CN115427012A - 生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物降解性高分子分散体，其包含乳酸系聚合物、含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG‑PLA)以及透明质酸混合物，自身也具有优异的生理活性，上述乳酸系聚合物的分散稳定性优异，且能够实现有效成分的有效担载。此外，提供包含上述生物降解性高分子分散体的组合物以及皮肤改善系统。

Description

生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用 系统
技术领域
本发明涉及生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统。
背景技术
皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成。真皮是表皮与皮下组织之间的层，存在表皮中没有的血管、胶原蛋白、弹性蛋白纤维、毛孔、立毛肌、皮脂腺、汗腺、各种感觉神经、成纤维细胞和巨噬细胞等，占据皮肤中最多的部分。为了通过有效成分(活性成分)的经皮吸收来改善皮肤状态，需要穿透存在于表皮的皮肤屏障层。但是，由于大部分有效成分不能穿透屏障层，不会到达皮肤的深层组织，因此为了提高有效成分的经皮吸收，考虑了使用化学吸收促进剂，在屏障层内物理形成微孔的方法或通过离子电泳进行递送的方法。
另一方面，为了提高难以被皮肤吸收的有效成分的渗透以及穿透，在制剂学方面进行了广泛研究，尤其在胶体或纳米粒子之类的药物递送系统的开发或者剂型学方法上进行了深入研究。
作为基于药物递送系统的有效成分递送系统，研究了脂质体(liposome)、阳离子性高分子、量子点、磁性粒子或金纳米粒子等纳米粒子，这样的递送系统被设计成促进向细胞内的吸收。在脂质体的情况下，虽然作为物理自组装体具有容易设计成具备靶向性能的优点，但递送系统的胶体稳定性低，主要依赖由皮肤屏障层中的扩散所进行的有效成分的递送。另外，在利用阳离子性高分子、量子点、金纳米粒子等时，存在一定的细胞毒性，并且存在不容易进行有效物质的有效递送，递送系统不具备生物降解性的缺点。
为了解决这样的问题，近年来，研究了通过在利用生物降解性(biodegradable)高分子的载体内封入有效成分从而控制有效成分的递送或释放的系统。但是，主要适合于封入分子量小的有效成分，在封入高分子量的有效成分时，不易控制有效成分的释放，存在初期过量释放之类的问题。而且，由于以用于皮下以及肌肉内注射的用途来使用，因此实际情况是，不适合用作皮肤外用剂。
因此，要求作为皮肤外用剂也合适、且能够实现细胞内的生理活性最大化和有效成分的有效递送的有效成分递送系统。
现有技术文献
专利文献1：韩国公开专利公报第10-2019-0095088号(2019.08.19.)
发明内容
技术课题
本发明的目的在于，提供乳酸系聚合物和包含其的组合物，具体而言，提供包含含有位于乳酸系聚合物粒子的表面的乳酸系和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG-PLA)以及透明质酸混合物、且自身渗透皮肤而具有生理活性的生物降解性高分子分散体。此外，提供包含在上述乳酸系聚合物粒子的内部含有有效成分且能够向皮肤深层有效递送有效成分的生物降解性高分子分散体的组合物。
本发明的另一目的在于，提供包含上述生物降解性高分子分散体和等离子体装置的皮肤改善用系统以能够提高有效成分的皮肤吸收。
解决课题的方法
用于实现上述目的的本发明的特征是一种生物降解性高分子分散体，其包含乳酸系聚合物、含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物以及透明质酸混合物。
本发明的一方式中，上述生物降解性高分子分散体可以是平均粒度为0.01至30μm的球形粒子。
本发明的一方式中，上述乳酸系聚合物的重均分子量可以为10,000至1,000,000g/mol。
本发明的一方式中，上述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物的重均分子量可以为2,000至60,000g/mol。
本发明的一方式中，上述乳酸系聚合物与含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物的重量比可以为1:1至20:1。
本发明的一方式中，上述透明质酸混合物可以包含透明质酸、铵取代透明质酸和重均分子量小于8,000g/mol的透明质酸低聚物。
本发明的一方式中，相对于上述透明质酸混合物的整体重量，高分子量透明质酸的含量可以为50至90重量％，铵取代透明质酸的含量可以为1至10重量％，透明质酸低聚物的含量可以为10至35重量％。
