KR101282131B1 - 방사선 조사를 이용한 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법 - Google Patents

방사선 조사를 이용한 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 나노겔의 제조방법은 모액에 방사선을 조사하는 방법으로 간단하고, 방사선 조사선량 및 비용매의 양을 조절하여 형성되는 나노겔의 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있으므로, 약물전달체, 이미지화제, 바이오센서, 촉매 등에 응용할 수 있는 나노겔의 제조에 유용할 수 있다.

Description

방사선 조사를 이용한 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법{Method for preparing nanogel of biocompatible polymer using irradiation}
본 발명은 방사선 조사를 이용한 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법에 관한 것이다.
최근 나노겔(나노 하이드로겔)은 약물전달체로서 각광을 받고 있는데 오랜 시간 동안 혈액에 전달체를 통한 약물의 농도를 유지시킬 수 있으며, 병리적 부위에 선택적으로 약물을 방출하여 다른 부위에서의 부작용도 줄일 수 있는 장점을 가지고 있다.
의약품 또는 화장품의 전달시스템으로 고분자의 겔 내지 입자가 사용된다. 즉 고분자의 초미세 구립자와 같은 고분자 기질 내에 약물, 효소, 톡신, 조직, 세포, 박테리아, 바이러스 등의 화학적, 생물학적 물질을 봉입하여 생체 전달시스템으로 사용할 경우, 봉입되는 물질의 수분, 열, 산화에 의해 불활성화되거나 휘발되는 것을 방지하며, 생체적합성을 증가시키고, 지속성 혹은 서방성 제형을 제조할 수 있어 이러한 전달시스템이 의약품이나 화장품 등의 제조에 널리 이용되고 있다.
그런데, 이들 전달시스템에 사용되는 고분자 겔 내지 입자는 생체 내의 각 원하는 표적위치에 침투할 수 있어야 전달하고자 하는 약물 등의 효과적인 전달이 가능하기 때문에 이들의 사이즈가 매우 중요하다. 특히, 뇌나 심장 등 나노 사이즈가 아니면 침투할 수 없는 기관에 약물을 전달하기 위해서는 고분자의 겔 내지 입자를 나노 사이즈로 얻는 것이 매우 중요하다.
따라서, 의약품 또는 화장품 등의 유효성분을 전달시스템에 사용하기 위한 고분자의 미세 겔 내지 미세 입자의 제조방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있지만, 아직까지 나노 사이즈의 겔 내지 입자를 제조하는 방법에 대한 연구성과는 그다지 보편적이지 않다.
나노겔을 제조하는 방법으로는 자기 유화 확산을 이용한 제조방법, 블록 공중합체를 이용한 미셀 형성을 통한 제조방법, 자성을 이용한 제조방법, 이온성 고분자의 복합체 반응을 이용한 제조방법 등이 있다.
비특허문헌 1[Encyclopedia of Pharmacy Technology, 165, 1994]에서는 중합방법을 이용한 것으로서 유화중합을 이용하여 지용성 고분자인 폴리메틸메타크릴레이트 나노 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다
비특허문헌 2[Int. J. Pharm. 28, 125, 1986]에서는 계면중합법을 이용하여 폴리알킬시아노아크릴레이트 나노 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
비특허문헌 3[Pharm. Res. 15, 1056, 1988; int. J. Pharm. 188, 155, 1999; Coll. Surf. A: Physicochem. Eng. Asp. 182, 123, 2001]에서는 다음으로 공중합체를 이용한 방법으로서 지용성 고분자인 폴리락타이드와 글리콜라이드 및 이들의 공중합체를 유기 용제에 녹이고 물에 분산시켜 미셀을 형성한 다음, 다량의 물을 추가하여 유기 용제가 물에 용출되도록 하여 나노 및 마이크로겔을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
비특허문헌 4[Pharm. Res. 14, 1431, 1997; STP Pharm. Sci. 10, 77, 2000]에서는 키토산과 지용성 고분자를 공중합하여 나노입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 1[대한민국 특허공고 제164462호]에서는 수용성 고분자인 알긴산염의 수용액을 계면활성제가 첨가된 유기용매에 분산, 교반시켜 에멀젼을 만든 다음, 칼슘 용액을 이 에멀젼에 첨가하여 겔화하고, 탈수 용매를 가해 탈수시키고 경화시켜 이루어지는 알긴산염 초미세구립자의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법에 의할 경우, 얻어지는 알긴산염의 입자의 평균이 수백 나노미터 내지 수십 마이크론 정도로 마이크로입자가 주류를 이루기 때문에 나노 사이즈를 요구하는 용도로 사용하기에는 부족하다.
