CN105017445B - 基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种基于β‑环糊精的两亲性pH响应星形聚合物及其制备方法，及基于其的胶束系统和复合材料与应用。该聚合物具有如下式(一)所示结构：
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物及其制备方法，及基于其的胶束系统和复合材料与应用。
背景技术
《2014年世界癌症报告》指出目前全球癌症负担不断加重，未来20年每年新发癌症病例将达到2200万，同期癌症死亡数将上升到1300万例。早发现、早诊断和早治疗是该报告提出的有效遏制癌症危机的措施之一。从研究现状来看，缺乏高灵敏度诊断及低毒副作用的治疗方法仍是当今医学面临的最大挑战之一。纳米药物输送系统的发展给癌症治疗提供了新手段，不仅能提高药物利用度，减少药物的降解及损失，同时能降低药物的毒副作用，减少对正常组织的伤害。因此纳米科学、高分子科学以及分子影像学的有机结合，发展出一类诊疗一体化的纳米药物，为癌症诊断与治疗提供了新方法。
X-射线断层扫描(CT)是目前医学中应用广泛的诊断成像技术。在非金属原子中，碘具有很好的X-射线衰减强度，因此现阶段用于CT成像的造影剂主要是基于碘的小分子化合物，如欧乃派克等。但是这一类型小分子造影剂成像时间短、特异性差，而且对肾脏具有一定毒副作用。金纳米粒子作为造影剂可以克服这些缺陷，因此关于金纳米粒子作为造影剂用于CT成像的研究越来越受到关注。然而金纳米粒子比表面积大、活性高、易团聚，限制了其应用。采用聚合物作为稳定剂制备金纳米粒子能有效防止其团聚，因而得到粒径和形貌可控的金纳米粒子。
两亲性聚合物在水溶液中通过自组装形成的核/壳结构胶束，其疏水内核用于包载疏水性药物，亲水外壳在内核与溶液之间提供稳定的保护层，避免胶束颗粒之间互相聚集，保护药物活性，同时降低药物对正常组织和细胞的毒副作用，因此其作为抗癌药物载体受到各国研究者的普遍关注。但在外界条件改变(如溶液稀释)时，这种线形嵌段或者接枝聚合物自组装胶束可能发生解离，导致金纳米粒子团聚。
星形聚合物单分子胶束的特点是每一聚合物分子为一个胶束，其结构非常稳定，不受浓度、温度、pH等影响，聚合物亲疏水嵌段组成和胶束粒径可灵活调节，既能作为纳米反应器制备、稳定金属纳米粒，同时独特的核壳结构可高效负载及释放抗癌药物，因此是一种极具价值的诊疗一体化纳米药物载体。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物。该聚合物的结构为：疏水β-环糊精、疏水D-丙交酯、pH响应甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和亲水甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯依次聚合得到两亲性pH响应星形聚合物。
本发明另一目的在于提供上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法。该方法首先通过阳离子开环聚合得到亲水大分子单体甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯(EtOxMA)，然后通过β-环糊精(β-CD)与丙交酯(D,L-LA)之间的开环聚合得到β-CD-(PLA)21，最后以2-溴异丁酰溴为引发剂，依次引发β-CD-(PLA)21与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯(EtOxMA)之间的电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)，合成得到两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)。
本发明再一目的在于提供上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物在还原、稳定纳米金中的应用。
本发明再一目的在于提供一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的负载纳米金的复合材料。本发明的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物中，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)链段具有亲水性和阳离子性，且由于分子链中含有叔胺基，N原子上的孤对电子具有配位还原性，可作为还原剂和捕获剂，捕获金离子，将金离子原位还原为金原子，最终形成稳定的纳米金复合材料。
本发明再一目的在于提供上述负载纳米金的复合材料在CT成像中的应用。
本发明再一目的在于提供一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的单分子胶束系统。本发明的两亲性pH响应星形聚合物，溶于溶剂中可制备得到内层为β-环糊精连接的疏水嵌段、中间层为pH响应嵌段、外壳为亲水嵌段的纳米级聚合物单分子胶束系统。
本发明的再一目的在于提供上述胶束系统在装载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如阿霉素)的装载。在肿瘤组织弱酸性条件(pH 5～6.5)下，pH响应基团质子化表现为亲水性，胶束发生溶胀，从而实现被包载药物的快速、可控释放。若被包载药物含有氨基(如阿霉素)，则氨基的质子化作用使其溶解性增强，扩散加快，是实现药物控制释放的另一重要因素。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物，具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝3～20，y＝2～30，z＝5～35，n＝2～10。
本发明的两亲性pH响应星形聚合物命名为β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。
优选地，本发明的两亲性pH响应星形聚合物的数均分子量为49672～954735g/mol。
本发明提供了一种所述两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：