本发明的一方式中，上述透明质酸混合物与乳酸系聚合物的重量比可以为1:3至1:20。
本发明的一方式中，上述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG-PLA)可以位于包含上述乳酸系聚合物的粒子的表面。
本发明的另一方式的特征是一种包含上述生物降解性高分子分散体的化妆品组合物。
本发明的另一方式的特征是一种包含上述生物降解性高分子分散体的皮肤外用剂组合物。
本发明的另一方式的特征是一种包含上述生物降解性高分子分散体的药物组合物。
本发明的一方式中，上述生物降解性高分子分散体可以在包含上述乳酸系聚合物的粒子的内部含有有效成分。
本发明的又另一方式的特征是一种包含上述生物降解性高分子分散体和等离子体装置的皮肤改善用系统。
发明效果
本发明的生物降解性高分子分散体通过含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG-PLA)位于表面的粒子形态的乳酸系聚合物以分散的状态存在于包含透明质酸混合物的水相中，从而具备以下优点：具有优异的分散稳定性，能够控制乳酸系聚合物的粒子大小，自身渗透皮肤而具有生理活性。
另外，本发明的生物降解性高分子分散体包含有效成分，从而能够通过皮肤或其他屏障而有效递送有效成分。具体而言，上述有效成分可以同时包含亲水性和疏水性的有效成分，因而具有能够实现优异的生理活性以及治疗或改善效果的优点。而且，通过在上述生物降解性高分子分散体的乳酸系聚合物粒子的内部进一步包含有效成分，从而能够控制有效成分的持续释放。
本发明的生物降解性高分子分散体借助等离子体装置而生理活性效果和皮肤渗透力得到进一步提高而具有优异的皮肤改善效果。
附图说明
图1是示出本发明的实施例1的生物降解性高分子分散体的示意图。
图2至图18示出了本发明的实施例和比较例的生物降解性高分子分散体的共聚焦显微镜(Confocal microscopy)、扫描电子显微镜(Scanning Electrone Microscope，SEM)照片。
图19是确认本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的细胞毒性的结果图表。
图20是评价本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的等离子体处理前后的前胶原蛋白合成能力的图表。
图21是评价本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的等离子体处理前后的MMP-1抑制能力的图表。
图22是评价本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的等离子体处理前后的弹性蛋白酶抑制率的图表。
图23a是示出本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的等离子体处理前后的胶原蛋白表达量的图像。
图23b是示出本发明的实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体在人真皮成纤维细胞中的等离子体处理前后的弹性蛋白表达量的图像。
具体实施方式
以下，通过包括附图在内的具体例或实施例来更加详细地说明本发明。但是，以下具体例或实施例仅是用于详细说明本发明的一个参考，本发明不受此限定，可以以各种方式来实施。
另外，除非另行定义，则所有技术用语以及科学用语具有与本发明所属技术领域的技术人员之一所通常理解的含义相同的含义。本发明中用于说明的用语只是为了有效地描述特定具体例，并不旨在限定本发明。
另外，除非上下文中特别指明，则说明书和随附的权利要求范围中使用的单数形态旨在还包括复数形态。
另外，当指出某一部分“包含”某一构成要素时，如无特别相反的记载，则其旨在可以进一步包含其他构成要素，而不是将其他构成要素排除在外。
本发明中所使用的用语“乳酸系聚合物粒子”按照与“包含乳酸系聚合物的粒子”的相同的含义来使用。
本发明中所使用的用语“PEG-PLA嵌段共聚物”按照“含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物”的更为具体化的含义来使用。
本发明中所使用的用语“组合物”按照包括“化妆品组合物”、“皮肤外用剂组合物”或“药物组合物”在内的含义来使用。
本发明中所使用的用语“分散体”的含义是“在水相中形成的分散体”，按照包括“生物降解性高分子分散体”在内的含义来使用。
用于实现上述目的的本发明提供生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统。
