CN1413118A - 药物传递系统的生物可降解嵌段共聚物的液体组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及液体聚合物组合物及其制备方法，将其注入活体后可形成含有生理学活性物质的植入剂。该组合物含有水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理学活性物质。

Description

药物传递系统的生物可降解嵌段共聚物的 液体组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及用于传递药物的液体组合物。具体地说，本发明涉及液体聚合物组合物，其包括水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物；可溶于液体聚乙二醇衍生物但不溶于水的生物可降解嵌段共聚物；和生理学活性物质，其中当注射入活体内后，该组合物形成含有生理学活性物质的聚合物植入剂，所述植入剂会逐渐释放生理学活性物质，然后分解成对人体无害的物质。
发明背景
生物可降解的生物相容聚合物广泛应用于医药领域，例如外科缝合、组织再生诱导(induction)膜、伤口治疗的保护膜以及药物传递系统。在生物可降解聚合物中，已对聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)以及丙交酯与乙交酯的共聚物(PLGA)进行广泛研究，由于其具有良好的生物相容性和在体内可分解成无害物质如二氧化碳、水等，因此目前已开发出市售产品。
生物可降解聚合物的药物传递系统的一个示例是包括其中含有药物的生物可降解聚合物基质的系统，其缺点是必须经由手术植入。可注射的药物传递系统形式的聚合物微球和纳米球是本领域已知技术。然而，该系统的缺点是要求特殊的制备方法。另外，因为所用的生物可降解聚合物只能溶于有机溶剂，而使用有机溶剂又对人体有害，因此微球制备之后必须完全除去残留溶剂。另外，一些药物例如多肽和蛋白质与有机溶剂接触后失去其生理学活性。
US 5,384,333公开了注射用的药物传递组合物，其中药理学有效物质包含在包括亲水部分和疏水部分的共聚物中。该组合物在20-37℃温度时呈固态，在38-52℃时呈液体。在使用前，必须临时将该组合物加热至相对高的温度例如38-52℃，并且聚合物组合物中的药物很难分散均匀。
US 5,612,052公开了一种嵌段共聚物组合物，其特征在于以A-B-A三嵌段形式结合的疏水性聚酯(A)和亲水性聚环氧乙烷(B)，在与水接触后会水化形成水凝胶。然而，由于该组合物中所掺入的药物会迅速释放，因此需要采用一种特定方法(即混悬剂形式)来分散(separate)含药生物可降解微粒。
US 5,702,717公开了一种蛋白质给药系统，其中包括含有疏水性生物可降解聚酯(A)和亲水性聚合物聚环氧乙烷(B)的A-B-A型嵌段共聚物，在特定温度和浓度下该系统会在水性溶液中发生溶胶-凝胶的相转变。所述嵌段共聚物在低于20℃的温度时会溶于水，而高于约30℃的温度会发生相转变而形成凝胶，该系统正是利用了嵌段共聚物的这种热性质。因此，该系统采用这样的组合物，低温下将药物与聚合物一起在溶于水性溶液中，然后用注射器将所得溶液注入人体内。体温下聚合物发生相转变而形成凝胶，然后掺入的药物会缓慢释放出来。由于该聚合物是生物可降解的，因此制备该组合物不需要有机溶剂或任何特殊办法，组合物可用膜过滤器简单灭菌。然而，该方法也存在若干缺点，例如嵌段共聚物的成分是生物可降解聚合物且能被水水解，因此它们不能以聚合物水性溶液的形式提供商品。另外，使用前至少需要半小时才能将组合物溶于水中，这使得该组合物很难商品化。另外，尽管水适用于肽或蛋白质药品以及微溶于水药物的长期给药系统，但是由于水性单分子药物会在很短时间内释放，因此水并不是适于用作生物可降解植入剂的主要组分。
US 5,599,552公开了一种组合物，其中水溶性生物可降解的热塑性聚合物溶解在可与水混溶的有机溶剂中，所得组合物在植入后与水或体液接触时会发生相转变。然而，其缺点是生物可降解热塑性聚合物需用单分子有机溶剂来溶解，因此该方法的应用比较困难。大多数单分子有机溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲亚砜等，可导致例如细胞脱水和组织坏死等副作用，并且会在施用部位导致重度疼痛。
US 5,607,686公开了通过混合亲水液体聚合物制备的液体聚合物组合物，其中用水溶性疏水性聚合物替代单分子有机溶剂。与水接触时该组合物发生相转变并形成植入剂，它不会引起快速的体积减少，并且由于小分子量聚环氧乙烷的良好细胞相容性而没有特殊的副作用。然而，所用的水不溶性疏水性聚合物不能生物降解。另外，该组合物的制备要求加热至80℃，以使水不溶性疏水性聚合物与亲水性聚合物的均匀混合。因此，该系统适用于不含任何生理学活性物质的预防粘着和伤口保护，但不适用于生理学活性物质的传递，尤其是不适于肽或蛋白质药物，因为高温下肽或蛋白质药物会丧失活性。由于蛋白质是水溶性的，将其均匀掺入组合物是不可能的。另外，该专利未披露如何将药物或生理学活性物质均匀掺入聚合物组合物中。尽管将聚交酯、聚乙醇酸交酯及其共聚物在80℃的高温下与聚乙二醇混合可以得到均匀的组合物，但是由于聚交酯、聚乙醇酸交酯及其共聚物与聚乙二醇的亲和力较低，一段时间后该组合物就会发生相分离。因此，保持均匀的组合物是非常困难的。
灭菌是制备植入制剂过程中的必需步骤。由于植入剂组合物的性质或因为方法不经济或过于复杂，现有的灭菌办法不适于植入制剂。例如，通过混合药物、水溶性生物可降解聚合物和亲水性聚合物来制备均匀溶液几乎是不可能的。因此，组合物不能用简单的方法例如膜过滤灭菌，它必须通过射线照射和EO(环氧乙烷)气体方法灭菌。然而，射线照射可导致药物损害，而EO气体法不能用作植入制剂的灭菌。此外，尽管可以在无菌条件下制备制剂，但是也因该方法非常昂贵而降低了其实用性。因此，需要具备以下特征的用于植入剂的组合物：制备工艺简单、可长时间释放药物、可经一次注射施用并可分解为对人体无害的物质。
发明内容
本发明提供了用作药物传送植入剂的液体组合物，该植入剂能长时间地缓慢释放活性物质，它经单次注射给药，并且该植入剂会分解成对人体无害的物质并排出体外。本发明液体聚合物组合物包括水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于水溶性生物相容液体聚乙二醇衍生物的生物可降解性嵌段共聚物、和药理学或生理学活性物质。
本发明涉及液体聚合物组合物，该组合物含有水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物，不溶于水但溶于生物相容的液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物，和药理学及生理学活性物质。本发明的液体组合物形成含有生理学活性物质的聚合植入剂，将植入剂注入活体内后能长时间地缓慢释放活性物质，然后分解成对人体无害物质并排出体外。
该生物可降解嵌段共聚物是一种不溶于水性溶液、但溶于低分子量聚乙二醇及其衍生物的聚合物。因此，该生物可降解嵌段共聚物能水解成对人体无害的物质，并在给药时用作药物贮库。优选该共聚物由疏水性聚酯(A)嵌段与聚乙二醇(B)嵌段通过酯键形成的嵌段共聚物。该生物可降解性嵌段共聚物是包含生物可降解疏水聚合物A嵌段组分和亲水聚合物B嵌段组分的二-或三-嵌段共聚物。该共聚物的嵌段键合的类型为A-B-A、B-A-B、A-B或(A-B)n，其中n是约2-20的整数。优选为A-B-A型嵌段。生物可降解嵌段共聚物的分子量优选为1,000-50,000道尔顿，更优选为1,000-15,000道尔顿和最优选为1,000-10,000道尔顿。
疏水性聚酯(A)嵌段选自：L-聚交酯(L-PLA)、D，L-聚交酯(D，L-PLA)，L-或D，L-丙交酯与乙交酯的共聚物(PLLGA或PDLLGA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚己酸内酯(PCL)、乳酸与己内酯的共聚物(PLCL)、聚羟基丁酸(PHB)、1，4-二噁烷-2-酮与丙交酯的共聚物(PLDO)、和聚(对-二噁烷酮)(poly(p-dioxanone))(PDO)。优选地，疏水性聚酯(A)嵌段选自：L-聚乳酸(L-PLA)，D，L-聚乳酸(D，L-PLA)，L-或D，L-乳酸和羟基乙酸(glycolicacid)的共聚物，和1，4-二噁烷-2-酮与丙交酯的共聚物。疏水性聚酯(A)嵌段的分子量优选为500-25,000道尔顿，更优选为500-15,000道尔顿和最优选为1,000-5,000道尔顿。
优选地，生物可降解共聚物中的亲水性聚合物B嵌段选自：聚乙二醇(PEG)，乙二醇和丙二醇的共聚物及其衍生物。亲水性聚合物B嵌段更优选是聚乙二醇衍生物。亲水性聚合物B嵌段的分子量优选为100-10,000道尔顿，更优选为500-5,000道尔顿。
