CN106084156A - 一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用。该聚合物具体如下式(一)所示结构：

Description

一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系 统和制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用。
背景技术
目前，癌症已经成为威胁人们健康的几大因素之一。传统治疗癌症和肿瘤的方法有物理放射疗法和化学疗法，化疗的重点在于抗癌药物的递送和释放。随着纳米科技的发展，纳米药物递释系统为抗癌药物的递释提供了极大的便利，在癌症的治疗领域发挥着越来越大的作用。纳米药物递释系统主要包括纳米颗粒、囊泡、水凝胶、胶束等，多样的载体系统为癌症治疗提供了新手段，不仅降低了药物在递送过程中的损失和对人体正常组织造成的毒副作用，而且提高了药物的利用率和癌症治疗效率。
聚合物胶束是一种具有潜在应用价值的纳米药物递释系统。胶束结构由亲水壳层和疏水核构成，适合于利用增强渗透与保留效应(EPR)被动靶向运输疏水药物到达并富集于肿瘤组织部位。另外，胶束有着极低的临界胶束浓度，可以有效增溶和稳定疏水性药物。然而，聚合物胶束存在热力学-动力学平衡，注射入血液中后，可能会因为血液的稀释而使得胶束不稳定或解体，进而导致药物突释，对人体正常组织产生较大的毒副作用，这极大的限制了聚合物胶束在癌症治疗方面的应用。对胶束的壳(核)结构进行交联能明显的增强胶束结构的稳定性，抑制小分子抗癌药物扩散，从而有效减少胶束内核药物的突释现象。然而，当胶束到达肿瘤组织处时，这种不可逆的化学键合交联结构却会阻碍内核药物的释放，降低治疗效果。可逆交联胶束则可以很好的解决上述问题，即将酰腙、亚胺、二硫键等可逆化学键引入交联结构，交联胶束在正常生理环境中保持良好的稳定性，而进入肿瘤组织处则快速响应弱酸性及高谷胱甘肽(GSH)浓度的强还原性微环境而去交联化，实现内核药物的快速释放。McCormick报道了亚胺键可逆交联的三嵌段聚合物mPEO-PAPMA-PNIPAM胶束，并以醋酸泼尼松龙为疏水模型药物，比较了不同pH下(pH 7.4和pH 5.5)载药交联胶束的释药行为，发现pH 5.5条件下药物释放速率明显高于pH 7.4时的释放速率，实现了可逆交联胶束负载药物的可控释放(Macromolecules,2011,44,1327)。Zhang制备了一种壳层交联聚肽PEG-PCys-Pphe胶束，该胶束采用二硫键进行可逆交联，在2μM GSH条件下药物释放速率十分缓慢，但在10μM GSH浓度下，则快速释放内核中的药物(Polym.Chem.,2012,3,1084-1090)。
星型聚合物拓扑结构和聚合物胶束相似，其水力半径小，自组装形成的胶束结构也更稳定，因此，作为化疗药物的纳米容器方面具有独特的优势。基于星型拓扑结构的聚合物胶束可以高效负载抗癌药物，进行可逆交联化后，在血液等正常生理环境中保持稳定，而在肿瘤等特异微环境中则能快速去交联化，实现药物的可控释放，因此是一种极具价值的纳米药物递释载体。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种两亲性四臂星型聚合物。
本发明聚合物的结构为：[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4。
本发明的另一目的在于提供一种上述两亲性四臂星型聚合物的制备方法。
本发明方法首先用对-(羟基乙氧基)苯甲醛与甲基丙烯酰氯反应合成醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛。采用开环聚合(ROP)在四臂季戊四醇上聚合ε-己内酯得到四臂聚合物四臂聚己内酯(4-AS-PCL)，用酰化剂将其末端酰化得到大分子引发剂4-AS-PCL-Br；然后用该大分子引发剂引发醛基官能化单体MAEBA和亲水性大分子PEGMA进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)共聚聚合，最终得到亲水嵌段含有官能团的聚合物[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，即4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。
本发明另一目的在于提供一种基于上述星型聚合物的聚合物胶束系统。
本发明的两亲性四臂星型嵌段共聚物，溶于溶剂中可制备得到内层季戊四醇连接的疏水嵌段、外壳含有醛基官能化位点的亲水嵌段的纳米聚合物胶束系统。
本发明再一目的在于提供一种基于上述聚合物胶束系统的壳层可逆交联胶束系统。
本发明的两亲性四臂星型聚合物中，亲水嵌段结构中含有醛基官能团，可作为壳层可逆交联的位点。在pH 6.5和催化剂苯胺的条件下，壳层交联位点的醛基官能团和小分子双官能团交联剂3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)反应，形成含有二硫键和酰腙键的可逆交联结构，最终形成壳层可逆交联的聚合物胶束。
本发明再一目的在于提供上述壳层可逆交联胶束系统在负载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如喜树碱)的负载。