本发明人对于具有优异的生理活性、向皮肤屏障内部的渗透优异而能够实现有效的皮肤改善或治疗、且在生物体内没有毒性的递送系统进行了深入研究。由此，确认到通过包含乳酸系聚合物、含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG-PLA嵌段共聚物)以及透明质酸混合物的生物降解性高分子分散体，能够实现如上所述的效果，从而完成了本发明。
以下，对于本发明的生物降解性高分子分散体进行详细说明。
本发明的一方式的生物降解性高分子分散体可以包含乳酸系聚合物、含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物以及透明质酸混合物。
上述乳酸系聚合物是指在结构单元中包含乳酸的聚合物，上述乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或它们的组合。相对于构成乳酸系高分子的全部单体成分100mol％，上述乳酸单元的含量可以为50mol％以上，具体可以为60mol％以上，更具体可以为70mol％以上，但不限定于此。上述乳酸系聚合物可以包含聚乳酸(Poly(lactic acid)，PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)等，优选可以为聚乳酸(Poly(lacticacid)，PLA)。
上述乳酸系聚合物的重均分子量可以为10,000至1,000,000g/mol，具体可以为13,000至500,000g/mol，更具体可以为15,000至250,000g/mol。
上述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物可以是指包含乳酸系聚合物和聚乙二醇单元的聚合物，具体可以为乳酸系聚合物与聚乙二醇的二嵌段共聚物(PEG-PLA嵌段共聚物)。此时，上述乳酸系聚合物具有疏水性(hydrophobic)，聚乙二醇具有亲水性(hydrophilic)，因而可以具有两亲性特性。
上述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物中，上述乳酸系聚合物可以是选自由L-乳酸、D-乳酸和L,D-乳酸所组成的组中的单体的聚合物，重均分子量可以为1,000至40,000g/mol，具体可以为1,500至30,000g/mol。上述嵌段共聚物的重均分子量可以为2,000至60,000g/mol，上述嵌段共聚物中的聚乙二醇的重均分子量可以为1,000至20,000g/mol，具体可以为3,000至15,000g/mol，但不限定于此。上述嵌段共聚物中，乳酸系聚合物嵌段与聚乙二醇嵌段的重量比可以为95:5至50:50，具体可以为90:10至70:30，更具体可以为90:10至80:20。
上述乳酸系聚合物以及含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物以重量比计可以按照1:1至20:1来包含。通过将上述重量范围的乳酸系聚合物和嵌段共聚物一起包含，从而能够提高本发明的乳酸系聚合物粒子的粒度控制性和分散稳定性，并且由于提高与后述的透明质酸混合物的混合性而更为优选。另外，通过调节上述乳酸系聚合物与嵌段共聚物的重量比，能够调节在水相中形成的分散体的大小和形状。
更具体而言，在上述乳酸系聚合物与嵌段共聚物的重量比为1:1至6:1的情况下，能够制成上述分散体的大小为0.01至4μm的微粒，可以具有在上述微粒的内部以高密度填充有乳酸系聚合物的球形的形状。
在上述乳酸系聚合物与嵌段共聚物的重量比为6:1至9:1的情况下，能够制造上述分散体的形态为球形或沿一个方向伸长的形态的椭圆形粒子，在上述重量比为9:1至15:1的情况下，可以具有在分散体的内部形成有气孔的球形或椭圆形的形状。
包含上述乳酸系聚合物以及含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物而在水相中形成的分散体可以是球形或椭圆形的粒子，上述粒子的平均粒度可以为0.01至30μm，具体可以为0.1至20μm。
在为单独使用乳酸系聚合物的分散体的情况下，平均粒度虽然通过制造工艺而能够实现微粒化，但存在多分散度高、分散体的再现性差的问题。与此相反，本发明的生物降解性高分子分散体通过包含含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物，从而具有以下优点：根据制造方法不同而具有非常高的再现性，即使不施加高能量也能够实现微粒化，粒子的分散度高。
上述透明质酸混合物可以指透明质酸、铵取代透明质酸和透明质酸低聚物这3种的透明质酸混合物。
上述透明质酸混合物中，上述透明质酸可以是重均分子量1,000,000g/mol至3,000,000g/mol、具体为1,200,000g/mol至2,200,000g/mol的高分子量的透明质酸，相对于上述透明质酸混合物整体重量，其含量可以为55至90重量％，具体可以为65至85重量％，但不限定于此。