(1)制备亲水大分子单体(EtOxMA)：将对甲基苯磺酸甲酯(MeTos)、单体2-乙基-2-恶唑啉(EtOx)溶于溶剂中，加热反应，冷却至室温，加入甲基丙烯酸(MAA)和三乙胺，继续加热反应，得到亲水大分子单体(EtOxMA)；
(2)制备聚合物(β-CD-(PLA-OH)21)：将β-环糊精(β-CD)、丙交酯(D,L-LA)和还原剂Sn(Oct)2溶于溶剂中混合，加热反应，得到聚合物(β-CD-(PLA-OH)21)。
(3)制备大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21)：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴(BIBB)冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21)。
(4)制备pH响应聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA)21)：将步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂CuBr2溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到pH响应聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA)21)。
(5)制备两亲性pH响应星形聚合物：将步骤(1)所制得的亲水大分子单体、步骤(4)所制得的pH响应聚合物、配体HMTETA以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)。
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
MeTos 1份
EtOx 2～10份
MAA 1.2～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-CD 1份
D,L-LA 63～420份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
聚合物(β-CD-(PLA-OH)21) 1份
TEA 21～50份
BIBB 21～50份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21) 1份
DMAEMA 42～630份
HMTETA 0.8～1.2份；
所述步骤(5)中反应物的摩尔份数配方如下：
pH响应聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA)21) 1份
EtOxMA 105～735份
HMTETA 8～12份。
步骤(1)中所述的加热反应优选指加热至140～160℃反应1～6min，优选为微波辐射下进行反应。
步骤(1)中所述的继续加热反应优选指加热至60～90℃反应15～24h。
步骤(1)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯、乙腈。
步骤(1)中三乙胺的作用是与甲基丙烯酸反应得到亲核的甲基丙烯酸阴离子，因此其用量适量即可。
步骤(2)中所述的加热反应优选指加热到90～120℃反应24～48h。
步骤(2)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯。
步骤(3)中所述的冰浴反应优选指反应4～6h，室温反应优选指反应24～48h。
步骤(3)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃。
步骤(4)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应24～48h。
步骤(4)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。
步骤(4)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。
步骤(5)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应24～48h。
步骤(5)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。
步骤(5)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。
步骤(5)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如苯甲醚。
优选地，步骤(1)反应完成后，将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先旋蒸除去溶剂，然后将产物溶解于氯仿，并依次用NaHCO3和NaCl溶液萃取，所得有机相用Na2SO4干燥后过滤，最后将洗脱液旋蒸浓缩得到纯化后产物。
步骤(2)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先旋蒸除去溶剂，然后将产物溶解于四氢呋喃，最后加入10倍体积的0℃混合溶剂甲醇/水(体积比1/1)沉淀。
步骤(3)反应完成后，优选将反应体系纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指将反应液过中性氧化铝层析柱除去季铵盐，然后旋蒸除去大部分溶剂，最后加入10倍体积的0℃正己烷沉淀。
步骤(4)、(5)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先将产物溶解于四氢呋喃，然后过中性氧化铝层析柱除去催化剂，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃乙醚沉淀。
优选地，上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
所述的亲水大分子单体(EtOxMA)的结构式如下式(二)所示：
所述的丙交酯(D,L-LA)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)的结构式分别如下：
本发明的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物可应用于还原、稳定纳米金中。