在生物可降解嵌段共聚物中，亲水性聚合物B嵌段的含量优选20-80wt％，更优选为40-70wt％。在本发明液体聚合物组合物中，生物可降解嵌段共聚物的含量优选为5-80wt％，更优选为20-60wt％，最优选为20-50wt％。
本发明所用的液体聚乙二醇衍生物，可作为与生物可降解嵌段共聚物溶解或均匀混合的主要组分，并因此而减少总聚合物组合物的粘度和增加组合物的流动性。因此，用18-23号注射器即可将该聚合物组合物很容易地注入。液体聚乙二醇衍生物与水或体液接触时会溶解，因此可将含有生理学活性物质的生物可降解嵌段共聚物固化成植入剂。因此，本发明液体聚乙二醇衍生物应该是既不会导致生物可降解嵌段共聚物分解或性质改变、又不至于引起生理学活性物质活性损失的材料。液体聚乙二醇衍生物在室温下呈液体。适用于本发明的聚乙二醇衍生物包括具有下式(I)结构的聚乙二醇、二烷基聚乙二醇、二酰基聚乙二醇等，其具有下式结构：
R1-XCH2CH2(OCH2CH2)L-X-R1    (I)
其中R1是H、(CH2)m或CO(CH2)mCH3，其中m是0-17的整数；
X是O、NH或S；和
L是1-100的整数。
优选地，对生物可降解嵌段共聚物中液体聚乙二醇两端的羟基进行保护，以防止其分解疏水性A嵌段中聚乳酸或聚羟基乙酸的酯键。通过烷基醚化或酰基酯化，可保护聚乙二醇的羟基。优选地，经酯化作用保护羟基，这样遇水即可水解成对人体无害的物质。酯化作用也增加了液体聚乙二醇衍生物与生物可降解嵌段共聚物的亲合力，并使液体聚合物组合物中的相分离降至最低。因此，尤其优选采用聚乙二醇衍生物，其中引入酯基团以增加与生物可降解嵌段共聚物的相容性。
优选地，液体聚乙二醇衍生物与生物可降解嵌段共聚物具有一定的亲合力，但并不导致相分离或引起疏水性A嵌段共聚物中酯基的分解。液体聚乙二醇衍生物的示例包括那些两端具有经酯基保护的羟基的化合物，其可用二羧酸进一步酯化以增加酯基的含量，其结构式(II)为：
R2OOC(CH2)qC(O)(OCH2CH2)p-OC(O)(CH2)qCOOR2  (II)
其中R2是(CH2)XCH3、H、Na、Ca、Mg或Zn，其中x是0-17的整数；
p是1-100的整数；和
q是0-6的整数。
用二羧酸(例如丙二酸、丁二酸、戊二酸等)的酸酐与聚乙二醇反应，得到二羧基聚乙二醇，再经亚硫酰氯处理，使其羧基转化为酰氯，然后用醇处理得到酯，即得到式(II)的聚合物。
优选地，聚乙二醇衍生物的分子量为100-15,000道尔顿，更优选为200-1,000道尔顿。在本发明液体聚合物组合物中，液体聚乙二醇衍生物的含量优选为10-95wt％，和更优选为30-70wt％。
在本发明组合物中，“生理学活性物质”或“药物”是指水溶解度为1μg/ml或更高的物质，它们可抑制微生物、病毒等生长，或者刺激或抑制温血动物或人体的生理功能。所述生理学活性物质(药物)的示例包括：抗菌剂、抗炎剂、抗癌剂、生长激素、抗疟剂、激素、免疫刺激剂、生长因子、退热剂、抗抑郁剂、止吐剂、治疗糖尿病的药剂、抗高血压药剂、抗高血脂药剂、治疗心血管疾病的药剂等。
本发明所用抗菌剂的典型示例括；米诺环素、四环素、氧氟沙星、磷酸霉素(phosphomycin)、mergain、profloxacin、氨苄青霉素、青霉素、强力霉素、沙纳霉素、头孢菌素、诺卡地星(norcadicin)、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、小诺霉素(micronomycin)、阿米卡星、妥布霉素、地贝卡星、头孢氨噻、头孢克洛(cephaclor)、红霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、万古霉素、亚胺培南(imiphenem)、呋地酸(fucidicacid)及它们的混合物。
本发明所用抗癌剂的实例包括：紫杉醇、taxotare、阿霉素(adriamycin)、内皮生长抑制素(endostatin)、制管张素(angiostatin)、丝裂霉素、博莱霉素、顺铂、卡铂、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素、伊达比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放线菌素-D及它们的混合物。本发明所用抗炎剂的示例包括：溶菌酶、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、消炎痛、吡罗昔康、非诺洛芬、氟布洛芬(flubiprofen)、酮洛芬、萘普生、噻吩甲酰布洛芬、氯索洛芬(loxoprofen)、西诺昔康(cinoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)及它们的混合物。
本发明尤其适用于大传递分子量且很难经胃肠道或皮肤吸收的药物，例如肽和蛋白质药物，它们通常需要长时间每天给药。所述药物的示例包括：人生长因子(hGH)，猪生长因子(pGH)，白血球生长因子(G-CSF)，红细胞生长因子(EPO)，巨噬细胞生长因子(M-CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)，上皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，干扰素-α、β、γ(IFN-α、β、γ)，白介素-2(IL-2)，降钙素，神经生长因子(NGF)，生长激素释放因子，血管紧张素，促黄体激素释放激素(LHRH)，LHRH激动剂，胰岛素，促甲状腺素释放激素(TRH)，制管张素，内皮生长抑制素(endostatin)，促生长素抑制素，胰高血糖素，内啡肽，杆菌肽，mergain，粘菌素，单克隆抗体或疫苗，骨生长因子(BMP)等。
本发明液体聚合物组合物中所述生理学活性物质的含量优选为1-40wt％，更优选1-30wt％和最优选2-25wt％。
本发明液体聚合物组合物还含有药用添加剂，用来改善聚合物组合物中药物的稳定性，并控制组合物中氢离子浓度或控制药物的释放速率和聚合物的分解速率。优选添加剂选自表面活性剂、无机盐、糖、天然聚合物及它们的混合物。本发明组合物使用离子或非离子型表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。典型的离子型表面活性剂包括十二烷基硫酸钠，典型的非离子型表面活性剂包括多乙氧基醚(polysorbate)、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚及它们的混合物。在本发明中用作添加剂的糖包括：甘露醇，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，海藻糖，山梨糖，蔗糖，半乳糖，葡聚糖，右旋糖、果糖，乳糖及它们的混合物。在组合物用作添加剂的无机盐的示例包括：氯化钠、氯化钙、氯化锌、氯化镁、碳酸钙、碳酸锌、醋酸锌、乳酸锌、氢氧化镁、氯化铝、氧化锌及它们的混合物。在组合物用作添加剂的天然聚合物的示例包括：环糊精、明胶、白蛋白、透明质酸、脱乙酰甲壳素、羧甲基纤维素钠及它们的混合物。本发明液体聚合物组合物中添加剂的含量优选为0.01-10wt％，更优选为2-8wt％。
本发明也提供了用作植入剂的制剂，所述植入剂含有上述液体聚合物组合物。本发明包括由上述液体聚合物组合物形成的植入剂。
按照以下方法可制得本发明液体聚合物组合物，所述步骤包括：将水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于所述水溶性生物相容液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理学活性物质混合并溶解在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，得到聚合物溶液，其中有机溶剂与水的比率为0.2/0.8-0.8/0.2；将聚合物溶液经膜过滤灭菌，和对过滤后的聚合物溶液进行冷冻干燥或减压蒸发以除去有机溶剂。
另外备选地，也可通过下列方法制得本发明液体聚合物组合物，该方法包括：在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，配制含有一种或多种下述成分的溶液，所述成分选自水溶性生物相容液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于水溶性生物相容液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理学活性物质，其中有机溶剂与水的比例为0.2/0.8-0.8/0.2；每一溶液分别经膜过滤法灭菌；合并滤液，并在减压下经冷冻干燥或蒸发，以除去混合溶液中的有机溶剂。