上述铵取代透明质酸可以指透明质酸的羟基的氢原子中的一部分或全部被具有季铵阳离子基的基团取代而成的透明质酸，其重均分子量可以为300,000g/mol至1,000,000g/mol，具体可以为500,000g/mol至800,000g/mol，相对于上述透明质酸混合物整体重量，其含量可以为1至10重量％，具体可以为3至8重量％，但不限定于此。
上述透明质酸低聚物可以指透明质酸水解后的状态，其重均分子量可以小于8,000g/mol，具体可以指小于5,000g/mol的低分子量的透明质酸，下限没有限制，可以为800g/mol以上。相对于透明质酸混合物整体重量，上述透明质酸低聚物的含量可以为10至35重量％，具体可以为13至30重量％，但不限定于此。
上述透明质酸混合物与乳酸系聚合物的重量比可以为1:3至1:20，具体可以为1:4至1:16，但不限定于此。
通过使用如上所述的彼此不同的3种透明质酸的混合物，从而能够进一步提高后述的生物降解性高分子分散体的乳酸系聚合物粒子的分散稳定性。特别是，通过透明质酸混合物与乳酸系聚合物粒子结合，能够显著提高与皮肤屏障层的相互作用。已知，通常的乳酸系聚合物的结晶性高且与构成皮肤屏障层的脂质层的相互作用低，因而对于皮肤屏障层的吸附或穿透特性明显低。但是，通过将透明质酸混合物与乳酸系聚合物粒子混合，能够使乳酸系聚合物粒子的表面水化而显著提高乳酸系聚合物粒子与皮肤屏障层的相互作用，从而增强对于皮肤屏障层的吸附或穿透。由此，在将生物降解性高分子分散体应用于皮肤时，能够进一步提高皮肤细胞的弹力改善、衰老抑制以及皮肤细胞的生长促进等生理活性，因此优选。
本发明的优选的一方式的生物降解性高分子分散体如图1所示可以在包含透明质酸混合物的连续相中分散有乳酸系聚合物粒子，且含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物位于上述乳酸系聚合物粒子的表面。更具体而言，上述嵌段共聚物以疏水性的乳酸系聚合物部分朝向上述乳酸系聚合物粒子的形态存在，并且以亲水性的聚乙二醇朝向连续相的形态存在。此时，借助形成连续相的混合了3种彼此不同的透明质酸的透明质酸混合物，能够使作为上述嵌段共聚物的疏水性部分的乳酸系聚合物部分更加紧密地位于粒子的表面，并且借助作为亲水性部分的聚乙二醇，能够实现优异的分散稳定性，从而能够在连续相内容纳作为分散相的大量的乳酸系聚合物粒子，因此更为优选。由此，上述生物降解性高分子分散体中，能够在将后述的有效成分独立地包含在各个相中，因此更为优选。
以下，对于本发明的生物降解性高分子分散体的制造方法进行详细说明。
本发明的生物降解性高分子分散体的制造方法可以包括：使聚乳酸系聚合物和嵌段共聚物溶解于溶剂而制造高分子溶液的步骤；制造包含透明质酸混合物和水的水溶液的步骤；将水溶液与上述高分子溶液混合而制造分散液的步骤；将溶剂从上述分散液去除的步骤。
上述制造高分子溶液的步骤可以是使上述聚乳酸系聚合物和嵌段共聚物溶解于溶剂而进行制造的步骤，上述溶剂只要是与水具有混合性的有机溶剂就没有限制，具体可以为选自由丙酮(Acetone)、乙醇(Ethanol)、乙酸(Acetic acid)、N,N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide)和N,N-二甲基乙酰胺(N,N-Dimethylacetamie)所组成的组中的任一种或两种以上的混合物，优选可以使用丙酮(Acetone)。
相对于上述高分子溶液整体重量，上述溶剂的含量可以为70重量％至95重量％，但不限定于此。
上述制造水溶液的步骤可以使用上述3种透明质酸，相对于整体水溶液，上述水的含量可以为95重量％至99.9重量％，但不限定于此。
上述制造分散液的步骤可以是将水溶液与上述高分子溶液混合而进行制造的步骤，上述高分子溶液与水溶液以体积比计可以按照1:1至1:3进行混合来制造。此时，上述分散液可以是水溶液形成连续相、溶剂被提取到上述连续相中而相分离了的高分子形成分散相的液体。具体而言，上述分散相可以在分散的乳酸系聚合物粒子的表面存在含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物。
上述去除溶剂的步骤没有限制，具体而言，可以利用蒸发，关于上述蒸发条件，可以在20至130℃进行1小时至48小时，但不限定于此，可以根据所使用的溶剂的种类来调节蒸发条件。另外，上述蒸发也可以在减压下实施。
经由上述步骤制造的本发明的生物降解性高分子分散体可以是在包含上述透明质酸混合物的连续相中分散有上述乳酸系聚合物粒子，且上述乳酸系聚合物粒子在表面具备含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物的形态。