在正常生理组织条件(pH 7.4，如血液中)下，本发明的壳层可逆交联胶束保持良好的稳定性，抵抗稀释的能力得到提高，同时，胶束中交联结构保持完整，交联结构可以很好的抑制被包载药物的扩散作用，大大降低胶束内核药物在此环境中的突释现象。在肿瘤组织细胞内弱酸性和强还原性条件(pH 5.0，10mM GSH)下，壳层可逆交联结构智能响应，胶束快速去交联化，进而实现被包载药物的快速、可控释放。这种壳层可逆交联的星型聚合物胶束纳米载体可以有效提高胶束系统对抗癌药物负载及递释效率，更有效的实现它在癌症化疗领域的应用价值。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种两亲性四臂星型聚合物，化学命名为[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，命名为4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)，具体如下式(一)所示结构：
其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。
优选地，本发明的两亲性四臂星型聚合物的数均分子量为24336～48744g/mol。
本发明提供了一种上述两亲性四臂星型聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺(TEA)溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)。
(2)制备含聚己内酯聚合物(4-AS-PCL)：将季戊四醇、ε-己内酯(ε-CL)和催化剂混合，加热反应，得到聚合物(4-AS-PCL)。
(3)制备大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)：将步骤(2)所得的聚合物溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴(BIBB)和三乙胺(TEA)后，冰浴反应结束后恢复室温继续反应，得到大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)。
(4)制备两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)：将步骤(3)所制得的大分子引发剂、步骤(1)所制得的醛基官能化单体MAEBA、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)和催化剂溶于溶剂中，加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛 1份
三乙胺 1～3份
甲基丙烯酰氯 1～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
季戊四醇 1份
ε-己内酯 40～80份
催化剂 0.03～0.09份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
4-AS-PCL 1份
三乙胺 16～48份
2-溴异丁酰溴 16～32份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
步骤(1)中所述的冰浴反应的时间优选指反应1～5h，室温继续反应的时间优选指反应12～24h。
步骤(1)中所述的溶剂是用于提供溶液反应环境，可以为本领域常用有机溶剂，如二氯甲烷。
步骤(2)中所述的加热反应优选指加热到90～130℃反应16～48h。
步骤(2)中所述的催化剂为常用催化剂即可，如Sn(Oct)2，其用量为催化量即可。
步骤(3)中所述的冰浴反应的时间优选指反应3～7h，室温继续反应的时间优选指反应12～36h。
步骤(3)中所述的溶剂是用于提供溶液反应环境，为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃。
步骤(4)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应24～48h。
步骤(4)中所述的催化剂为常用催化剂即可，如二价铜催化剂CuBr2，用量是催化量即可。
步骤(4)中所述的溶剂为常用溶剂即可，如甲苯。
步骤(4)中所述的还原剂为常用还原剂即可，如Sn(Oct)2，用量和配体的用量相同即可。
优选地，步骤(1)反应完成后，将反应体系纯化、干燥，最后得到纯化后的产物。所述的纯化是指将反应体系倒入分液漏斗，分别用去离子水和NaCl溶液萃取，然后所得有机相用MgSO4干燥后过滤，所得滤液通过旋蒸浓缩，得到粗产物，然后通过硅胶柱层析，最后将洗脱液旋蒸浓缩得到纯化后产物。
步骤(2)反应完成后，优选地将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化是指旋蒸除去溶剂，然后用四氢呋喃溶解产物，最后加入10倍体积的0℃混合溶剂甲醇/水(体积比1/1)沉淀。
步骤(3)反应完成后，优选地将反应体系纯化、干燥，最后得到纯化后的产物。所述的纯化优选地指将反应后的溶液体系经过中性氧化铝层析柱除去三乙胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，再用10倍体积的0℃混合溶剂甲醇/水(体积比1/1)沉淀。
步骤(4)反应完成后，优选地将反应体系冷却、纯化、干燥，最后得到纯化后的产物。所述的纯化优选地指向反应体系中加入适量四氢呋喃，然后将溶液体系经过中性氧化铝层析柱除去催化剂，接着旋蒸浓缩后加入到十倍体积的0℃乙醚中沉淀。
优选地，上述各反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