特别地，可按照下列方法制备本发明液体聚合物组合物。首先，在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，一起溶解生物可降解嵌段共聚物、液体聚乙二醇衍生物、生理学活性物质和任选的添加剂，以制备聚合物溶液。适于配制聚合物溶液的示例有机溶剂包括乙腈、丙酮、乙酸、二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、二噁烷等。所述有机溶剂优选与水联用，其混合比例约为0.2/0.8-0.8/0.2。
然后，将所得的聚合物溶液通过0.8-0.22μm孔径的膜过滤灭菌。在减压下通过冻干法或蒸发法，除去液体聚合物组合物的有机溶剂和水。从聚合物溶液中除去有机溶剂和水后，可对制得的含有生理学活性物质的聚合物溶液进行冷冻然后冻干处理。在低于-30℃的温度和约低于0.1托(torr)的压力下，经冻干法除去溶液中过量溶剂。然后真空干燥该液体聚合物组合物，直到水含量低于1％、优选低于0.5％。真空干燥期间，优选用搅拌器搅拌液体组合物，以使生理学活性物质均匀分散。如果采用不含水的有机溶剂，液体组合物优选采用减压缓慢蒸发而不采用冷冻干燥。
也可在有机溶剂中溶解一种或多种下述成分制得各自的溶液，所述成分选自生物可降解嵌段共聚物、液体聚乙二醇衍生物、生理学活性物质和添加剂，然后分别将溶液经膜滤器过滤后混合，即可得到本发明的液体组合物。
可将单剂量的本发明含有生理学活性物质的液体聚合物组合物装入一次性注射器中。然后密封注射器，即制得供植入用的现成的含药液体聚合物组合物。
因此，根据本发明，通过蒸发除去有机溶剂后，本发明液体聚合物组合物就消除了组织毒性(例如，当组合物注入组织后，有机溶剂导致的组织脱水、坏死和疼痛)的可能性。另外，由于本发明液体组合物中不含水，因此防止了生物可降解聚合物的水解。由于生物可降解嵌段共聚物可溶于低分子量聚乙二醇中，因此该组合物可经膜过滤灭菌。本发明组合物在注射时可形成植入剂。药物缓慢地从植入剂中释放出来。然后植入剂会分解成对人体无害的物质，并在药物完全释放后排出体外。
附图简述
图1为本发明液体聚合物组合物的体外药物释放试验结果。
图2为本发明液体聚合物组合物稳定性试验结果。
本发明的最佳实施方式
通过下述制备方法和实施例，将对本发明作更明确的阐述。下述制备方法和实施例旨在阐明本发明，并不对本发明的范围加以限制。
实施例制备1：合成生物可降解嵌段共聚物(1)聚交酯(PLA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)，或者丙交酯与乙交酯的共聚物(PLGA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)
将丙交酯(14.19g)、乙交酯(3.81g)、聚乙二醇(分子量(MW)1000，7.5g)和催化剂辛酸锡(0.18g)加到二颈圆底烧瓶中，然后对烧瓶进行减压充氮。搅拌加热至120-145℃，混合物反应12小时后用氯仿溶解。为了沉淀聚合物，将所得溶液加到无水乙醚中。分离出生成的聚合物，溶于氯仿溶解并用乙醚沉淀纯化。分离出沉淀的聚合物并真空干燥，得到如下表1的嵌段共聚物。
下表1所示的其他嵌段共聚物也可用上述方法制备。[表1]
 嵌段共聚物  LA/GA比例 PEG MW(道尔顿) PEG(％)  MW(道尔顿)A---B---A 收率(％)
 PLA-PEG-1  100/0  1000  31  1090----1000----1090  95
 PLGA-PEG-2  74/26  1000  28.8  1234---1000----1234  95
 PLGA-PEG-3  73/27  1000  46.3  580---1000---580  93
 PLGA-PEG-4  71/29  1000  50  500---1000---500  94
 PLGA-PEG-5  82/18  1000  36  890---1000---890  98
 PLA-PEG-6  100/0  3400  40  2500---3400---2500  96
 PLGA-PEG-7  70/30  8000  42  5500---8000---5500  94
注)LA＝丙交酯，GA＝乙交酯
A：疏水性聚合物(聚交酯或丙交酯和乙交酯的共聚物)
B：亲水性聚合物(聚乙二醇)(2)由丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮共聚物(PLDO)与聚乙二醇(PEG)组成的嵌段共聚物(PLDO-PEG-PLDO)
将丙交酯(10.54g)、1，4-二噁烷-2-酮(7.46g)、聚乙二醇(MW 1000，7.5g)和催化剂辛酸锡(0.18g)加到二颈圆底烧瓶中，然后对烧瓶进行减压充氮。搅拌加热至80-120℃，混合物反应48小时后用氯仿溶解。为了沉淀聚合物，将得到的溶液加到无水乙醚中。分离出生成的聚合物，用氯仿溶解并用乙醚沉淀提纯。分离出沉淀的聚合物并真空干燥，得到如下表2的嵌段共聚物。下表2所示的其他嵌段共聚物也可用上述方法制备。[表2]
 嵌段共聚物  LA/GA比例 PEG MW(道尔顿)  PEG(％)  MW(道尔顿)A---B---A 收率(％)
 PLDO-PEG-1  75/25  1000  26.9  1360----1000----1360  93
 PLDO-PEG-2  50/50  1000  31.8  1070---1000----1070  90
 PLDO-PEG-3  20/80  1000  37.6  830---1000---830  89
 PLDO-PEG-4  80/20  3400  29.9  3980---3400---3980  95
 PLDO-PEG-5  70/30  3400  35.8  3050---3400---3050  93
 PLDO-PEG-6  50/50  3400  51.8  1580---3400---1580  96
 PLDO-PEG-7  30/70  8000  40.8  5800---8000---5800  98
注)LA＝丙交酯，DO＝1，4-二噁烷-2-酮
A：疏水性聚合物(丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮共聚物)
B：亲水性聚合物(聚乙二醇)制备2：液体聚乙二醇衍生物的合成
(1)合成二乙酰基聚乙二醇
将聚乙二醇(MW 300，30g，0.1mol)、醋酐(24g，0.23mol)和无水氯化锌(0.5g)加至圆底烧瓶中。回流12小时后，将混合物溶于二氯甲烷中。将反应混合物加到无水乙醚中，沉淀油性产物，然后分离并用无水乙醚提纯，再真空干燥(收率：100％；IR光谱：2980(C-H)，1725(C＝O)，1150(C-O)cm-1)。(2)合成二丁二酰基(disuccinyl)聚乙二醇
将聚乙二醇(MW 300，30g，0.1mol)和丁二酸酐(22g，0.22mol)溶于无水丙酮中，然后回流12小时，将反应混合物减压蒸馏除去丙酮。加入无水乙醚沉淀合成产物，然后将沉淀溶于乙酸乙酯中并用蒸馏水提取，得到终产物。将所得产物冷冻干燥(收率：99％；IR光谱：3500(COO-H)，1725(C＝O)，1670(C＝O)cm-1)。(3)合成二-乙基丁二酰基聚乙二醇
将上述(2)所制备的二丁二酰基聚乙二醇(25g，约50mmol)溶于苯中，然后加入亚硫酰氯(14g，117mmol)。混合物回流12小时后真空蒸馏除去苯。将所得反应产物冷却至0℃，然后加入过量乙醇(10ml)。当反应不再产生热时，向反应容器中加入冷凝器，并将反应混合物回流30分钟。除去过量的乙醇，得到的产物用无水乙醚提纯，得到下表3所示的PEG衍生物(PEG-SE)(收率：98％；IR光谱：2990(C-H)，1720(C＝O)，1200(C-O)，1120(C-O)cm-1)。按照上述(2)和(3)方法，可合成具有如下表3所示组分的其他液体聚乙二醇衍生物。[表3]
PEG衍生物 PEG MW 羟基保护基团 酯基
PEG-SM  300 丁二酸 甲基
PEG-SE  300 丁二酸 乙基
PEG-OE  300 乙二酸 乙基
PEG-AE  600 己二酸 乙基
PEG-GE  600 戊二酸 乙基
制备注射用含药液体聚合物组合物
实施例1
将人生长激素100mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLA-PEG-1)400mg、液体聚乙二醇(MW 300)450mg和50mg明胶溶于60％乙酸水溶液中，得到聚合物溶液。该聚合物溶液用0.22μm孔径的膜过滤灭菌。经冻干法从聚合物溶液中除去有机溶剂和水，剩下含药的液体聚合物组合物。将所得含药液体聚合物组合物以单一剂量填充在灭菌的一次性注射器中，然后密封。
实施例2
按照实施例1方法，将人生长激素70mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLDO-PEG-2)300mg、二甲氧基聚乙二醇(MW 300)580mg、醋酸锌20mg和30mg多乙氧基醚(吐温)-20溶于70％乙酸水溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例3