本发明的一方式的生物降解性高分子分散体由于自身具有优异的生理活性特性以及生物相容性和可包含大量有效成分的高担载特性，因而能够在众多领域中应用，具体可以举出包含上述生物降解性高分子分散体的化妆品组合物或皮肤外用剂组合物或药物组合物等。更具体而言，上述有效成分的应用方式可以包括：在亲水性的连续相即透明质酸混合物中包含亲水性的有效成分的第一方式；在疏水性的乳酸系聚合物内部包含疏水性的有效成分的第二方式；在亲水性的连续相即透明质酸混合物和疏水性的乳酸系聚合物内部分别包含有效成分的第三方式。
上述有效成分只要是在皮肤或其他组织中具有生理活性的已知活性成分就可以无限制地使用，也可以在不阻碍本发明的生物降解性高分子分散体的物性的范围内进一步包含追加的香料、维生素、稳定剂、抗氧化剂等之类的对人体无害的通常的添加剂，但不限定于此。
上述本发明的生物降解性高分子分散体或包含上述生物降解性高分子分散体的组合物可以以公知的内用剂和外用剂等剂型来应用，优选可以以霜、软膏、乳液、凝胶等外用剂来应用。
上述生物降解性高分子分散体或包含上述生物降解性高分子分散体的组合物可以直接涂布于皮肤，在以涂布的部位进行等离子体处理的情况下，上述生物降解性高分子分散体向皮肤内的渗透增加，向皮肤内的吸收得以促进，因此能够加快生理活性特性而能够在短时间内实现有效的皮肤改善，并且能够有助于基于皮肤再生的治疗而能够用于皮肤改善。另外，在上述生物降解性高分子分散体包含追加的有效成分的情况下，借助等离子体处理，能够促进有效成分向皮肤深层扩散而进一步最大化皮肤改善或治疗效果，因此优选。
具有如上特性的本发明的一方式的生物降解性高分子分散体或包含其的组合物可以与等离子体处理装置一起提供而用作理想的皮肤改善系统。
以下，以实施例和比较例为基础进一步详细说明本发明。但是，以下实施例和比较例仅是用于更详细地说明本发明的一个例示，本发明不受以下实施例和比较例的限制。
实施方式
[实验方法]
1.高分子分散体的生成确认
对于所制造的生物降解性高分子分散体，利用共聚焦激光扫描显微镜(Confocallaser scanning microscopy，CLSM)分析生物降解性高分子分散体的形成。
2.高分子分散体的物性测定
将所制造生物降解性高分子分散体冻干，测定扫描电子显微镜(ScanningElectron Microscope，SEM)照片，另外，对于所制造的生物降解性高分子，利用纳米Zeta电位测定仪(Malvern Instruments Zetasizer公司的Nano ZSP)测定粒度和粒度分布。
[实施例1]
制造在丙酮25mL中混合聚乳酸(赢创(EVONIK)公司，
Figure BDA0003875217730000101
R202S)1.25g和PEG-PLA嵌段共聚物(赢创公司，RESOMER 100DL mPEG5000)1.25g而成的高分子溶液。
在蒸馏水1,000mL中混合透明质酸(分子量为1,200,000g/mol)6g、作为铵取代透明质酸的羟丙基三甲基氯化铵透明质酸(分子量为500,000g/mol)0.4g、水解成透明质酸低聚物的透明质酸钠(分子量为5,000g/mol)1.6g，制造水溶液。
然后，将上述制造好的高分子溶液25mL在搅拌下与水溶液50mL缓慢混合，将完成混合的溶液在常温下将丙酮减压蒸发，由此制造生物降解性高分子分散体。
[实施例2]
在上述实施例1中，使用聚乳酸1.67g、PEG-PLA嵌段共聚物0.83g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例3]
在上述实施例1中，使用聚乳酸1.87g、PEG-PLA嵌段共聚物0.63g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例4]
在上述实施例1中，使用聚乳酸2.08g、PEG-PLA嵌段共聚物0.5g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例5]
在上述实施例1中，使用聚乳酸2.08g、PEG-PLA嵌段共聚物0.42g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例5]
在上述实施例1中，使用聚乳酸2.08g、PEG-PLA嵌段共聚物0.42g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例6]
在上述实施例1中，使用聚乳酸2.14g、PEG-PLA嵌段共聚物0.36g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例7]
在上述实施例1中，使用聚乳酸2.22g、PEG-PLA嵌段共聚物0.28g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例8]