本发明还提供了一种基于上述两亲性四臂星型聚合物的聚合物胶束系统。将上述两亲性四臂星型聚合物溶于溶剂中，即可得到聚合物胶束系统，其内层为季戊四醇连接的疏水嵌段、外壳含有醛基官能化位点的亲水嵌段。
本发明还提供了一种基于上述聚合物胶束系统的壳层可逆交联胶束系统。本发明的两亲性四臂星型聚合物中，亲水嵌段结构中含有醛基官能团，可作为壳层可逆交联的位点。在pH 6.5和催化剂苯胺的条件下，壳层交联位点的醛基官能团和小分子双官能团交联剂3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)反应，形成含有二硫键和酰腙键的可逆交联结构，最终形成壳层可逆交联的聚合物胶束。将两亲性四臂星型聚合物溶于溶剂中，调节pH 6.5，加入催化剂，即可获得壳层可逆交联胶束系统。上述的催化剂优选地为常见的苯胺。
本发明还提供了一种基于上述两亲性四臂星型聚合物的壳层可逆交联胶束系统在负载水难溶性药物中的应用，包括以下步骤：分别将水难溶性药物和两亲性四臂星型聚合物溶于同种溶剂中，搅拌，待聚合物完全溶解后，将两溶液混合，搅拌6～8h，透析，调节pH至6.5，加入催化剂，再加入交联剂，搅拌反应，透析，得到负载水难溶性药物壳层可逆交联胶束系统。
所述搅拌反应优选搅拌反应24h。
上述的催化剂优选地为常见的苯胺。
上述的交联剂优选地为常见的小分子双官能团交联剂，如3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)。
所述的溶剂可为常见有机溶剂，如二甲基亚砜。
上述的负载水难溶性药物可逆交联胶束系统可以有效降低在正常组织(pH 7.4)处的药物释放，而在肿瘤细胞内弱酸性(pH 5.0)和较高还原剂谷胱甘肽(GSH)浓度(～10mM)条件下实现快速、可控释放。
本发明的机理为：
本发明利用季戊四醇连接疏水嵌段聚己内酯(PCL)，然后对醛基官能化单体MAEBA、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行共聚，得到两亲性四臂星型聚合物，将其溶解于溶剂中，得到了内层为季戊四醇连接的疏水嵌段、外壳为醛基官能化的亲水嵌段的纳米级聚合物胶束。季戊四醇价格便宜易得，无毒，具有很好的生物相容性；PCL作为疏水嵌段，在生物体内可降解，用于包载水难溶性的抗癌药物；PEGMA和MAEBA的共聚物P(PEGMA-co-MAEBA)则作为亲水的外壳，MAEBA侧链提供了醛基官能团，PEGMA侧链提供亲水性，共聚物无毒，用于提供保护层以保持胶束的稳定性。广谱抗癌药物喜树碱(CPT)，被包载进聚合物胶束，稳定的载药胶束系统，在催化剂苯胺催化下，交联剂3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)和亲水嵌段中的醛基官能团反应生成腙键，胶束的壳层交联化，得到载药交联胶束系统。包载CPT的交联胶束在正常组织(pH 7.4)处保持稳定，交联结构可以很好的抑制药物的扩散和释放；而在肿瘤细胞内弱酸性(pH 5.0)和较高还原剂谷胱甘肽(GSH)浓度(～10mM)条件下，交联胶束快速去交联化，实现快速、可控释放。这种两亲性四臂星型聚合物胶束载药体系可以有效的控制药物释放，提高药物的治疗效率。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的制备方法简单，操作易行，反应条件温和，星型聚合物各嵌段聚合度和分子量易于调控，可用于制备负载水难溶性药物胶束系统，满足不同药物的释放要求。
(2)本发明制备得到的两亲性四臂星型聚合物胶束系统，对水难溶性药物的包载能力增强。
(3)本发明制备得到的两亲性四臂星型聚合物可逆交联胶束系统，可以在不同环境中实现对水难溶性药物的可控、快速释放，实现药物的高效递释，提高癌症的治疗效率，为高效载药体系的制备提供有价值的制备技术。
附图说明
图1为实施例1中醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)的核磁氢谱。
图2为实施例1中醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛(MAEBA)的核磁碳谱。
图3为实施例3中化合物的核磁氢谱，其中，A为4-AS-PCL，B为大分子引发剂4-AS-PCL-Br，C为两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。
图4为实施例3中化合物的红外谱图，其中，A为4-AS-PCL，B为大分子引发剂4-AS-PCL-Br，C为两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)。
图5为实施例3中化合物的GPC洗脱曲线。
图6为实施例6中两亲性四臂星型聚合物空白非交联胶束的DLS图。
图7为实施例7中两亲性四臂星型聚合物载药非交联胶束的DLS图。
图8为实施例8中两亲性四臂星型聚合物载药交联胶束的DLS图。
图9为实施例8中两亲性四臂星型聚合物载药交联胶束的TEM图。
图10为实施例9中负载喜树碱交联胶束系统的体外释放曲线。
图11为实施例10中四臂星型空白非交联胶束和空白交联胶束的细胞毒性实验图。
图12为实施例10中四臂星型载药非交联胶束、载药交联胶束的细胞毒性实验图。
图13为实施例8中四臂星型聚合物载药交联胶束的制备原理图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中的试剂均可从商业渠道获得。
实施例1：醛基官能化单体MAEBA