本发明还提供了一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的负载纳米金的复合材料。该复合材料通过将两亲性pH响应星形聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入两亲性pH响应星形聚合物溶液中混合搅拌，得到负载纳米金的复合材料。
所述的可水溶性金盐可为氯金酸等。
上述混合搅拌后可通过过滤分离，滤渣干燥后即得到复合材料。所述的溶剂优选为水。
本发明上述负载纳米金的复合材料可应用于CT成像中。
本发明还提供了一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的单分子胶束系统。该胶束系统通过将基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物溶于溶剂中得到。
上述单分子胶束系统可应用于装载水难溶性药物中，具体包括以下步骤：将水难溶性药物溶于有机溶剂，同时将两亲性pH响应星形聚合物溶于同一种有机溶剂中，得到胶束系统，将胶束系统与水难溶性药物溶液混合，搅拌均匀，透析，得到装载水难溶性药物胶束系统。
所述的搅拌均匀优选在室温下搅拌4～6h。
所述的透析优选透析24～48h，透析后，优选通过过滤分离、冷冻干燥，得到装载水难溶性药物胶束系统。
所述的水难溶性药物指在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。
所述的有机溶剂优选为二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的其中一种。
所述的装载水难溶性药物胶束系统可控制装载的药物在正常组织(pH 7.4)处缓慢释放，在肿瘤细胞弱酸性条件(pH 5～6.5)处实现快速、可控释放。
上述基于本发明两亲性pH响应星形聚合物，得到以21臂β-CD为核、疏水性PLA为内层、还原性/pH响应性PDMAEMA为中间层，亲水性PEtOxMA为外壳的结构稳定的单分子胶束，实现对水难溶性抗癌药物的装载。在肿瘤组织弱酸性条件(pH 5～6.5)下，pH响应基团发生质子化作用而表现为亲水性，胶束发生溶胀，实现被装载药物的快速、可控释放。这种两亲性pH响应星形聚合物结构可以在维持高载药量的前提下，提高胶束的pH响应灵敏度，更有效的控制药物释放，提高药物的治疗效率。
本发明的机理为：
本发明利用疏水β-环糊精连接疏水嵌段丙交酯，进而依次与pH响应嵌段甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、亲水嵌段甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯共聚，组合得到两亲性pH响应星形聚合物，将其溶于溶剂中，得到内层为β-环糊精连接的疏水嵌段、中间层为pH响应嵌段、外壳为亲水嵌段的纳米级聚合物单分子胶束，胶束外层亲水性的PEtOxMA具有无毒、无免疫原性和无抗原性等优点，在增加胶束稳定性的同时，延长胶束在血液中的循环时间；疏水D,L-LA内核能够增强对难溶药物的包载性能；中间层的PDMAEMA既具有还原性，同时又具有pH响应性。一方面，PDMAEMA分子链中含有叔胺基，N原子上的孤对电子具有配位还原性，可作为还原剂和捕获剂，捕获水溶液中游离的AuCl4–，形成N-Auσ键，将其原位还原为金原子，金原子互相结合形成金纳米粒子。另一方面，PDMAEMA在pH 7.4时表现为疏水性，收缩在PLA外侧，可以有效防止药物突释；在肿瘤组织弱酸性(pH 6.5)条件下，PDMAEMA嵌段中侧链的叔胺基发生质子化作用而表现为亲水性，易与带负电的细胞膜发生吸附作用，进而被胞吞到细胞内，胶束也开始出现一定程度的溶胀；载药胶束若进入具有酸性更强的内涵体和溶酶体中(pH 5.0)，PDMAEMA的质子化程度显著增加，此时胶束溶胀程度变大，从而将所包载的药物释放到肿瘤细胞中。通过调节聚合物中各嵌段的比例，可以调控药物的释放速率，满足不同药物的释放要求。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物胶束系统，可以同时高效负载疏水性药物、金纳米粒子等多种物质，实现肿瘤成像诊断与肿瘤化疗的结合，提高癌症的治疗效率。
(2)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物对水难溶性药物的包载能力增强。
(3)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物，易于调控各嵌段的比例，应用于制备装载水难溶性药物胶束系统，可满足不同药物的释放要求。
(4)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物能够原位还原得到粒径小、稳定性好的纳米金。
附图说明
图1为实施例1中亲水大分子单体EtOxMA的核磁氢谱。
图2为实施例1中亲水大分子单体EtOxMA的时间飞行质谱。
图3为实施例4中化合物的核磁氢谱，其中，(A)为聚合物β-CD-(PLA-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21，(C)为pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21，(D)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。
图4为实施例4中化合物的红外谱图，其中，(A)为聚合物β-CD-(PLA-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21，(C)为pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21，(D)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。
图5为实施例4中化合物的GPC洗脱曲线，其中，(A)为聚合物β-CD-(PLA-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21，(C)为pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21，(D)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。
