶束体系可以有效的控制药物的释放，提高药物的化疗效率并降低药物的毒副作用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明制备方法简单，操作可行，反应条件温和，并且嵌段聚合物各嵌段分子量容易调控，可以用于制备负载水难溶性药物胶束系统，满足不同的药物释放要求。
(2)本发明的两亲性可降解交联胶束系统，具有较高的药物包载能力。
(3)本发明的两亲性聚合物可降解可逆交联胶束体系，可以在不同的环境中实现水难溶性药物的可控及快速释放，同时具有良好的降解性能及生物相容性，在显著提高药物化疗效果的同时降低药物带来的毒副作用，为制备高效药物递释系统提供了有价值的方法。
附图说明
图1为实施例1中双官能团化的小分子引发剂HO-SS-iBuBr的核磁氢谱。
图2为实施例1中双官能团化的小分子引发剂HO-SS-iBuBr的核磁碳谱。
图3为实施例3中醛基官能化单体对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)的核磁氢谱。
图4为实施例3中醛基官能化单体对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)的核磁碳谱。
图5为实施例5中主链含有二硫键的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr的核磁氢谱。
图6为实施例5中主链含有二硫键的两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)的核磁氢谱。
图7为实施例5～7中三种不同嵌段长度的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr的GPC洗脱曲线。
图8为实施例5～7中三种不同嵌段长度的两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)的GPC洗脱曲线。
图9为实施例8中两亲性嵌段共聚物空白非交联胶束的DLS图。
图10为实施例9中两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束的DLS图。
图11为实施例10中两亲性嵌段共聚物载药交联胶束的DLS图。
图12为实施例11中交联胶束在1000倍水稀释后的粒径分布图。
图13为实施例8中两亲性嵌段共聚物空白非交联胶束的TEM图。
图14为实施例9中两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束的TEM图。
图15为实施例10中两亲性嵌段共聚物载药交联胶束的TEM图。
图16为实施例12中载药胶束体外药物释放曲线。
图17为实施例13中空白的非交联胶束和交联胶束的细胞毒性效果图。
图18为实施例13中载药的非交联胶束和交联胶束的细胞毒性效果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中使用的试剂均可从商业渠道获得。
实施例1：双官能团小分子引发剂HO-SS-iBuBr
取150mL干净的且含有搅拌子的烧瓶，氮气保护下，将双(2-羟基乙基)二硫醚(4.62g，30mmol)和三乙胺(6.24mL，45mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，0℃冰浴搅拌，将2-溴异丁酰溴(3.72mL，30mmol)溶于溶于无水四氢呋喃中并慢慢滴入前者，0℃搅拌反应5h，再恢复至室温反应16h，过滤掉生成的白色不溶物三乙胺盐，滤液旋蒸浓缩，然后用DCM稀释，分别用HCl溶液(3％)、NaOH(2％)溶液、去离子水冲洗三次，有机相无水硫酸镁干燥12h，过滤滤液浓缩后过硅胶柱层析(淋洗液为乙酸乙酯/正己烷，v/v，3/7)，收集目标溶液并旋蒸浓缩，所得产物35℃真空干燥12h得到淡黄色液体。合成反应式见公式(1)。利用核磁对分子结构和组成进行分析，见图1和图2。
实施例2：双官能团小分子引发剂HO-SS-iBuBr
取150mL干净的且含有搅拌子的烧瓶，氮气保护下，将双(2-羟基乙基)二硫醚(4.62g，30mmol)和三乙胺(4.16mL，30mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，0℃冰浴搅拌，将2-溴异丁酰溴(3.72mL，30mmol)溶于溶于无水四氢呋喃中并慢慢滴入前者，0℃搅拌反应3h，再恢复至室温反应24h，过滤掉生成的白色不溶物三乙胺盐，滤液旋蒸浓缩，然后用DCM稀释，分别用HCl溶液(3％)、NaOH(2％)溶液、去离子水冲洗三次，有机相无水硫酸镁干燥12h，过滤滤液浓缩后过硅胶柱层析(淋洗液为乙酸乙酯/正己烷，v/v，3/7)，收集目标溶液并旋蒸浓缩，所得产物35℃真空干燥12h得到淡黄色液体。
实施例3：醛基官能化单体MAEBA