이에, 본 발명자들은 나노 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있는 생체적합성 고분자 나노겔을 제조하기 위해 연구하던 중, 방사선 조사선량 및 비용매의 함량을 조절하여 나노겔의 입자크기를 얻고자 하는 나노 크기로 제어할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 나노겔을 포함하는 약물전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 나노겔을 포함하는 이미지화제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 나노겔을 포함하는 바이오센서를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 나노겔을 포함하는 축매를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생체적합성 고분자를 용해시키지 않는 비용매로서 알콜 또는 헥산과, 정제수의 혼합액에 생체적합성 고분자를 첨가하여 모액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고 방사선을 조사하는 단계(단계2)를 포함하되,
상기 비용매의 함량 또는 방사선 조사선량 또는 비용매와 방사선 조사선량을 동시에 조절하여 입자 크기가 나노 수준으로 조절된 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 약물전달체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 이미지화제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 바이오센서를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 촉매를 제공한다.
본 발명에 따른 나노겔의 제조방법은 모액에 방사선을 조사하는 방법으로 간단하고, 방사선 조사선량 및 비용매의 양을 조절하여 형성되는 나노겔의 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있으므로, 약물전달체, 이미지화제, 바이오센서, 촉매 등에 응용할 수 있는 나노겔의 제조에 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에서 방사선 조사량에 따른 나노겔의 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에서 100 kGy 조사선량으로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에서 10 kGy 조사선량으로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에서 75 kGy 조사선량으로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에서 헥산 함유량에 따른 나노겔의 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에서 헥산 함유량을 1 중량%로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에서 헥산 함유량을 2 중량%로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에서 헥산 함유량을 3 중량%로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에서 헥산 함유량을 5 중량%로 제조한 나노겔을 FE-SEM으로 촬영한 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생체적합성 고분자를 용해시키지 않는 비용매로서 알콜 또는 헥산과, 정제수의 혼합액에 생체적합성 고분자를 첨가하여 모액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고 방사선을 조사하는 단계(단계2)를 포함하되,
상기 비용매의 함량 또는 방사선 조사선량 또는 비용매와 방사선 조사선량을 동시에 조절하여 입자 크기가 나노 수준으로 조절된 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 나노겔의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 정제수에 생체적합성 고분자를 용해시키지 않는 비용매를 첨가하여 혼합한 다음, 생체적합성 고분자를 첨가하여 모액을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 정제수에 생체적합성 고분자를 용해시키지 않는 비용매를 첨가하여 혼합한 다음, 상온에서 생체적합성 고분자를 첨가하고 교반기로 혼합하여 모액을 제조한다.
이때, 상기 비용매는 본 발명에서 사용하는 생체적합성 고분자를 녹이지 않는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 비용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 헥산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있는데, 헥산을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 생체적합성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리트리메틸렌글리콜, 폴리락트산, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리우레탄, 폴리포스파진, 폴리(L-라이신), 폴리알킬렌옥사이드, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아마이드 및 이들의 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체 등을 단독으로 또는 둘 이상의 공중합체를 사용할 수 있는데, 폴리아크릴산을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 1에서 제조하는 모액은 생체적합성 고분자 0.1-5 중량%;
비용매 0.1-10 중량%; 및
정제수 잔량을 포함하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 모액은 생체적합성 고분자 0.5-2 중량%;
비용매 0.5-7 중량%; 및
정제수 잔량을 포함하여 제조할 수 있다.
만약, 상기 생체적합성 고분자의 함량이 0.1 중량% 미만일 경우에는 나노겔이 생성되지 않는 문제가 있고, 5 중량%를 초과할 경우에는 점도가 너무 높아서 나노겔이 형성되지 않는 문제가 있다.
또한, 상기 비용매의 함량이 0.1 중량% 미만일 경우에는 생성되는 겔의 입자의 크기가 너무 크고, 모양이 불규칙한 문제가 있고, 10 중량%를 초과할 경우에는 제조원가 상승에 따른 경제적인 문제가 있다.
본 발명에 따른 나노겔의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고 방사선을 조사하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고 방사선을 조사하여 나노겔을 제조할 수 있다.
이때, 상기 방사선으로는 전자선, 감마선, 자외선 등을 사용할 수 있는데, 전자선을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 방사선을 10-150 kGy 조사선량으로 조사하는 것이 바람직하고, 30-100 kGy 조사선량으로 조사하는 것이 더욱 바람직하다.
만약, 상기 조사선량이 10 kGy 미만일 경우에는 생성되는 입자의 크기가 너무 크고, 모양이 불규칙한 문제가 있고, 150 kGy를 초과할 경우에는 제조원가 상승에 따른 경제적인 문제가 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 방사선 조사선량 및 비용매의 함량을 조절함으로써, 입자크기가 100-700 nm, 바람직하게는 150-600 nm, 더욱 바람직하게는 200-400 nm인 나노겔을 선택적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 약물전달체를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 이미지화제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 바이오센서를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 생체적합성 고분자 나노겔을 포함하는 촉매를 제공한다.
본 발명에 따른 나노겔의 제조방법은 모액에 방사선을 조사하는 방법으로 간단하고, 방사선 조사선량 및 비용매의 양을 조절하여 형성되는 나노겔의 입자크기를 선택적으로 조절할 수 있으므로, 약물전달체, 이미지화제, 바이오센서, 촉매 등에 응용할 수 있는 나노겔의 제조에 유용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 1
단계 1: 모액의 제조
정제수 96 중량%에 헥산 3 중량%를 첨가하여 혼합한 다음, 폴리아크릴산 1중량%를 첨가하고 500 rpm의 교반기를 이용하여 12시간 동안 교반하여 모액을 제조하였다.