取150mL的干净的三口烧瓶，加入搅拌子，在氮气保护下，依次加入对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(3.8g，23mmol)、三乙胺(2.33g，23mmol)和75mL二氯甲烷，冰浴，然后缓慢滴入含有甲基丙烯酰氯(7.2g，69mmol)的25mL二氯甲烷，搅拌1h后恢复至室温，继续搅拌反应24h后倒入分液漏斗中，加入H2O(100mL)萃取，然后用NaCl(0.5M，100mL)溶液冲洗有机相两次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到的粗品过硅胶柱层析纯化(淋洗液为正己烷/乙酸乙酯4:1，Rf值0.4)，最后收集目标滤液，旋蒸除去溶剂得到白色固体。合成反应式见公式(1)。利用核磁对分子结构和组成进行分析，见图1和图2。
实施例2：醛基官能化单体MAEBA
取150mL的干净的三口烧瓶，加入搅拌子，在氮气保护下，依次加入对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(3.8g，23mmol)、三乙胺(6.99g，69mmol)和75mL二氯甲烷，冰浴，然后缓慢滴入含有甲基丙烯酰氯(2.4g，23mmol)的25mL二氯甲烷，搅拌5h后恢复至室温，继续搅拌反应12h后倒入分液漏斗中，加入H2O(100mL)萃取，然后用NaCl(0.5M，100mL)溶液冲洗有机相两次，再用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到的粗品过硅胶柱层析纯化(淋洗液为正己烷/乙酸乙酯4:1，Rf值0.4)，最后收集目标滤液，旋蒸除去溶剂得到白色固体。
实施例3：两亲性四臂星形聚合物(4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA))的制备(x:y:z＝12:9:9)
(1)制备含聚己内酯聚合物4-AS-PCL
取50mL的干燥反应瓶，放入搅拌子，然后将反应瓶用酒精灯烘烤5min，将引发剂季戊四醇(136mg，1mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气三次，在氩气保护下加入单体ε-CL(5.47g，48mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于130℃油浴中加热20min，加入Sn(Oct)2(11mg)，反应16h后用液氮终止反应。加入50mL THF溶解聚合物，用500mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥。合成反应式见公式(2)。利用核磁、红外和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝5608g/mol，Mw/Mn＝1.37。
(2)制备大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)
取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取一定量的4-AS-PCL(2.24g，0.4mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(100mL)后通氩气10min，密封烧瓶后将TEA(1.12mL，6.4mmol)注入烧瓶中，冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(1.58mL，12.8mmol)逐滴加入烧瓶中。在0℃反应5h后升温至室温，继续搅拌反应36h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用500mL冷甲醇/水(1:1体积比)沉淀两次后真空干燥。合成反应式见公式(3)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，见图3、图4和图5，Mn＝6204g/mol，Mw/Mn＝1.41。
(3)制备两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)
取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，烘烤5min干燥，然后称取引发剂4-AS-PCL-Br(1.19g，0.2mmol)和CuBr2(8.93mg，0.04mmol)置于茄形瓶中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。用注射器依次将溶剂甲苯(18mL)、单体PEGMA(3.6g，7.2mmol)和MAEBA(1.69g，7.2mmol)、配体HMTETA(109μL，0.4mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成。将还原剂Sn(Oct)2(195μL，0.6mmol)溶于甲苯(2mL)，然后加入上述反应瓶中，搅拌5min后转入80℃油浴中搅拌反应24h。反应完成后冷却至室温，加入40mL THF并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂(以THF作洗脱剂)。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量(300mL)冷乙醚中沉淀。45℃、35mb下真空干燥24h。合成反应式见公式(4)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，见图3、图4和图5，Mn＝32275g/mol，Mw/Mn＝1.47。