取150mL干净的三口烧瓶，氮气保护下，加入无水二氯甲烷，然后依次加入三乙胺(4.78mL，34.5mmol)和对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(7.6g，23mmol)，冰浴30min，然后缓慢滴入含有甲基丙烯酰氯(6.68mL，69mmol)15mL二氯甲烷，搅拌1h后恢复至室温继续反应24h，倒入分液漏斗中，加入H2O(100mL)萃取，然后用NaCl(0.5m，100mL)溶液冲洗有机相两次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到的粗品过硅胶柱层析纯化(淋洗液为正己烷/乙酸乙酯，v/v，4/1)，最后收集目标滤液，旋蒸除去溶剂得到白色固体。合成反应式见公式(2)。利用核磁对分子结构和组成进行分析，见图3和图4。
实施例4：醛基官能化单体MAEBA
取150mL干净的三口烧瓶，氮气保护下，加入无水二氯甲烷，然后依次加入三乙胺(9.56mL，69mmol)和对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(7.6g，23mmol)，冰浴30min，然后缓慢滴入含有甲基丙烯酰氯(2.23mL，23mmol)15mL二氯甲烷，搅拌5h后恢复至室温继续反应12h，倒入分液漏斗中，加入H2O(100mL)萃取，然后用NaCl(0.5M，100mL)溶液冲洗有机相两次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到的粗品过硅胶柱层析纯化(淋洗液为正己烷/乙酸乙酯，v/v，4/1)，最后收集目标滤液，旋蒸除去溶剂得到白色固体。
实施例5：两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)的制备(x:y:z＝20:5:5)
(1)制备含聚己内酯的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr
取100mL干燥反应瓶，放入搅拌子，然后酒精灯烘烤反应瓶5min，再将实施例1制备的引发剂HO-SS-iBuBr(304mg，1mmol)加入反应瓶中，滴加入Sn(Oct)2(16.2mg，0.04mmol)，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体ε-CL(2.28g，20mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于130℃油浴中加热反应48h，用液氮冷却终止反应。用50mL THF溶解后，逐滴加入到冷甲醇/水(1:1)(加搅拌子搅拌)沉淀，抽滤得到固体，40℃真空干燥12h，得到产物为共聚物前体1。合成反应式见公式(3)。利用核磁和GPC对分子结构和分子量进行分析，结果见图5和图7，Mn＝2584g/mol，Mw/Mn＝1.29。
(2)制备两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)
将装有搅拌子的50mL茄形瓶用酒精灯烘烤5min，取上述实施例中制备的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr(0.4mmol)，CuBr2(10mg，0.04mmol)于茄形瓶中，密封反应瓶，抽真空-通氮气三次，然后依次将单体MAEBA(468mg，2mmol)、PEGMA(1g，2mmol)、无水甲苯、配体HMTETA(110μL，0.4mmol)加入反应瓶中，搅拌10min使得催化剂配合物Cu/HMTETA形成。随后将还原剂Sn(Oct)2(162mg，0.4mmol)溶于甲苯中加入反应瓶中，10min后，转入70℃油浴反应，反应24h后冷却至室温，然后将反应溶液暴露于空气中，加入50mL THF并搅拌溶解，然后过中性氧化铝柱子出去催化剂。得到的反应液浓缩，冷乙醚中沉淀三次，40℃、35mbar下真空干燥12h，得到产物为共聚物1。合成反应式见公式(4)。利用核磁和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图6和图8，Mn＝6254g/mol，Mw/Mn＝1.39。
实施例6：两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)的制备(x:y:z＝40:10:10)
(1)制备含聚己内酯的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr
取100ml干燥反应瓶，放入搅拌子，然后酒精灯烘烤反应瓶5min，再将实施例1制备的引发剂HO-SS-iBuBr(304mg，1mmol)加入反应瓶中，滴加入Sn(Oct)2(16.2mg，0.04mmol)，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体ε-CL(4.56g，40mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于100℃油浴中加热反应36h，用液氮冷却终止反应。用50mL THF溶解后，逐滴加入到冷甲醇/水(1:1)(加搅拌子搅拌)沉淀，抽滤得到固体，40℃真空干燥24h，得到产物为共聚物前体2。共聚物前体2分子量用GPC表征，洗脱曲线见图7，Mn＝4864g/mol，Mw/Mn＝1.28。