按照实施例1方法，将猪生长激素100mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLGA-PEG-2)320mg、二乙酰基聚乙二醇(DA-PEG，MW300)550mg、20mg醋酸锌和10mg多乙氧基醚-20溶于40％乙酸水溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例4
按照实施例1方法，将氧氟沙星50mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLA-PEG-1)200mg、合成的聚乙二醇衍生物(PEG-SM，MW300)700mg和蔗糖50mg溶于70％含水乙醇中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例5
按照实施例1方法，将盐酸米诺环素200mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLGA-PEG-5)400mg和合成的聚乙二醇衍生物(PEG-SE，MW 600)400mg溶于40％乙腈水溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例6
按照实施例1方法，将顺铂50mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLGA-PEG-7)300mg、合成的聚乙二醇衍生物(PEG-GE，MW300)550mg、50mg多乙氧基醚-80和葡聚糖50mg溶于60％丙酮水溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例7
按照实施例1方法，将紫杉醇60mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLA-PEG-1)300mg、聚乙二醇(MW 300)600mg、泊洛沙姆-188 20mg和木糖醇20mg溶于70％乙醇水溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。实施例8
按照实施例1方法，将吡罗昔康150mg、上述合成的生物可降解共聚物(PLDO-PEG-2)400mg、二乙酰基聚乙二醇(DA-PEG，MW 600)420mg和明胶30mg溶于50％水性乙酸溶液中，制得含药的液体聚合物组合物。
实施例9
按照实施例1方法，将双氯芬酸钠150mg、上述合成的生物可降解嵌段共聚物(PLGA-PEG-5)300mg、聚乙二醇(MW 600)500mg和氢氧化铝50mg溶于50％乙醇水溶液中，制得聚合物组合物。
上述制备的含药液体聚合物组合物如下表4所示。[表4]
组合物 生理活性物质 生物可降解嵌段共聚物 液体聚乙二醇衍生物 添加剂
实施例1 人生长激素(hGH)10％ PLA-PEG-140％ PEG(MW 300)45％ 明胶(5％)
实施例2 人生长激素(hGH)7％ PLA-PEG-230％ 二甲氧基PEG(MW 300)58％ 醋酸锌(2％)多乙氧基醚20(3％)
实施例3 猪生长激素(pGH)10％ PLA-PEG-232％ DA-PEG(MW 300)55％ 氯化锌(2％)多乙氧基醚20(1％)
实施例4 氧氟沙星5％ PLA-PEG-120％ PEG-SM(MW 300)70％ 蔗糖5％)
实施例5 盐酸米诺环素20％ PLA-PEG-540％ PEG-SE(MW 600)40％ -
实施例6 顺铂5％ PLA-PEG-730％ PEG-GE(MW 300)55％ 多乙氧基醚80(5％)葡聚糖(5％)
实施例7 紫杉醇6％ PLA-PEG-130％ PEG(MW 300)60％ 泊洛沙姆188(2％)木糖醇(2％)
实施例8 吡罗昔康15％ PLA-PEG-240％ DA-PEG(MW 600)42％ 明胶(3％)
实施例9 双氯芬酸钠15％ PLA-PEG-530％ PEG(MW 600)50％ 氢氧化铝(5％)
试验1：体外药物释放试验
将0.5ml实施例1-4制得的液体聚合物组合物分别加到10ml磷酸酯缓冲溶液(pH 7.4)中，然后将其置于37℃水浴中并以约50rpm的速度振摇，配成含药聚合物块状物(mass)。分别于1、3、12和24小时测定药物释放浓度。24小时之后更换全部释放介质，然后每隔24小时测定药物的释放量。图1为本发明液体聚合物组合物的体外药物释放试验结果。结果显示，本发明的聚合物块状物中所含的药物以相对恒定的速率长时间地释放。例如，在9天(实施例1)-23天(实施例2-4)之间，药物可从聚合物块状物中完全释放出来。因此，通过与水性环境接触，本发明含药液体聚合物组合物可形成聚合物块状物，并适于药物缓释。试验2：液体聚合物组合物的稳定性试验
下面进行的试验，是为了验证本发明液体聚合物组合物是否能长期维持稳定状态而不产生相分离。(1)制备液体聚合物组合物
制备下面表5所列的液体聚合物组合物(实施例10-13)，并于80℃加热1小时，制成均匀溶液。(2)制备比较液体聚合物组合物
制备下面表5所列的液体聚合物组合物(比较实施例1-3)，成均匀溶液，并按US5,607,686的方法于80℃加热5天。[表5]
组合物
实施例10 PLA-PEG-PLA(1090-1000-1090)                          1g二甲基PEG(MW 350)                                    5g
实施例11 PLGA-PEG-PLGA(1234-1000-1234，LA/GA＝74/26)          1g二乙酰基PEG(MW400)                                   5g
实施例12 PLA-PEG-PLA(2500-3400-2500)                          1g二乙基丁二酰基PEG(MW 600)                            5g
实施例13 PLDO-PEG-PLDO(1360-1000-1360，LA/DO＝75/25)          1gPEG(MW 600)                                          5g
比较实施例1 PLA(MW 6,400)                                        1g二甲基PEG(MW 350)                                    5g
比较实施例2 PLGA(LA/GA＝70/30，MW 3,600)                         1g二乙酰基PEG(MW 400)                                  5g
比较实施例3 PLA(MW 2,500)                                        1g二甲基PEG(MW 350)                                    5g
(3)稳定性的测定
将上述制得的每种液体聚合物组合物加至圆筒形玻璃容器(直径1cm、5cm×4cm)中，在25℃，然后在4℃放置。在特定的时间，取上清液和底部溶液各0.2ml，然后溶于2ml蒸馏水中，并分析沉积疏水性聚合物的含量。组合物的稳定性由聚合物在底部溶液和上层液中含量的比例所决定。具体地说，当底部溶液中聚合物含量/上层液中聚合物含量为1.0时，则认为该组合物是稳定的，然而该值低于1.0时，则会发生相分离。结果如图2所示。
如图2所示，本发明组合物可在100天内保持均匀状态，而所有比较组合物在10-30天即出现相分离。
因此，在本发明液体聚合物组合物中，生物可降解嵌段共聚物溶于低分子聚乙二醇，该组合物可经膜过滤法灭菌，并可通过简单注射而直接植入。药物从植入剂中缓慢释放，而植入剂则分解成对人体无害的物质，待药物完全吸收后分解物会被排泄掉。总之，本发明液体聚合物组合物非常适于用作药理活性物质如肽和蛋白质的缓释给药系统。
通过上述特定实施方案，对本发明作了详细描述，应当理解的是，本领域技术人员针对本发明所作的各种改进和变化，并不偏离后附权利要求书所限定的本发明范围。

Claims (30)

1.一种能在活体中形成含生理学活性物质植入剂的液体聚合物组合物，其中所述组合物含有水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于所述水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理学活性物质。
2.如权利要求1的组合物，其中液体聚乙二醇衍生物的用量足以使所述生物可降解嵌段共聚物和生理学活性物质溶解。
3.如权利要求2的组合物，按所述组合物总重计，其中液体聚乙二醇衍生物为10-95wt％；生物可降解嵌段共聚物为5-80wt％；生理学活性物质为1-40wt％。