在上述实施例1中，使用在丙酮33mL中混合聚乳酸3.0g、PEG-PLA嵌段共聚物0.3g而成的溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例9]
在上述实施例1中，使用在丙酮48mL中混合聚乳酸4.5g、PEG-PLA嵌段共聚物0.3g而成的溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例10]
在上述实施例1中，使用在丙酮63mL中混合聚乳酸6.0g、PEG-PLA嵌段共聚物0.3g而成的溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[实施例11]
在上述实施例1中，使用聚乳酸-乙醇酸共聚物(赢创公司，RESOMER RG 752S)1.5g来代替聚乳酸，且使用PEG-PLA共聚物0.5g，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例1]
在上述实施例1中，使用水(H2O)50mL来代替水溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例2]
在上述实施例2中，使用水(H2O)50mL来代替水溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例3]
在上述实施例4中，使用水(H2O)50mL来代替水溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例4]
在上述实施例7中，使用水(H2O)50mL来代替水溶液，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例5]
在上述实施例1中，不使用聚乳酸，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
[比较例6]
在上述实施例1中，不使用PEG-PLA嵌段共聚物，除此以外，与实施例1同样地操作，制造生物降解性高分子分散体。
对于上述实施例和比较例如下评价特性。
[实验例1]生物降解性高分子分散体的生成和粒度评价
测定上述实施例1至11和比较例1至6中制造的生物降解性高分子分散体内的分散的粒子的平均粒度，示于以下表1中。
[表1]
Figure BDA0003875217730000131
图2至18中分别示出了上述实施例1至11和比较例1至6中制造的生物降解性高分子分散体共聚焦显微镜照片和扫描电子显微镜(SEM)照片。
如上述表1以及图2至12所示，在实施例1至11的情况下，可以确认到形成了生物降解性分散体具有球形或椭圆形的形态的粒子，另外，可以确认到具有平均粒度小于10μm的大小。
与此相反，如上述表1以及图13至18所示，在比较例1至4的情况下，在使用水来代替3种透明质酸混合而成的水溶液时，可以确认到所生成的生物降解性高分子分散体的粒子不均匀，具有平均粒度为15μm以上的大小。另外，在比较例5的情况下，在不使用聚乳酸(PLA)时，可以确认到所生成的生物降解性高分子分散体的粒子聚集得较大的现象，在不使用PEG-PLA嵌段共聚物的比较例6的情况下，可以确认到聚乳酸(PLA)聚集得较大，生成沉淀物而不是微粒。
[实验例2]生物降解性高分子分散体的生理活性特征评价
对于根据上述实施例1和实施例4制造的生物降解性高分子分散体，测定等离子体照射前后的生理活性变化。等离子体使用氦等离子体照射设备，根据以下条件来实施。
在含有Medium 106(Gibco-BRL，Gaithersburg，MD)培养基以及低血清生长助剂(LSGS；Gibco-BRL，Gaithersburg，MD)且添加了1％青霉素/链霉素的培养基中按照37℃5％CO2条件培养人真皮成纤维细胞(human dermal fibroblast：HDF-N)(GIBCO)。
[表2]
Input Voltage(输入电压) 12VDC
Output Voltage(输出电压) ±2.5kV
Frequency(频率) 10-15kHz
Plasma Density(等离子体密度) 10<sup>11</sup>～10<sup>12</sup>/cm<sup>3</sup>
2-1.细胞毒性评价
将人真皮成纤维细胞(HDF-N)分注至96-孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。然后，替换成去除了补充剂的培养基，培养24小时，在阳性对照组的情况下，用培养基稀释试验物质并进行替换，培养24小时。然后，用5mg/ml浓度的MTT溶液进行处理，在37℃培养箱中进一步培养4小时。培养后，将上清液去除，在通过MTT还原而形成的甲臜(formazan)中添加DMSO而使细胞溶解，然后利用ELISA microplate reader(ELISA酶标仪)(SoftMaxPro5，Molecular Devices，USA)在540nm下测定吸光度。所有数据均由平均标准偏差来表示。各数据的统计分析实施了Student‘s t-test的双边检验，与对照组相比，当p<0.05时，判断为具有显著性。