(2)制备两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)
将装有搅拌子的50mL茄形瓶用酒精灯烘烤5min，取上述实施例中制备的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr(0.4mmol)，CuBr2(15mg，0.06mmol)于茄形瓶中，密封反应瓶，抽真空-通氮气三次，然后依次将单体MAEBA(936mg，4mmol)、PEGMA(2g，4mmol)、无水甲苯(20mL)、配体HMTETA(165μL，0.6mmol)加入反应瓶中，搅拌10min使得催化剂配合物Cu/HMTETA形成。随后将还原剂Sn(Oct)2(243mg，0.6mmol)溶于甲苯中加入反应瓶中，10min后，转入60℃油浴反应，反应18h后冷却至室温，然后将反应溶液暴露于空气中，加入50mL THF并搅拌溶解，然后过中性氧化铝柱子出去催化剂。得到的反应液浓缩，冷乙醚中沉淀三次，40℃、35mbar下真空干燥12h，所得产物为共聚物2。共聚物2的分子量用GPC来表征，洗脱曲线见图8，Mn＝12204g/mol，Mw/Mn＝1.44。
实施例7：两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)的制备(x:y:z＝60:15:20)
(1)制备含聚己内酯的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr
取100mL干燥反应瓶，放入搅拌子，然后酒精灯烘烤反应瓶5min，再将实施例1制备的引发剂HO-SS-iBuBr(304mg，1mmol)加入反应瓶中，滴加入Sn(Oct)2(16.2mg，0.04mmol)，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体ε-CL(6.81g，60mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于115℃油浴中加热反应36h，用液氮冷却终止反应。用50mL THF溶解后，逐滴加入到冷甲醇/水(1:1)(加搅拌子搅拌)沉淀，抽滤得到固体，40℃真空干燥24h，所得产物为共聚物前体3。共聚物前体3的分子量用GPC来表征，洗脱曲线见图7，Mn＝7144g/mol，Mw/Mn＝1.49。
(2)制备两亲性嵌段共聚物PCL-SS-P(PEGMA-co-MAEBA)
将装有搅拌子的50mL茄形瓶用酒精灯烘烤5min，取上述实施例中制备的大分子引发剂PCL-SS-iBuBr(0.4mmol)，CuBr2(5mg，0.02mmol)于茄形瓶中，密封反应瓶，抽真空-通氮气三次，然后依次将单体MAEBA(1404mg，6mmol)、PEGMA(4g，8mmol)、无水甲苯、配体HMTETA(220μL，0.8mmol)加入反应瓶中，搅拌10min使得催化剂配合物Cu/HMTETA形成。随后将还原剂Sn(Oct)2(324mg，0.8mmol)溶于甲苯中加入反应瓶中，10min后，转入80℃油浴反应，反应20h后冷却至室温，然后将反应溶液暴露于空气中，加入50mL THF并搅拌溶解，然后过中性氧化铝柱子出去催化剂。得到的反应液浓缩，冷乙醚中沉淀三次，40℃、35mbar下真空干燥12h，所得产物为共聚物2。共聚物2的分子量用GPC来表征，洗脱曲线见图8，Mn＝20654g/mol，Mw/Mn＝1.52。
实施例8：两亲性嵌段共聚物空白胶束的制备
取30mg聚合物溶解于30mL DMSO中，搅拌4h后转入透析袋(截留分子量为3500Da)中，然后用去离子水(pH7.4)透析12h，每2h换一次水，最后通过0.45μm滤膜过滤后冻干，最终得到两亲性嵌段共聚物空白胶束。图9和图13分别是空白非交联胶束的DLS图和TEM图，空白胶束的粒径分布在175nm左右，TEM图显示了粒径分布均匀，约为90m左右。
实施例9：两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束的制备
取30mg聚合物和10mg阿霉素溶解于30mL DMSO中，搅拌4h后转入透析袋(截留分子量为3500Da)中，然后用去离子水(pH7.4)透析12h，每2h换一次水，最后通过0.45μm滤膜过滤后冻干，最终得到两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束。
图10和图14分别是载药非交联胶束的DLS图和TEM图，在载药并进行交联后，实施例9中的载药非交联胶束的粒径约为201nm，TEM结果显示胶束约为110nm左右。