4.如权利要求3的组合物，按所述组合物总重计，其中液体聚乙二醇衍生物为30-70wt％；生物可降解嵌段共聚物为20-50wt％；生理学活性物质为1-30wt％。
5如权利要求2的组合物，其中所述生物可降解嵌段共聚物是含有生物可降解疏水聚合物A嵌段组分和亲水聚合物B嵌段组分的二-或三-嵌段共聚物。
6.如权利要求5的组合物，其中所述疏水性聚合物A嵌段选自：L-聚交酯(L-PLA)、D，L-聚交酯(D，L-PLA)，L-或D，L-丙交酯与乙交酯的共聚物(PLLGA或PDLLGA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚己酸内酯(PCL)、乳酸与己内酯的共聚物(PLCL)、聚羟基丁酸(PHB)、1，4-二噁烷-2-酮与丙交酯的共聚物(PLDO)、和聚(对-二噁烷酮)(PDO)。
7.如权利要求5的组合物，其中疏水性聚合物A嵌段的平均分子量为500-25,000道尔顿。
8.如权利要求5的组合物，其中亲水聚合物B嵌段选自聚乙二醇(PEG)、乙二醇与丙二醇的共聚物及其衍生物。
9.如权利要求5的组合物，其中亲水聚合物B嵌段的平均分子量为100-10,000道尔顿。
10.如权利要求5的组合物，其中亲水聚合物B嵌段占生物可降解嵌段共聚物总重的20-80wt％。
11.如权利要求1的组合物，其中液体聚乙二醇衍生物具有式(I)结构：
R1-XCH2CH2(OCH2CH2)L-X-R1      (I)
其中R1是H、(CH2)m或CO(CH2)mCH3，其中m是0-17的整数；X是O、NH或S；和L是1-100的整数。
12.如权利要求1的组合物，其中液体聚乙二醇衍生物具有式(II)结构：
R2OOC(CH2)qC(O)(OCH2CH2)p-OC(O)(CH2)qCOOR2  (II)
其中R2是(CH2)XCH3、H、Na、Ca、Mg或Zn，其中x是0-17的整数；p是1-100的整数；和q是0-6的整数。
13.如权利要求1的组合物，其中液体聚乙二醇衍生物的平均分子量为200-1,000道尔顿。
14.如权利要求1的组合物，其中生理学活性物质选自肽或蛋白质药物、抗生素、抗癌剂和抗炎剂。
15.如权利要求14的组合物，其中肽或蛋白质药物选自：人生长激素(hGH)，猪生长激素(pGH)，白细胞生长因子(G-CSF)，红细胞生长因子(EPO)，巨噬细胞生长因子(M-CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)，上皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，干扰素-α、β、γ(IFN-α、β、γ)，白介素-2(IL-2)，降钙素，神经生长因子(NGF)，生长激素释放因子，血管紧张素，促黄体化激素释放激素(LHRH)，LHRH刺激剂，胰岛素，促甲状腺素释放激素(TRH)，制管张素，内皮生长抑制素，促生长素抑制素，胰高血糖素，内啡肽，杆菌肽，mergain，粘菌素，单克隆抗体，疫苗，骨生长因子(BMP)，以及它们的混合物。
16.如权利要求14的组合物，其中抗菌剂选：米诺环素，四环素，氧氟沙星，磷酸霉素，mergain，profloxacin，氨苄青霉素，青霉素，多西环素，沙纳霉素，头孢菌素，诺卡地星，庆大霉素，新霉素，卡那霉素，巴龙霉素，小诺霉素，阿米卡星，妥布霉素，地贝卡星，头孢氨噻，头孢克洛，红霉素，环丙沙星，左氧氟沙星，依诺沙星，万古霉素，亚胺培南，呋地酸及它们的混合物。
17.如权利要求14的组合物，其中抗癌剂选自紫杉醇，taxotare，阿霉素，内皮生长抑制素，制管张素，丝裂霉素，博莱霉素，顺铂，卡铂，阿霉素，柔红霉素，伊达比星，5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，放线菌素-D，以及它们的混合物。
18如权利要求14的组合物，其中抗炎剂选自溶菌酶，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，布洛芬，双氯芬酸，消炎痛，吡罗昔康，非诺洛芬，氟布洛芬，酮洛芬，萘普生，噻吩甲酰布洛芬，氯索洛芬，西诺昔康，替诺昔康，以及它们的混合物。
19.如权利要求1的组合物，还含有选自表面活性剂、无机盐、糖、天然聚合物及它们混合物的药用添加剂。
20.如权利要求19的组合物，其中表面活性剂选自：多乙氧基醚，十二烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，甘油一油酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙烯烷基醚及它们的混合物。
21.如权利要求19的组合物，其中无机盐选自：氯化钠，氯化钙，氯化锌，氯化镁，碳酸钙，碳酸锌，醋酸锌，乳酸锌，氢氧化镁，氯化铝，氢氧化铝，氧化锌及它们的混合物。
22.如权利要求19的组合物，其中糖选自：甘露醇，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，海藻糖，山梨糖，蔗糖，半乳糖，葡聚糖，右旋糖，果糖，乳糖及它们的混合物。
23.如权利要求19的组合物，其中天然聚合物选自：环糊精，明胶，白蛋白，透明质酸，脱乙酰甲壳素，羧甲基纤维素钠及它们的混合物。
24.如权利要求19的组合物，按所述组合物总重计，其中添加剂为0.01-10wt％。
25.包含权利要求1-24之一组合物的植入剂制剂。
26.由权利要求1-24之一的组合物制得的植入剂。
27.一种制备用于植入剂的液体聚合物组合物的方法，包括以下步骤：将水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于所述水溶性生物相容液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物和生理学活性物质混合并溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，得到聚合物溶液，其中溶液中有机溶剂与水的比率为0.2/0.8-0.8/0.2；将聚合物溶液经膜过滤灭菌，和在减压下将过滤后的聚合物溶液进行冷冻干燥或蒸发以除去有机溶剂。
28.一种制备用于植入剂的液体聚合物组合物的方法，包括以下步骤：在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中配制含有一种或多种下述成分的溶液，所述成分选自水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物、不溶于水但溶于所述水溶性生物相容的液体聚乙二醇衍生物的生物可降解嵌段共聚物、和生理学活性物质，其中溶液中有机溶剂与水的比率为0.2/0.8-0.8/0.2；每一溶液分别经膜过滤法灭菌；混合滤液，并在减压下将所述混合溶液进行冷冻干燥或蒸发以除去有机溶剂。
29.如权利要求27或28的方法，其中有机溶剂选自：乙腈，丙酮，乙酸，二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，二噁烷及它们的混合物。
30.如权利要求27或28的方法，其中膜过滤器的孔径为0.8-0.22μm。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1863557B (zh) * 2003-06-26 2010-06-16 普西维达公司 原位胶凝的药物递送系统
CN101816777A (zh) * 2010-04-27 2010-09-01 中国医学科学院医药生物技术研究所 新颖的博安霉素组合物及其制备方法
CN102427834A (zh) * 2009-04-28 2012-04-25 苏尔莫迪克斯公司 用于递送生物活性剂的装置和方法
CN102119022B (zh) * 2008-08-12 2015-09-09 诺华股份有限公司 药物组合物
CN106795290A (zh) * 2014-04-14 2017-05-31 阿吉纳股份有限公司(个印第安纳州(美国)股份有限公司) 新型水凝胶组织扩张器
CN105017445B (zh) * 2015-06-30 2017-06-20 华南理工大学 基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料
CN107080744A (zh) * 2008-03-19 2017-08-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 合成空心球的方法
CN107550893A (zh) * 2017-09-05 2018-01-09 广西师范学院 载对乙酰氨基酚纳米纤维复合材料的制备方法
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