图6为实施例7中两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的粒径分布图。
图7为实施例8中两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的电位滴定曲线。
图8为实施例9中负载纳米金的复合材料的TEM和紫外-可见吸收光谱。
图9为实施例11中载阿霉素胶束系统的体外释放曲线。
图10为实施例12中单分子胶束的细胞毒性实验。
图11为实施例12中负载纳米金的复合材料的细胞毒性实验。
图12为实施例12中载药胶束的细胞毒性实验。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中所用试剂来源均可从市场购得。
实施例1：亲水大分子单体EtOxMA的制备(n＝7)
在氩气保护下，将对甲基苯磺酸甲酯(MeTos，2.49g，13.4mmol)、2-乙基-2-恶唑啉(EtOx，9.3g，94mmol)和乙腈(6mL)混合，搅拌30s后微波辐射加热到140℃，反应3min后冷却至室温，然后依次加入甲基丙烯酸(MAA，1.722g，20mmol)和TEA(3.7mL)，在氩气保护下于80℃油浴中反应15h。反应完成后，旋蒸除去乙腈，再用氯仿(50mL)将聚合物溶解，并依次用NaHCO3溶液(0.5M，200mL)和NaCl溶液(0.5M，200mL)萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，于45℃、35mb下真空干燥得到白色粘状固体，并在20℃氩气中保存。合成反应式见公式(1)。利用核磁和飞行质谱对分子结构和组成进行分析，结果见图1和图2，聚合度n＝7，Mn＝779，Mw/Mn＝1.03。
实施例2：亲水大分子单体EtOxMA的制备(n＝2)
在氩气保护下，将对甲基苯磺酸甲酯(MeTos，2.49g，13.4mmol)、2-乙基-2-恶唑啉(EtOx，2.67g，27mmol)和乙腈(5mL)混合，搅拌30s后微波辐射加热到140℃，反应3min后冷却至室温，然后依次加入甲基丙烯酸(MAA，1.722g，20mmol)和TEA(3.7mL)，在氩气保护下于80℃油浴中反应15h。反应完成后，旋蒸除去乙腈，再用氯仿(50mL)将聚合物溶解，并依次用NaHCO3溶液(0.5M，200mL)和NaCl溶液(0.5M，200mL)萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，于45℃、35mb下真空干燥得到白色粘状固体，并在20℃氩气中保存。聚合度n＝2，Mn＝283，Mw/Mn＝1.18。
实施例3：亲水大分子单体EtOxMA的制备(n＝10)
在氩气保护下，将对甲基苯磺酸甲酯(MeTos，2.49g，13.4mmol)、2-乙基-2-恶唑啉(EtOx，13.35g，135mmol)和乙腈(8mL)混合，搅拌30s后微波辐射加热到140℃，反应3min后冷却至室温，然后依次加入甲基丙烯酸(MAA，1.722g，20mmol)和TEA(3.7mL)，在氩气保护下于80℃油浴中反应15h。反应完成后，旋蒸除去乙腈，再用氯仿(50mL)将聚合物溶解，并依次用NaHCO3溶液(0.5M，200mL)和NaCl溶液(0.5M，200mL)萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，于45℃、35mb下真空干燥得到白色粘状固体，并在20℃氩气中保存。聚合度n＝10，Mn＝1076，Mw/Mn＝1.21。
实施例4：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)的制备(x:y:z＝3:8:18)
(1)制备聚合物β-CD-(PLA-OH)21：氩气保护下往β-环糊精(β-CD，454mg，0.4mmol)加入甲苯(20mL)、单体丙交酯(4.08g，28.35mmol)和Sn(Oct)2(D,L-LA的0.1wt％，4mg)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于100℃油浴中反应24h。反应完成后，先旋蒸减压蒸去甲苯，再用THF(30mL)溶解聚合物，用冷甲醇/水(体积比1:1，300mL)沉淀，于45℃、35mb下真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。合成反应式见公式(2)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝10207，Mw/Mn＝1.47。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21：称取β-CD-(PLA-OH)21(4.08g，0.4mmol)加入反应瓶，密封后抽真空-通氩气三次，依次加入溶剂THF(150mL)和TEA(2.22mL，16mmol)，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(BIBB，1.98mL，16mmol)逐滴加入到烧瓶中。在0℃反应5h后，在室温下继续反应24h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用正己烷沉淀后于45℃、35mb下真空干燥，得到产物。合成反应式见公式(3)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，见图3、图4和图5，Mn＝13336，Mw/Mn＝1.50。
(3)制备pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21：称取引发剂β-CD-(PLA-Br)21(4.0g，0.3mmol)、催化剂CuBr2(5.36mg，0.024mmol)，密封抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂甲苯(20mL)、单体DMAEMA(10.62mL，63mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(97mg，0.24mmol)加入反应瓶中，搅拌5min后转入70℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。合成反应式见公式(4)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝39712，Mw/Mn＝1.11。