实施例4：两亲性四臂星形聚合物(4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA))的制备(x:y:z＝10:15:15)
(1)制备含聚己内酯聚合物4-AS-PCL
取50mL的干燥反应瓶，放入搅拌子，然后将反应瓶用酒精灯烘烤5min，将引发剂季戊四醇(136mg，1mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气三次，在氩气保护下加入单体ε-CL(4.56g，40mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于110℃油浴中加热20min，加入Sn(Oct)2(33mg)，反应36h后用液氮终止反应。加入50mL THF溶解聚合物，用500mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥。合成反应式见公式(2)。利用核磁、红外和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝4696g/mol，Mw/Mn＝1.53。
(2)制备大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)
取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取一定量的4-AS-PCL(1.88g，0.4mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(100mL)后通氩气10min，密封烧瓶后将TEA(1.68mL，9.6mmol)注入烧瓶中，冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(1.19mL，9.6mmol)逐滴加入烧瓶中。在0℃反应3h后升温至室温，继续搅拌反应36h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用500mL冷甲醇/水(1:1体积比)沉淀两次后真空干燥。Mn＝5292g/mol，Mw/Mn＝1.44。
(3)制备两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)
取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，烘烤5min干燥，然后称取引发剂4-AS-PCL-Br(1.06g，0.2mmol)和CuBr2(4.47mg,0.02mmol)置于茄形瓶中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。用注射器依次将溶剂甲苯(18mL)、单体PEGMA(6g，12mmol)和MAEBA(2.82g，12mmol)、配体HMTETA(109μL，0.4mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成。将还原剂Sn(Oct)2(130μL，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)，然后加入上述反应瓶中，搅拌5min后转入60℃油浴中搅拌反应48h。反应完成后冷却至室温，加入40mL THF并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂(以THF作洗脱剂)。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量(300mL)冷乙醚中沉淀。45℃、35mb下真空干燥24h。产率98％，Mn＝48744g/mol，Mw/Mn＝1.57。
实施例5：两亲性四臂星形聚合物(4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA))的制备(x:y:z＝20:5:5)
(1)制备含聚己内酯聚合物4-AS-PCL
取50mL的干燥反应瓶，放入搅拌子，然后将反应瓶用酒精灯烘烤5min，将引发剂季戊四醇(136mg，1mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气三次，在氩气保护下加入单体ε-CL(9.12g，80mmol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下置于90℃油浴中加热20min，加入Sn(Oct)2(22mg)，反应48h后用液氮终止反应。加入50mL THF溶解聚合物，用500mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥。合成反应式见公式(2)。利用核磁、红外和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝9256g/mol，Mw/Mn＝1.38。
(2)制备大分子引发剂(4-AS-PCL-Br)