实验结果如图19中所示的那样，将本发明的具体实施例1和4的生物降解性高分子分散体按照不同浓度稀释而测定细胞存活率，结果分析到直到50％浓度没有细胞毒性，从而在人真皮成纤维细胞中确认了稳定性。
2-2.前胶原蛋白合成能力评价
将人真皮成纤维细胞(HDF-N)分注至6-孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。然后，替换成去除了补充剂的培养基，维持细胞饥饿状态24小时后，用实施例1和4的生物降解性高分子分散体进行处理，然后照射3秒等离子体。培养24小时后，收集培养后的细胞的培养基，使用前胶原蛋白I型C-肽(PIP)ELISA试剂盒(MK101，宝生物工程株式会社(Takara Bio Inc.))测定前胶原蛋白量。所有数据均由平均标准偏差来表示。各数据的统计分析实施了Student‘s t-test的双边检验，与对照组相比，当p<0.05时，判断为具有显著性。
实验结果如图20中所示的那样，与对照组相比，在实施例1、实施例4以及仅用等离子体处理的组中确认到显著性的效果。特别是，在用等离子体对实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体进行了处理的组中，显示出前胶原蛋白合成能力优异。通过上述优异的前胶原蛋白合成能力，确认了本发明的生物降解性高分子分散体和等离子体处理时细胞内的胶原蛋白生物合成增加，能够提高皮肤再生和抗衰老效果。
2-3.MMP-1抑制能力评价
将人真皮成纤维细胞(HDF-N)分注至6-孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。然后，替换成去除了补充剂的培养基，维持细胞饥饿状态24小时后，将培养基去除，用DPBS洗涤后，添加DPBS 200μl，照射UVB 30mJ。照射UVB后，用实施例1和4的生物降解性高分子分散体进行处理，然后照射3秒等离子体。培养24小时后，收集培养后的细胞的培养基，使用人MMP-1ELISA试剂盒(ELH-MMP-1，RayBio Inc.)测定MMP-1的量。所有数据均由平均标准偏差来表示。各数据的统计分析实施了Student‘s t-test的双边检验，与对照组相比，当p<0.05时，判断为具有显著性。
实验结果如图21中所示的那样，本发明的实施例1、实施例4的生物降解性高分子分散体以及等离子体单独处理组与对照组相比，确认到MMP-1显著增加。但是，在抑制MMP-1表达的效果方面，用等离子体对实施例1和实施例4处理时没有显示出显著差异。
2-4.弹性蛋白酶抑制率评价
将人真皮成纤维细胞(HDF-N)分注至6-孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养24小时。然后，替换成去除了补充剂的培养基，维持细胞饥饿状态24小时后，用实施例1和4的生物降解性高分子分散体进行处理，然后照射3秒等离子体。用DPBS洗涤培养后的细胞，加入0.1％triton X-100 0.2M Tris液体(pH 8.0)溶液进行溶解后，将其在液氮中反复进行3次冻融而使细胞均化(homogenization)。将其在4℃以3000rpm离心分离20分钟后，取上清液而获得包含成纤维细胞弹性蛋白酶的酶溶液。对上述酶溶液进行蛋白质定量，在96-孔板中按照98μl的体积放入相同量后，在各孔中分别加入2μl的作为弹性蛋白酶的底物的STANA(N-琥珀酰-三丙氨酰-对硝基苯胺(N-succinyl-tri-alanyl-p-nitroanilide)，50mM)液体，在37℃进行培养。经过90分钟后，在405nm下用ELISA Reader测定弹性蛋白酶的量。所有数据均由平均标准偏差来表示。各数据的统计分析实施了Student‘s t-test的双边检验，与对照组相比，当p<0.05时，判断为具有显著性。
实验结果如图22所示，本发明的实施例1、实施例4的生物降解性高分子分散体以及等离子体单独处理组与对照组相比，确认了弹性蛋白酶的活性显著降低。特别是，用等离子体对实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体进行处理时，可以确认到弹性蛋白酶的活性进一步降低而使弹性蛋白的分解抑制效果变得显著。
2-5.人造皮肤的组织学评价