CN108778245A (zh) * 2015-11-16 2018-11-09 美蒂森 一种用于使药物活性成分微粒化和/或靶向滑膜组织的方法
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
CN109498804A (zh) * 2018-12-04 2019-03-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种温度响应型狂犬疫苗递送系统
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
CN113543775A (zh) * 2019-01-08 2021-10-22 美蒂森 药物组合物
CN115427012A (zh) * 2020-08-31 2022-12-02 株式会社百艺 生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
KR100358027B1 (ko) * 2000-02-14 2002-10-25 한국과학기술연구원 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
ATE363898T1 (de) 2001-04-20 2007-06-15 Univ British Columbia Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
CN1303155C (zh) * 2001-10-18 2007-03-07 株式会社三养社 具有改进稳定性的聚合物胶束组合物
ATE423816T1 (de) * 2001-11-15 2009-03-15 Biomatera Inc Verfahren zur herstellung von gelen
BR0307090A (pt) * 2002-01-23 2006-04-11 Dentsply Int Inc método para a remoção da camada aderente de uma superfìcie de dente ou de osso preparada, e, solução estéril para a remoção da camada aderente em uma superfìcie preparada
CA2477979A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transave, Inc. An inhalation system for treatment of intracellular infections
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
JP3742842B2 (ja) 2002-06-17 2006-02-08 独立行政法人産業技術総合研究所 生分解性ポリ乳酸樹脂組成物
CA2490007C (en) 2002-07-19 2011-05-24 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from
WO2004105825A1 (ja) * 2003-01-10 2004-12-09 Taki Chemical Co., Ltd. 骨形成用生体材料、該材料を含む注入用製剤、及び該材料を調製するためのキット、並びにこれらを用いる骨形成方法
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
US8815284B2 (en) * 2003-06-26 2014-08-26 Psivida Us, Inc. Bioerodible sustained release drug delivery systems
US7955616B2 (en) * 2003-09-23 2011-06-07 Orthocon, Inc. Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
CA2540172A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Cangene Corporation Liquid human growth hormone formulation containing polyethylene glycol
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
US7179867B2 (en) * 2003-11-26 2007-02-20 Industrial Technology Research Institute Thermosensitive biodegradable copolymer
ATE554792T1 (de) * 2003-12-23 2012-05-15 Pharmacia Corp Stabiles wachstumshormon-flüssigformulierung
EP1699527A1 (en) 2004-01-02 2006-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. High-density lipoprotein coated medical devices
GB0412866D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
US8980300B2 (en) 2004-08-05 2015-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasticizers for coating compositions
AU2005314426A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Talima Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20060275230A1 (en) 2004-12-10 2006-12-07 Frank Kochinke Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20070232567A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Curtis Wright Formulations Of Low Dose Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs And Beta-Cyclodextrin
CN102846585A (zh) 2006-03-28 2013-01-02 杰佛林制药公司 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂
KR100908517B1 (ko) * 2006-07-04 2009-07-20 (주)아모레퍼시픽 호흡기계 약제 전달을 위한 서방형 다공성 미세입자 및 그제조 방법
DE102006038240A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit
EP2086513B1 (en) * 2006-09-26 2016-09-07 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
EP2111186A1 (en) * 2007-02-02 2009-10-28 Tornier, Inc. System and method for repairing tendons and ligaments
US20090004243A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Pacetti Stephen D Biodegradable triblock copolymers for implantable devices
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
KR100970922B1 (ko) * 2007-12-12 2010-07-16 한국콜마 주식회사 체온에서 상전이가 가능한 피부탄력, 보습 및 약물침투를 증진시키는 패치조성물
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
KR100957125B1 (ko) * 2008-01-14 2010-05-11 한국과학기술원 생체 고분자와 난용성 물질의 접합체 및 그의 제조방법
JP2011510005A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法