단계 2: 전자선 조사
상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고, 100 kGy 조사선량만큼 전자선을 조사하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 2> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 2
전사선 조사선량을 10 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 3> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 3
전사선 조사선량을 30 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 4> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 4
전사선 조사선량을 50 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 5> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 5
전사선 조사선량을 75 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 6> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 6
정제수 98 중량%에 헥산 1 중량%를 첨가하여 혼합한 다음, 폴리아크릴산 1중량%를 첨가하고, 전자선 조사선량을 50 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 7> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 7
정제수 97 중량%에 헥산 2 중량%를 첨가하여 혼합한 다음, 폴리아크릴산 1중량%를 첨가하고, 전자선 조사선량을 50 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 8> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 8
정제수 96 중량%에 헥산 3 중량%를 첨가하여 혼합한 다음, 폴리아크릴산 1중량%를 첨가하고, 전자선 조사선량을 50 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
< 실시예 9> 폴리아크릴산 나노겔의 제조 9
정제수 94 중량%에 헥산 5 중량%를 첨가하여 혼합한 다음, 폴리아크릴산 1중량%를 첨가하고, 전자선 조사선량을 50 kGy로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 폴리아크릴산 나노겔을 제조하였다.
하기 표 1에, 실시예 1-9에서 제조한 나노겔의 조성 및 조사선량을 나타내었다.

 중량% 전자선(kGy)
정제수 헥산 폴리아크릴산
실시예 1
 96 3 1 100
실시예 2
 96 3 1 10
실시예 3
 96 3 1 30
실시예 4
 96 3 1 50
실시예 5
 96 3 1 75
실시예 6
 98 1 1 50
실시예 7
 97 2 1 50
실시예 8
 96 3 1 50
실시예 9
 94 5 1 50
< 실험예 1> 전자선 조사량이 나노겔의 크기에 미치는 영향 평가
실시예 1-5에서 방사선 조사선량을 달리하여 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 실시예 1-5에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔 각각을 입자크기 분석기(particle size analyzer, PSA)(모델명: DelsaTMNano C, 제조사: Beckman Coulter)와 전계방사 주사전자현미경(field emission scanning electron microscope, FE-SEM)(모델명: S-4700, 제조사: Hitachi)으로 측정/분석하여 입자크기를 분석하였다.
입자크기 분석기로 실시예 1-5에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기를 분석한 그래프를 도 1에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 1에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 2에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 2에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 3에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 5에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 4에 나타내었다.
도 1-4에 나타난 바와 같이, 방사선 조사선량이 증가할수록 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기는 줄어드는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 방사선 조사를 이용한 폴리아크릴산 나노겔의 제조방법은 방사선 조사선량을 조절하여 나노겔의 입자크기를 선택적으로 제조할 수 있으므로, 나노겔의 제조에 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 헥산 함유량이 나노겔의 크기에 미치는 영향 평가
실시예 6-9에서 헥산 첨가량을 달리하여 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 실시예 6-9에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔 각각을 입자크기 분석기(particle size analyzer, PSA)(모델명: DelsaTMNano C, 제조사: Beckman Coulter)와 전계방사 주사전자현미경(field emission scanning electron microscope, FE-SEM)(모델명: S-4700, 제조사: Hitachi)으로 측정/분석하여 입자크기를 분석하였다.
입자크기 분석기로 실시예 6-9에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기를 분석한 그래프를 도 5에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 6에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 6에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 7에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 7에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 8에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 8에 나타내었고,
전계방사 주사전자현미경으로 실시예 9에서 제조한 폴리아크릴산 나노겔의 이미지를 도 9에 나타내었다.
도 5-9에 나타난 바와 같이, 헥산 함유량이 증가할수록 폴리아크릴산 나노겔의 입자크기는 줄어드는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 방사선 조사를 이용한 폴리아크릴산 나노겔의 제조방법은 헥산 함유량을 조절하여 나노겔의 입자크기를 선택적으로 제조할 수 있으므로, 나노겔의 제조에 유용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 생체적합성 고분자를 용해시키지 않는 비용매로 헥산 0.5-7 중량%와, 정제수 잔량의 혼합액에 생체적합성 고분자 0.5-2 중량%를 첨가하여 모액을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 모액을 트레이에 붓고 방사선을 조사하는 단계(단계2)를 포함하되,
    상기 비용매의 함량을 조절하여 입자 크기가 100-700 nm로 조절되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리트리메틸렌글리콜, 폴리락트산, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리우레탄, 폴리포스파진, 폴리(L-라이신), 폴리알킬렌옥사이드, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아마이드 및 이들의 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 공중합체인 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 생체적합성 고분자는 폴리아크릴산인 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계 2의 방사선은 전자선인 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 단계 2의 방사선의 조사선량은 10-100 kGy인 것을 특징으로 하는 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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