取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取一定量的4-AS-PCL(3.70g，0.4mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(100mL)后通氩气10min，密封烧瓶后将TEA(3.36mL，19.2mmol)注入烧瓶中，冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(0.79mL，6.4mmol)逐滴加入烧瓶中。在0℃反应7h后升温至室温，继续搅拌反应12h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用500mL冷甲醇/水(1:1体积比)沉淀两次后真空干燥。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，见图3、图4和图5，Mn＝9852g/mol，Mw/Mn＝1.41。
(3)制备两亲性四臂星型聚合物4-AS-PCL-P(PEGMA-co-MAEBA)
取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，烘烤5min干燥，然后称取引发剂4-AS-PCL-Br(1.97g，0.2mmol)和CuBr2(8.93mg，0.04mmol)置于茄形瓶中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。用注射器依次将溶剂甲苯(18mL)、单体PEGMA(2g，4mmol)和MAEBA(0.93g，4mmol)、配体HMTETA(164μL，0.6mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成。将还原剂Sn(Oct)2(130μL，0.4mmol)溶于甲苯(2mL)，然后加入上述反应瓶中，搅拌5min后转入90℃油浴中搅拌反应36h。反应完成后冷却至室温，加入40mLTHF并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂(以THF作洗脱剂)。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量(300mL)冷乙醚中沉淀。45℃、35mb下真空干燥24h。产率98％，Mn＝24336g/mol，Mw/Mn＝1.37。
实施例6：四臂星形聚合物空白胶束的制备
采用透析法制备聚合物胶束。将30mg聚合物加入30mL DMSO中，搅拌6h使其溶解后转入透析袋中，用去离子水(pH 7.4)透析24h除去DMSO，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为空白聚合物胶束。
实施例7：四臂星型聚合物载药非交联胶束的制备
30mg聚合物和5mg CPT加入30mL DMSO中，搅拌6h使其溶解后转入透析袋中，用去离子水(pH 7.4)透析24h除去DMSO，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为聚合物载药非交联胶束。
实施例8：四臂星型聚合物载药交联胶束的制备
将实施例7得到的四臂星型聚合物载药非交联胶束溶液用醋酸调节pH至pH 6.5，加入10mM苯胺催化剂，再加入小分子交联剂DTTP(交联剂/MAEBA摩尔比1:2)，室温下搅拌24h，再装入透析袋中，用去离子水(pH 7.4)透析24h，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为聚合物载药交联胶束，反应原理见图13。
采用动态光散射法(DLS)测定载药交联胶束的粒径、分布和zeta电位。载药交联胶束的粒径Dh为230nm(如图8)，PDI为0.277，zeta电位为-15.3mV。透射电镜(TEM)测定载药交联胶束的粒径为90nm左右(如图9)。采用紫外可见光谱法检测载药胶束，计算得到的载药量为7.2％，包封率为43.2％。
实施例9：载药胶束的体外释放
CPT在不同pH及GSH浓度条件下的体外释放曲线采用药物溶出仪测试得到，释放实验中用二硫苏糖醇(DTT)来替代GSH作为还原剂。具体步骤如下：称取3mg实施例8制备的载药交联胶束分散于5mL缓冲溶液中，即PBS(pH 7.4+0mM DTT)、PBS(pH 7.4+10mM DTT)、醋酸缓冲液(pH 5.0+0mM DTT)、醋酸缓冲液(pH 5.0+10mM DTT)。分别将上述溶液转入透析袋中，并置于47mL上述对应的缓冲液中，置于药物溶出仪中，37℃，100rpm转速下进行体外释放实验，定时取样4mL进行紫外分析，并同时补加4mL新鲜缓冲液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中CPT浓度，绘制体外释放曲线，如图10所示。
由图10可知，在正常的生理环境(pH7.4)条件下，交联胶束的药物释放速率非常慢，10h累积释放量仅为12.5％，108h药物累计释放量仅为27.2％。在弱酸性和较高DTT浓度的肿瘤细胞内微环境(pH 5.0+10mM DTT)中，由于交联胶束的交联结构快速去交联化，10h内药物累计释放量达到45.6％，108h药物累计释放量为71.5％。
实施例10：细胞毒性测试
以HepG2细胞(购自American Type Culture Collection(ATCC))为例，取96孔平底组织培养板，将四周孔板中分别加入100μL培养基作为空白组，其他孔中以1×104细胞/孔的细胞浓度将100μL细胞培养基接种于孔板中，将96孔板放置到37℃，饱和湿度，5％CO2培养箱中培养24h，在此过程中细胞粘附在96孔板的底部并开始恢复增长。
随后将空白胶束(实施例6产物)、CPT载药非交联胶束(实施例7产物)、CPT载药交联胶束(实施例8产物)以及游离CPT用细胞培养基稀释成不同浓度梯度，在吸去96孔板中从第2列至第11列所有孔中的细胞培养基后，分别加入100μL以上不同浓度溶液，作为实验组，在第11列中加入新鲜的细胞培养液100μL，作为空白对照组。每个浓度平行六次。