WO2010005721A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US8916188B2 (en) * 2008-04-18 2014-12-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly (ethylene glycol) block
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
EP2213307A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injectable depot formulations
WO2010068866A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
ES2776126T3 (es) * 2008-12-15 2020-07-29 Pfizer Nanopartículas de circulación prolongada para la liberación sostenida de agentes terapéuticos
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
CN106389307A (zh) 2009-05-29 2017-02-15 锡德克斯药物公司 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法
JP5653441B2 (ja) * 2009-09-18 2015-01-14 プロセリクス メディスンズ ディベロプメント リミテッド 再構成可能な逆熱ゲル化性ポリマー
US9155722B2 (en) * 2009-09-18 2015-10-13 Protherics Salt Lake City, Inc. Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
JP5891175B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-22 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用粒子の凍結乾燥に対する安定製剤
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
CA2785468A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US11214610B2 (en) 2010-12-01 2022-01-04 H. Lundbeck A/S High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris
US9067988B2 (en) 2010-12-01 2015-06-30 Alderbio Holdings Llc Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies
JP6190723B2 (ja) 2010-12-01 2017-08-30 アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー 抗ｎｇｆ組成物およびその使用
US9884909B2 (en) 2010-12-01 2018-02-06 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US9539324B2 (en) 2010-12-01 2017-01-10 Alderbio Holdings, Llc Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions
US9078878B2 (en) 2010-12-01 2015-07-14 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75
EA027046B1 (ru) 2010-12-29 2017-06-30 Мединселл Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственных средств, способ ее получения и ее применение
KR101335624B1 (ko) * 2011-02-08 2013-12-02 이화여자대학교 산학협력단 졸-겔 전이 키토산-폴리머 복합체 및 그의 용도
CN102585006B (zh) * 2012-02-27 2013-12-04 华中农业大学 用于检测新霉素、阿米卡星和巴龙霉素的单抗和酶联免疫方法与试剂盒
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
CA2890205C (en) 2012-11-05 2020-12-22 Surmodics, Inc. Composition and method for delivery of hydrophobic active agents
US9556214B2 (en) * 2012-12-19 2017-01-31 Placon Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers
CN105377355A (zh) 2013-03-14 2016-03-02 拇趾公司 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法
JP6143286B2 (ja) * 2013-05-13 2017-06-07 学校法人 関西大学 癒着防止材及びその製造方法
US20160151124A1 (en) * 2013-07-11 2016-06-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Implantable markers
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
WO2015133580A1 (ja) * 2014-03-05 2015-09-11 わかもと製薬株式会社 注入可能なポリ乳酸類含有組成物
ME03435B (me) 2014-03-14 2020-01-20 Pfizer Terapijske nanočestice koje sadrže terapijsko sredstvo,te postupci njihove proizvodnje i upotrebe
US10239991B2 (en) 2014-05-01 2019-03-26 Ingell Technologies Holding B.V. Liquid triblock copolymer
WO2016076347A1 (ja) 2014-11-13 2016-05-19 東亞合成株式会社 外来物質の細胞内への導入方法ならびに該方法に用いる材料
HRP20221024T1 (hr) 2014-12-09 2022-11-11 Sweetwater Energy, Inc. Brza prethodna obrada
WO2016144182A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Xpand Biotechnology B.V. Anhydrous biocompatible composite materials
CN106692031B (zh) * 2015-08-21 2019-08-06 安徽中人科技有限责任公司 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法
US11821047B2 (en) 2017-02-16 2023-11-21 Apalta Patent OÜ High pressure zone formation for pretreatment
WO2018169950A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 The Johns Hopkins University Injectable multidrug delivery hydrogel and uses thereof
JP6403297B2 (ja) * 2017-05-02 2018-10-10 川澄化学工業株式会社 癒着防止材の製造方法
JP7254719B2 (ja) * 2017-06-13 2023-04-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア 薬物送達用のポリマーペースト組成物