实施例10：两亲性嵌段共聚物载药交联胶束的制备
将实施例9得到的两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束溶液用醋酸调节pH至6.5，然后加入10mM催化剂苯胺，再加入小分子交联剂SDH(交联剂/MAEBA摩尔比1/2)，溶液在室温下搅拌12h，装入到透析袋中(截留分子量为3500Da)，用去离子水(pH7.4)透析24h，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经过0.45mm过滤器过滤冻干后，最终得到两亲性嵌段共聚物载药可逆交联胶束。
可逆交联胶束的粒径分布和zeta电位用动态光散射仪进行测定，两亲性嵌段共聚物载药可逆交联胶束的粒径约为195nm(如图11)，PDI为0.344，zeta电位为-8.8mv。透射电镜(TEM)测定载药可逆交联胶束的粒径为100nm左右(如图15)。采用紫外可见光谱法检测载药胶束，计算得到载药量为16.4％，包封率为58.9％。
实施例11：两亲性嵌段共聚物可逆交联胶束的稳定性测试
取2mL实施例10中制备的胶束溶液(1mg/mL)，室温下，分别用去离子水(pH7.4)稀释1000倍和4倍，静置平衡24h，然后用DLS检测可逆交联胶束的粒径分布。
如图12所示，被1000倍体积的水稀释后，非交联胶束的粒径发生了明显的变化，出现了严重的聚集，与此相反，交联胶束的粒径则没有明显的变化，仅仅发生了一定程度的溶胀，未出现聚集现象，这说明了交联胶束有较好的抵抗稀释的能力，保持了较好的稳定性。
实施例12：两亲性嵌段共聚物载药可逆交联胶束的体外释放
阿霉素在不同环境中的体外释放实验通过药物溶出仪测试完成。具体步骤如下：分别称取六份3mg实施例10中制备的两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束和实施例10中制备的两亲性嵌段共聚物载药可逆交联胶束分散于3mL PBS(pH7.4)、醋酸缓冲液(pH5.0)、醋酸缓冲液(pH5.0，10mM GSH)中。然后，将上述缓冲液转入透析袋中，并置于47mL上述对应的缓冲液中后，放入药物溶出仪中，在37℃，100rpm转速下进行体外释放，定时取样4mL溶液利用紫外分析溶液的吸光度，并同时补充加入4mL新鲜缓冲液。利用紫外分光光度计测定不同时间点所取溶液中的阿霉素浓度，绘制阿霉素的体外释放曲线，如图16所示。
由图16可以看出，在正常的生理环境中(如血液)，载药交联胶束的药物释放速率异常缓慢，72h药物累积释放量仅为23％；与此相反，载药非交联胶束的药物释放非常快，72h药物累积释放量达到52％，并且在释放前期发生了突释现象，这说明了实施例10中载药交联胶束的交联结构能够有效的抑制在正常生理环境中的药物突释现象，有利于药物的递释。在模拟的肿瘤细胞内部微环境中(pH5.0，10mM GSH)，载药交联胶束能够迅速的释放内核药物，药物累积释放量高达90％，和非交联胶束的药物释放量相近，证明了载药交联胶束在进入到肿瘤细胞内部后可以非常快速的释放药物。不同环境中载药交联交联胶束的药物释放曲线说明了实施例10中制备的载药交联胶束可以非常有效的实现药物在不同生理环境中的控制释放，进而实现药物在肿瘤细胞内部的高浓度积累并显著提高肿瘤化疗效率。
实施例13：细胞毒性测试
取用96孔平底培养板进行HepG2肝癌细胞(购自American Type CultureCollection(ATCC))毒性试验。在孔板的四周孔中均加入100μL培养基用作空白对照，然后在其他孔中以1×104细胞/孔的细胞浓度将100μL细胞培养基接种于孔板中，放置于37℃中，饱和湿度并且含有5％CO2的培养箱中培养24h，细胞粘附于96孔板的底部开始增长。然后，将两亲性嵌段共聚物空白胶束(实施例8产物)、两亲性嵌段共聚物载药非交联胶束(实施例9产物)、两亲性嵌段共聚物载药可逆交联胶束(实施例10产物)和游离阿霉素用细胞培养基稀释成不同的浓度，在吸去96孔板中从第2列至第11列所有孔中的细胞培养基后，分别加入100μL以上不同浓度梯度的溶液，作为实验组，在第11列中加入新鲜的细胞培养液100μL，作为空白对照组。每个浓度梯度平行六次。培养48h后，吸走所有含有细胞的孔中的上清液，再分别加入200μL PBS溶液润洗细胞两次，然后吸去PBS。从第2列到第11列，分别向每个孔中加入20μL MTT溶液和180μL新鲜培养基，置于培养箱中培养4h。
取出培养基，吸走上层液，每个孔用200μL的PBS洗两遍，并吸走PBS。向第2列到第11列每个孔中加入200μL DMSO，溶解MTT结晶。将孔板放置于37℃摇床中振荡15min，然后利用酶标仪测定570nm处每个孔的吸光度OD570。细胞活性的计算公式如下：
Cell viability(％)＝(OD_test/OD_control)×100％)