(4)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21：取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取β-CD-(PLA-PDMAEMA)21(1.19g，0.03mmol)、EtOxMA(实施例1，9.82g，12.6mmol)和催化剂CuBr2(5.36mg，0.024mmol)置于茄形瓶中，密封烧瓶后抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂苯甲醚(15mL)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(97mg，0.24mmol)，搅拌5min后转入60℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。合成反应式见公式(5)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝334174，Mw/Mn＝1.05。
实施例5：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)的制备(x:y:z＝3:2:5)
(1)制备聚合物β-CD-(PLA-OH)21：氩气保护下往β-环糊精(β-CD，454mg，0.4mmol)加入甲苯(20mL)、单体丙交酯(4.08g，28.35mmol)和Sn(Oct)2(D,L-LA的0.1wt％，4mg)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于100℃油浴中反应24h。反应完成后，先旋蒸减压蒸去甲苯，再用THF(30mL)溶解聚合物，用冷甲醇/水(体积比1:1，300mL)沉淀，于45℃、35mb下真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。Mn＝10207，Mw/Mn＝1.47。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21：称取β-CD-(PLA-OH)21(4.08g，0.4mmol)加入反应瓶，密封后抽真空-通氩气三次，依次加入溶剂THF(150mL)和TEA(2.22mL，16mmol)，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(BIBB，1.98mL，16mmol)逐滴加入到烧瓶中。在0℃反应5h后，在室温下继续反应24h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用正己烷沉淀后于45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝13336，Mw/Mn＝1.50。
(3)制备pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21：称取引发剂β-CD-(PLA-Br)21(4.0g，0.3mmol)、催化剂CuBr2(5.36mg，0.024mmol)，密封抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂甲苯(10mL)、单体DMAEMA(2.69mL，16mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(97mg，0.24mmol)加入反应瓶中，搅拌5min后转入70℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝19930，Mw/Mn＝1.14。
(4)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21：取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取β-CD-(PLA-PDMAEMA)21(0.60g，0.03mmol)、EtOxMA(实施例1，2.49g，3.2mmol)和催化剂CuBr2(5.36mg，0.024mmol)置于茄形瓶中，密封烧瓶后抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂苯甲醚(15mL)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(97mg，0.24mmol)，搅拌5min后转入60℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。Mn＝101725，Mw/Mn＝1.02。
实施例6：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)的制备(x:y:z＝20:30:35)
(1)制备聚合物β-CD-(PLA-OH)21：氩气保护下往β-环糊精(β-CD，454mg，0.4mmol)加入甲苯(30mL)、单体丙交酯(24.20g，168mmol)和Sn(Oct)2(D,L-LA的0.1wt％，24.2mg)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于100℃油浴中反应24h。反应完成后，先旋蒸减压蒸去甲苯，再用THF(30mL)溶解聚合物，用冷甲醇/水(体积比1:1，300mL)沉淀，于45℃、35mb下真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。Mn＝61615，Mw/Mn＝1.52。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PLA-Br)21：称取β-CD-(PLA-OH)21(24.65g，0.4mmol)加入反应瓶，密封后抽真空-通氩气三次，依次加入溶剂THF(150mL)和TEA(2.22mL，16mmol)，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(BIBB，1.98mL，16mmol)逐滴加入到烧瓶中。在0℃反应5h后，在室温下继续反应24h。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用正己烷沉淀后于45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝64744，Mw/Mn＝1.58。