将添加了FBS(Invitrogen-GIBCO-BRL，Grand Island，NY)的培养基在12-孔板中分注各1ml，小心放入利用人的皮肤细胞而再现的真皮和表皮的人造皮肤(Neoderm-ED，Tego Science)，在37℃、5％CO2培养条件下培养24小时。然后，用上述实施例1和4中制造的生物降解性高分子分散体对人造皮肤进行处理，然后照射3秒等离子体。培养24小时后，将人造皮肤固定在10％NBF(中性缓冲福尔马林，neutral buffered formalin)溶液中，然后包埋于石蜡并固化，制作5μm切片。然后，进行MT染色(曼森氏三色染色，Masson Trichromestaining)、VVG染色(伟郝夫范吉森染色，Verhoeff-van Gieson staining)后，利用组织切片扫描仪(Pannoramic MID II，3D histech Ltd.，HU)观察人造皮肤的组织。
MT染色结果，如图23a中所示的那样，可以确认到本发明的实施例1、实施例4的生物降解性高分子分散体以及等离子体单独处理组与对照组相比，胶原蛋白表达量增加。特别是，用等离子体对实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体进行处理时，能够确认到胶原蛋白表达量进一步增加。
VVG染色结果，如图23b中所示的那样，可以确认到本发明的实施例1、实施例4的生物降解性高分子分散体以及等离子体单独处理组与对照组相比，弹性蛋白表达量增加。特别是，用等离子体对实施例1和实施例4的生物降解性高分子分散体进行处理时，可以确认到弹性蛋白表达量进一步增加。
如上所述，本发明中，通过特定的事项和经限定的实施例以及附图进行了说明，但这只是为了有助于本发明更加全面的理解而提供的，本发明不受上述实施例的限定，只要是本发明所属领域的一般技术人员就能够通过这样的记载来进行多种修改和变形。
因此，本发明的思想不会局限于所说明的实施例来定义，不仅是后述的权利要求范围，与该权利要求范围等同或等价变形的所有内容也将被认为属于本发明思想的范畴。

Claims (14)

1.一种生物降解性高分子分散体，其包含乳酸系聚合物、含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物以及透明质酸混合物。
2.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述生物降解性高分子分散体是平均粒度为0.01至30μm的球形的粒子。
3.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述乳酸系聚合物的重均分子量为10,000至1,000,000g/mol。
4.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物的重均分子量为2,000至60,000g/mol。
5.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述乳酸系聚合物与含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物的重量比为1:1至20:1。
6.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述透明质酸混合物包含透明质酸、铵取代透明质酸和重均分子量小于8,000g/mol的透明质酸低聚物。
7.根据权利要求6所述的生物降解性高分子分散体，相对于所述透明质酸混合物的整体重量，高分子量透明质酸的含量为50至90重量％，铵取代透明质酸的含量为1至10重量％，透明质酸低聚物的含量为10至35重量％。
8.根据权利要求1所述的生物降解性高分子分散体，所述透明质酸混合物与乳酸系聚合物的重量比为1:3至1:20。
9.根据权利要求2所述的生物降解性高分子分散体，所述含有乳酸系聚合物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PEG-PLA)位于包含所述乳酸系聚合物的粒子的表面。
10.一种化妆品组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的生物降解性高分子分散体。
11.一种皮肤外用剂组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的生物降解性高分子分散体。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的生物降解性高分子分散体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述生物降解性高分子分散体在包含所述乳酸系聚合物的粒子的内部含有有效成分。
14.一种皮肤改善用系统，其包含权利要求1至9中任一项所述的生物降解性高分子分散体和等离子体装置。
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