图17是空白非交联胶束和空白交联胶束的细胞毒性测试结果，如图所示，空白非交联交联和空白交联胶束均具有较低的细胞毒性，即使在较高的聚合物浓度时，细胞存活率依然高于80％，这证明了两亲性嵌段共聚物材料具有良好的生物相容性。
图18是载药非交联胶束和载药交联胶束的细胞毒性测试结果。经过48h的培养后，载药交联胶束对HepG2细胞具有较强的细胞毒性。低浓度的载药交联胶束即有杀死肿瘤细胞的效果，随着载药交联胶束浓度的增加，肿瘤细胞的生长和增殖被明显的抑制，这说明了实施例10中制备的载药交联胶束具有优良的抗癌活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物，其特征在于具体为聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))，命名为PCL-SS-P，具体如下式(一)所示结构：
其中，x＝20～60，y＝5～15，z＝5～20。
2.根据权利要求1所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物，其特征在于其数均分子量为6253～19323g/mol。
3.一种权利要求1所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备双官能团小分子引发剂：将双(2-羟基乙基)二硫醚和三乙胺溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到双官能团小分子引发剂；
(2)制备大分子引发剂：将步骤(1)制备的双官能团小分子引发剂、ε-己内酯和催化剂混合，加热反应，得到大分子引发剂；
(3)制备醛基官能化单体：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺(TEA)溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体；
(4)制备两亲性嵌段共聚物：将步骤(2)的大分子引发剂、步骤(3)的醛基官能化单体、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯溶于溶剂中，然后加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺、催化剂，混合均匀后，加入还原剂并加热反应，得到两亲性嵌段共聚物。
4.根据权利要求3所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中各反应物摩尔份数如下：
双(2-羟基乙基)二硫醚1份；三乙胺1～1.5份；2-溴异丁酰溴1份；
步骤(2)中各反应物摩尔份数如下：
小分子引发剂1份；ε-己内酯20～60份；
步骤(3)中各反应物摩尔份数如下：
对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛1份；甲基丙烯酰氯1～3份；三乙胺1.5～3份；
步骤(4)中各反应物摩尔份数如下：
大分子引发剂1份；醛基官能化单体5～20份；甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯5～15份；1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺1～2份。
5.根据权利要求3所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的冰浴反应指反应3～5h，室温继续反应指反应16～24h；
步骤(2)中所述的加热反应指加热至100～130℃反应36～48h；
步骤(3)中所述的冰浴反应指反应1～5h，室温继续室温反应指反应12～24h；
步骤(4)中所述的加热反应指加热到60～70℃反应18～24h。
6.一种基于权利要求1～2任一项所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物的聚合物胶束系统。
7.一种基于权利要求1～2任一项所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物的可降解可逆交联聚合物胶束系统。
8.权利要求7所述的可降解可逆交联聚合物胶束系统在在负载水难溶性药物的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于具体包括以下步骤：将权利要求1～2任一项所述的基于动态化学键的可降解可逆交联聚合物和水难溶性药物溶于同种溶剂中，搅拌混合，透析，调节pH为弱酸性，加入小分子交联剂和催化剂，室温搅拌反应，透析，得到负载水难溶性药物可逆交联胶束体系。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的弱酸性指pH为6.5；所述小分子交联剂为丁二酸二酰肼；所述催化剂为苯胺。
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