(3)制备pH响应聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA)21：称取引发剂β-CD-(PLA-Br)21(19.42g，0.3mmol)、催化剂CuBr2(8.04mg，0.036mmol)，密封抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂甲苯(100mL)、单体DMAEMA(32mL，189mmol)、配体HMTETA(93μL，0.36mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(145.5mg，0.36mmol)加入反应瓶中，搅拌5min后转入70℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝163654，Mw/Mn＝1.04。
(4)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21：取50mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取β-CD-(PLA-PDMAEMA)21(4.91g，0.03mmol)、EtOxMA(实施例1，17.15g，22.1mmol)和催化剂CuBr2(5.36mg，0.024mmol)置于茄形瓶中，密封烧瓶后抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂苯甲醚(15mL)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10min使催化剂配合物形成，再将还原剂Sn(Oct)2(97mg，0.24mmol)，搅拌5min后转入60℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。Mn＝818014，Mw/Mn＝1.37。
实施例7：两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的制备
采用透析法制备单分子胶束。将实施例4的两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21(20mg)溶于DMSO(15mL)中搅拌4h后，转入透析袋用去离子水透析24h，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为空白单分子胶束。
采用动态光散射法(DLS)测定空白胶束的粒径、分布和zeta电位。空白胶束的粒径Dh为28.5nm(如图6)，PDI为0.38，zeta电位为15.6mV。
实施例8：两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的pH响应自组装行为研究
采用电位滴定法确定实施例4中的聚合物的pKb值，具体步骤如下：20mg实施例2制备的β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21充分溶解于20mL丙酮中，在快速搅拌下快速加入到20mL去离子水中，室温下搅拌24h以挥发掉丙酮得到最终浓度为1mg/mL的聚合物胶束溶液。用NaOH溶液(0.1M)调节胶束溶液的pH值，搅拌平衡一段时间至pH稳定，读取各pH值后作图。另外以纯水中的滴定曲线作为参照，更好的反映聚合物胶束的pH敏感性能，结果如图7所示，聚合物的pKb值为6.23。
实施例9：两亲性pH响应星形聚合物稳定的纳米金的制备
室温下，将HAuCl4水溶液(100μL，2.4mM)逐滴加入到实施例4星形聚合物β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21水溶液(16mL，[DMAEMA]＝0.24mM)中，在中性条件下避光搅拌反应48h，溶液逐渐由无色变为红色。反应结束后冷冻干燥，得到负载纳米金的复合材料。利用TEM、紫外-可见吸收光谱对所制备的负载纳米金的复合材料进行表征，结果如图8所示。紫外-可见吸收光谱的最大吸收波长为525nm，它是由纳米金粒子等离子共振激发或者带间跃迁引起的，也是球形金纳米粒子特有的表面等离子共振吸收峰。TEM所得到的粒径为2.1nm。
实施例10：两亲性pH响应星形聚合物载药胶束的制备
采用透析法制备载阿霉素(DOX)的聚合物胶束，具体方法如下：称取10mg DOX·HCl溶于15mL DMSO中，加入2倍摩尔当量的TEA，搅拌过夜得到DOX碱。取34.5mg实施例9制备得到的聚合物负载纳米金溶于15mL DMSO中，待聚合物负载纳米金完全溶解得到胶束系统后，将胶束系统加入到之前已制备好的DOX溶液中，继续搅拌4h后，转入透析袋进行透析，每2h更换一次去离子水，12h后每6h更换一次，共透析24h。透析完成后，将透析液用0.45μm过滤膜进行过滤，过滤液冷冻干燥后，得到红色粉末状固体即为DOX载药胶束。
采用紫外可见光谱法检测载药胶束，计算得到的载药量为13.7％，包封率为61.0％。
实施例11：载药胶束的体外释放
DOX在不同pH下的体外释放曲线采用药物溶出仪测试得到，具体步骤如下：称取4mg实施例10制备的DOX载药胶束分散于4mL PBS缓冲液中，缓冲液pH值分别为5.0、6.5和7.4。将上述溶液置于透析袋中，转入46mL相同pH值的缓冲液中，置于药物溶出仪，在37℃，110rpm转速下进行体外释放。定时取样4mL进行紫外分析，并同时补加4mL新鲜缓冲液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中DOX浓度，绘制体外释放曲线，如图9所示。
由图9可知，在正常组织(pH 7.4)环境下，DOX的释放速率非常慢，24h的累积释药量不超过12％，102h的累积释药量为18％。当pH降低至6.5(肿瘤组织处)时，DOX的释放速率加快，24h以及102h的累积释放量分别达到29％和56％。而在肿瘤细胞内涵体(pH 5.0)环境下，DOX的释放速率明显加快，24h累积释放量增加到44％，102h增加到88％。
实施例12：细胞毒性测试