AR113096A1 (es) 2017-07-17 2020-01-29 Medincell Mezclas de composiciones biodegradables que modulan la cinética de liberación de al menos un ingrediente activo en la administración de fármacos
CA3104513A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implants for release of lipophilic or amphiphilic pharmaceutical substances
US20220152270A1 (en) * 2019-03-05 2022-05-19 Future University In Egypt Long lasting biodegradable polymer based in-situ forming implant for treatment of bone injuries
JP7201795B2 (ja) * 2019-03-29 2023-01-10 富士フイルム株式会社 生体材料
CA3165573A1 (en) 2019-12-22 2021-07-01 Sweetwater Energy, Inc. Methods of making specialized lignin and lignin products from biomass
CN113117142B (zh) * 2020-01-14 2023-09-19 渼颜空间(河北)生物科技有限公司 可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用
CN111888523A (zh) * 2020-09-08 2020-11-06 尹振宇 一种用于改善肌肤的聚乳酸凝胶的制备方法
CN113599355B (zh) * 2021-09-02 2022-09-23 河南省肿瘤医院 一种氟比洛芬注射剂及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4844896A (en) * 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5384333A (en) 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
DK0754032T3 (da) * 1994-04-08 2002-04-02 Atrix Lab Inc Flydende frigivelsessammensætninger
US5607686A (en) * 1994-11-22 1997-03-04 United States Surgical Corporation Polymeric composition
WO1996021427A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IN182040B (zh) * 1995-06-13 1998-12-12 American Home Prod
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
CN1193759C (zh) * 1997-08-15 2005-03-23 安徽中人科技有限责任公司 顺铂缓释体内植入药物及其制备方法
US20020164374A1 (en) * 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
KR100289074B1 (ko) * 1998-02-04 2001-07-12 김윤 난용성약물함유시스템
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1863557B (zh) * 2003-06-26 2010-06-16 普西维达公司 原位胶凝的药物递送系统
CN107080744A (zh) * 2008-03-19 2017-08-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 合成空心球的方法
CN102119022B (zh) * 2008-08-12 2015-09-09 诺华股份有限公司 药物组合物
CN102427834A (zh) * 2009-04-28 2012-04-25 苏尔莫迪克斯公司 用于递送生物活性剂的装置和方法
US11027049B2 (en) 2009-04-28 2021-06-08 Surmodics, Inc. Devices and methods for delivery of bioactive agents
US10058634B2 (en) 2009-04-28 2018-08-28 Surmodics, Inc. Devices and methods for delivery of bioactive agents
CN101816777A (zh) * 2010-04-27 2010-09-01 中国医学科学院医药生物技术研究所 新颖的博安霉素组合物及其制备方法
CN101816777B (zh) * 2010-04-27 2013-07-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 新颖的博安霉素组合物及其制备方法
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
US11529440B2 (en) 2011-05-20 2022-12-20 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
US10617793B2 (en) 2011-05-20 2020-04-14 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
CN106795290A (zh) * 2014-04-14 2017-05-31 阿吉纳股份有限公司(个印第安纳州(美国)股份有限公司) 新型水凝胶组织扩张器
CN105017445B (zh) * 2015-06-30 2017-06-20 华南理工大学 基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料
CN108778245A (zh) * 2015-11-16 2018-11-09 美蒂森 一种用于使药物活性成分微粒化和/或靶向滑膜组织的方法
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
CN107550893B (zh) * 2017-09-05 2020-07-17 南宁师范大学 载对乙酰氨基酚纳米纤维复合材料的制备方法
CN107550893A (zh) * 2017-09-05 2018-01-09 广西师范学院 载对乙酰氨基酚纳米纤维复合材料的制备方法
CN109498804A (zh) * 2018-12-04 2019-03-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种温度响应型狂犬疫苗递送系统
CN109498804B (zh) * 2018-12-04 2022-07-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种温度响应型狂犬疫苗递送系统
CN113543775A (zh) * 2019-01-08 2021-10-22 美蒂森 药物组合物
CN113543775B (zh) * 2019-01-08 2023-11-24 美蒂森股份公司 药物组合物
CN115427012A (zh) * 2020-08-31 2022-12-02 株式会社百艺 生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统

Also Published As

Publication number Publication date
EP1244471B1 (en) 2013-07-31
JP3614820B2 (ja) 2005-01-26
US6916788B2 (en) 2005-07-12
JP2003517886A (ja) 2003-06-03
AU2555001A (en) 2001-07-03
EP1244471A1 (en) 2002-10-02
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