培养48h后，吸去所有含有细胞的孔中的上层清液，加入200μL PBS溶液润洗细胞，然后吸去PBS。从第2列到第11列，分别向每个孔中加入20μLMTT溶液和180μL新鲜培养基，再将96孔板放置于培养箱中培养4h。
吸走未还原的MTT溶液和培养基，每个孔用200μL的PBS洗一遍，并吸走PBS。从第2列到第11列，向每个孔中加入200μL DMSO，溶解MTT结晶。将96孔板放置于37℃摇床中振荡15min，然后利用酶标仪测定570nm处每个孔的吸光度OD570。细胞活性的计算公式如下：
Cell viability(％)＝(ODtest/ODcontrol)×100％)
图11是空白非交联胶束和空白交联胶束的细胞毒性测试结果。当空白胶束的浓度从0增大到400mg/L时，细胞存活率仍分别有84％和86％，表明聚合物空白胶束对HepG2细胞无明显细胞毒性，交联过程对空白胶束的细胞毒性也没有显著影响。
图12是喜树碱载药非交联胶束、喜树碱载药交联胶束和游离喜树碱的细胞毒性测试结果。低浓度(0.1mg/L)的载药非交联胶束和载药交联胶束就有癌细胞致死效果；在高浓度(20mg/L)时，喜树碱载药胶束和游离喜树碱细胞毒性相近，有超过80％的HepG2细胞被杀死，说明被载喜树碱仍具有良好的抗癌活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种两亲性四臂星型聚合物，其特征在于化学命名为[聚己内酯-b-聚(甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-co-(对-(甲基丙烯酸氧基乙氧基)苯甲醛))]4，具体如下式(一)所示结构：
其中，x＝10～30，y＝5～20，z＝5～20。
2.一种权利要求1所述的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛：将对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和三乙胺溶于溶剂中，冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后恢复室温继续反应，得到醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛；
(2)制备含聚己内酯聚合物：将季戊四醇、ε-己内酯和催化剂混合，加热反应，得到聚合物；
(3)制备大分子引发剂：将步骤(2)所得的聚合物溶于溶剂中，冰浴条件下加入2-溴异丁酰溴和三乙胺后，冰浴反应结束后恢复室温继续反应，得到大分子引发剂；
(4)制备两亲性四臂星型聚合物：将步骤(3)所制得的大分子引发剂、步骤(1)所制得的醛基官能化单体对-(甲基丙烯氧基乙氧基)苯甲醛、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯和催化剂溶于溶剂中，加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到两亲性四臂星型聚合物。
3.根据权利要求2所述的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
对-(2-羟基乙氧基)苯甲醛 1份
三乙胺 1～3份
甲基丙烯酰氯 1～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
季戊四醇 1份
ε-己内酯 40～80份
催化剂 0.03～0.09份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
聚合物 1份
三乙胺 16～48份
2-溴异丁酰溴 16～32份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
4.根据权利要求2所述的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的冰浴反应的时间为反应1～5h，所述室温继续反应的时间为反应12～24h；
步骤(2)中所述的加热反应指加热到90～130℃反应16～48h；
步骤(3)中所述的冰浴反应的时间为反应3～7h，所述室温继续反应的时间为反应12～36h；
步骤(4)中所述的加热反应指加热到60～90℃反应24～48h。
5.一种聚合物胶束系统，其特征在于通过将权利要求1所述的两亲性四臂星型聚合物溶于溶剂中得到。
6.一种基于权利要求5所述的聚合物胶束系统的壳层可逆交联胶束系统。
7.根据权利要求6所述的壳层可逆交联胶束系统，其特征在于通过将权利要求1所述的两亲性四臂星型聚合物溶于溶剂中，调节pH 6.5，加入催化剂，即可获得壳层可逆交联胶束系统。
8.权利要求6所述的壳层可逆交联胶束系统在负载水难溶性药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于包括以下步骤：分别将水难溶性药物和权利要求1所述的两亲性四臂星型聚合物溶于同种溶剂中，搅拌，待聚合物完全溶解后，将两溶液混合，搅拌6～8h，透析，调节pH至6.5，加入催化剂，再加入交联剂，搅拌反应，透析，得到负载水难溶性药物壳层可逆交联胶束系统。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的交联剂为3,3’-二硫代双(丙酸二酰肼)。
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