取96孔平底组织培养板，将四周孔板中分别加入100μL DMEM培养基作为空白组，其他孔中以1×104细胞/孔的HepG 2细胞(美国菌种收藏所ATCC，给出保藏号)浓度将100μL细胞培养基接种于孔板中，将96孔板放置到37℃，饱和湿度，5％CO2培养箱中培养24h，在此过程中细胞粘附在96孔板的底部并开始恢复增长。
随后将空白胶束(实施例7产物)、聚合物稳定的纳米金溶胶(实施例9产物)、DOX载药胶束(实施例10产物)以及游离DOX用细胞培养基稀释成不同浓度梯度，在吸去96孔板中从第2列至第11列所有孔中的细胞培养基后，分别加入100μL以上不同浓度溶液，作为实验组，在第11列中加入新鲜的细胞培养液100μL，作为空白对照组。每个浓度平行六次。
培养48h后，吸去所有含有细胞的孔中的上层清液，加入200μL PBS溶液润洗细胞，然后吸去PBS。从第2列到第11列，分别向每个孔中加入20μL MTT溶液和180μL新鲜培养基，再将96孔板放置于培养箱中培养4h。
吸走未还原的MTT溶液和培养基，每个孔用200μL的PBS洗一遍，并吸走PBS。从第2列到第11列，向每个孔中加入200μL DMSO，溶解MTT结晶。将96孔板放置于37℃摇床中振荡15min，然后利用酶标仪测定570nm处每个孔的吸光度OD570。细胞活性的计算公式如下：
Cell viability(％)＝(ODtest/ODcontrol)×100％。
图10是空白胶束(实施例7产物)的细胞毒性测试结果，随着聚合物浓度增大，细胞存活率略有降低，但即使浓度达到最大(400mg/L)时，细胞存活率仍在80％以上，说明该聚合物具有较低细胞毒性。
图11是聚合物稳定的纳米金溶胶(实施例9产物)的细胞毒性测试结果，在浓度为0.1mg/L时，细胞存活率高达92.5％，随着浓度增加，材料的细胞毒性略为增强，但即使浓度达到10mg/L，细胞存活率仍高于80％。
图12是游离DOX、DOX载药胶束(实施例10产物)的细胞毒性测试结果，低浓度(0.1mg/L)的载药胶束就有癌细胞致死效果；在高浓度(20mg/L)时，载药胶束和游离阿霉素细胞毒性相近，说明被载阿霉素仍具有良好的抗癌活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝3～20，y＝2～30，z＝5～35，n＝2～10。
2.一种根据权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备亲水大分子单体：将对甲基苯磺酸甲酯、单体2-乙基-2-恶唑啉溶于溶剂中，加热反应，冷却至室温，加入甲基丙烯酸和三乙胺，继续加热反应，得到亲水大分子单体；
(2)制备聚合物：将β-环糊精、丙交酯和还原剂Sn(Oct)2溶于溶剂中混合，加热反应，得到聚合物；
(3)制备大分子引发剂：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂；
(4)制备pH响应聚合物：将步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂CuBr2溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到pH响应聚合物；
(5)制备两亲性pH响应星形聚合物：将步骤(1)所制得的亲水大分子单体、步骤(4)所制得的pH响应聚合物、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性pH响应星形聚合物。
3.根据权利要求2所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
对甲基苯磺酸甲酯 1份
2-乙基-2-恶唑啉 2～10份
甲基丙烯酸 1.2～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-环糊精 1份
丙交酯 63～420份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
聚合物 1份
三乙胺 21～50份
2-溴异丁酰溴 21～50份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂 1份
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 42～630份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 0.8～1.2份；
所述步骤(5)中反应物的摩尔份数配方如下：
pH响应聚合物 1份
亲水大分子单体 105～735份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 8～12份。
4.根据权利要求2所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的加热反应指加热至140～160℃反应1～6min；所述的继续加热反应指加热至60～90℃反应15～24h。
5.根据权利要求2所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的加热反应指加热到90～120℃反应24～48h；步骤(3)中所述的冰浴反应指反应4～6h，室温反应指反应24～48h；步骤(4)中所述的加热反应指加热到60～90℃反应24～48h；步骤(5)中所述的加热反应指加热到60～90℃反应24～48h。
6.根据权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物在还原、稳定纳米金中的应用。
7.一种基于权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的负载纳米金的复合材料，其特征在于通过将权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物溶液中混合搅拌得到。
8.根据权利要求7所述的负载纳米金的复合材料在CT成像中的应用。
9.一种基于权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的单分子胶束系统，其特征在于该胶束系统通过将权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物溶于溶剂中得到。
10.根据权利要求9所述的单分子胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |