KR101063829B1 - 방사선을 이용한 약물함유 점막 부착 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사선을 이용한 약물함유 점막 부착 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 가교제를 첨가하지 않고 방사선을 이용하여 가교된 약물함유 점막 부착층; 환부 이외의 부위에 상기 점막 부착층을 포함하는 제형이 타액에 의해 용해되어 부착되는 것을 방지할 수 있는 약물보호 지지층을 포함하여 구성되는 점막 부착 제형 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 점막 부착층은 가교제를 첨가하지 않아도 점막 제형이 타액에 의해 쉽게 용해되지 않고 장시간 부착되는 등의 우수한 점막특성을 가질 뿐만 아니라, 항균제, 항히스타민제를 점막 부착층에 첨가하여 구내염을 치료할 수 있어 구강 내 염증치료에 유용하게 사용될 수 있다.
방사선, 하이드로 겔, 구내염, 구강점막, 점막 부착층, 약물보호층, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산공중합체, 은 나노 입자, 항생제
Description
본 발명은 방사선을 이용한 약물함유 점막 부착 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인간의 구강 내 번식된 세균은 한 종류의 균이 번식하지 못하도록 하는 세균 상호간에 견제 및 침에 의하여 번식이 억제되어 있다가, 피로 등으로 인해 건강에 이상이 올 경우, 구강내 염증이 발생하여 구내염이 발생할 수 있다. 구내염은 구강점막(혀, 잇몸, 입술과 볼 안쪽 등)에 생기는 염증성 질환의 총칭으로서 '입안염'으로 불리기도 하며, 염증이 발생된 부위에 음식물이 접촉되면 통증이 유발되는 등의 환자생활에 불편함이 증가한다.
구내염의 원인은 세균, 바이러스, 진균 등의 감염에 의한 것이다.
일반적으로 구강 내 상처로 혀나 뺨, 입술을 깨물었을 경우와 뜨거운 음식에 입안을 데었을 경우, 코가 막혀 입으로 숨을 쉬게 되어 입안이 건조하게 될 경우, 치아의 손상 또는 치아보조기구로 인한 입안의 상처로 발생하며, 또한 음주, 흡연, 충치 등으로 구강의 위생상태가 불결한 경우에 생긴다.
그리고 구강 외 원인으로는 바이러스 감염, 알레르기성 비염, 약물사용, 흡연, 비타민 결핍, 호르몬 변화, 빈혈, 임신, 스트레스, 자가 면역질환, 감염 등으로 인해 면역억제 상태로 또 감기에서부터 암, 에이즈 등으로 인해 면역체계가 약해진 경우에 발생한다.
흔히 발생할 수 있는 잇몸 속 세균의 독성 물질이 혈류를 타고 자궁주변으로 이동하거나, 혈관 속에서 면역반응을 일으켜서 자궁수축 물질을 조기에 다량 생산하게 되어서 조산을 일으키는 원인이 된다. 특히 학계에서는 잇몸질환 때문에 발생하는 조산이 전체 조산의 18% 정도로, 흡연 또는 알콜섭취에 비해 더 큰 악영향을 미치는 것으로 추정하고 있다.
구내염의 종류를 하기와 같이 구분할 수 있다.
카타르성 구내염은 일반적으로 발병되는 구내염으로서, 치육, 혀의 측면, 뺨의 점막 등에서 발생하는 삼출성 염증을 말하며 치석, 불량보철, 온열자극, 화학적 자극에 세균감염이 수반하였을 때 일어난다. 점막의 발적, 종창, 자극통, 연하통이 있고 심한 경우에는 농성 또는 미란이 있으며 입속의 점막이 거칠어지고 빨갛게 부어 얼얼하면서 아프고, 자극이 강한 음식이나 음료를 먹으면 따갑고 고통스러워지며, 끈적한 침이 많이 나오고 입안이 뜨끈해진다.
홍반성 구내염은 전신성교원병, 태선과 건선, 약진 등으로 나타나고, 아프타성 구내염은 입안의 점막에 작고 둥근 궤양이 다량 발생하며, 궤양이 생긴 부분이 아프게 되며 입냄새가 심해지고 열이 높아진다.
이 외에 구내염은 Herpes 감염증, 천포창, 약진 등이 그 원인이 되는 수포성 구내염, 기계적 자극, 과로, 정신적 스트레스, 위장장애, 월경이상 등으로 오는 것으로 알려진 궤양성 구내염, 젖먹이 아기가 잘 먹지 못해 영양상태가 불량해지고 극도로 쇠약해졌을 때 주로 나타나는 괴저성 구내염, 곰팡이나 바이러스에 감염되어 생기는 구내염으로 1~3세 아이에게서 가장 흔하게 나타나는 헤르페스성 구내염, 설염 등이 있다.
2~3개의 작은 궤양을 나타내는 경우에는 도포약을 바르거나 코르티코 스테로이드 같은 연고를 바르기도 한다. 입안은 점막으로 되어 있고, 수분이 다량 함유되어 있다. 이러한 점막에 약물을 효과적으로 전달하기 위해서는 점막 부착성이 우수해야 한다. 지금까지 점막 부착성을 갖는 소재가 개발되어 시중에 유통되고 있지만 효과가 미진한 문제가 있다.
미국특허 7,288,597호에서는 점착성이 있는 재료를 제조하기 위해서 폴리비닐알콜에 메틸비닐에테르/말레산무수물을 촉매를 혼합하여 압출기에서 점착성 하이드로겔을 제조하는 방법을 발표하였다. 상기 제조방법으로 제조한 하이드로겔은 유 독성이 큰 약품을 이용하기 때문에 제조 후, 미반응 유독 약품을 제거하여야 하는데, 실제 제거가 용이하지 않아서 인체에 적용하기는 어려운 문제가 있다.
미국특허 6,368,586호에서는 고분자의 점막 점착성을 높이기 위해 금속산화물을 첨가하는 방법을 발표하였으며, 미국특허 6,455,064호는 수술 후 실로 봉합하거나 스테플을 이용하는 것 대신에 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하는 방법을 발표하였으나, 이것은 점막 점착용으로는 적합지 않은 문제가 있다.
대한민국특허공고번호 1994-0008675호는 카라야고무, 카복시메틸세룰로오스, 하이드록시메틸세룰로오스, 카보폴 등과 소염제를 혼합하여 구내염 치료용 패취제 제조에 관한 방법이 있다. 상기 방법으로 제조한 패취제는 점착력이 약하고, 구강 점막에서 쉽게 탈리되는 단점이 있다.
대한민국 특허공개번호 10-2005-0055858호에서는 구강점막에 부착되는 고분자와 비수용성 고분자의 혼합기제를 사용하여 구강내 염증 및 창상에 적용하는 약물전달시스템에 대해 기술하고 있으며, 구강점막 점착성 고분자로서 하이드록시프로필세룰로오스, 하이드록시메틸세룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 잔탄검, 카라기난검, 폴리비닐알콜, 카보폴 등을 혼합하여 사용하는 방법을 발표하였다. 이들 고분자 중, 카보폴은 점착력이 우수하지만, 이미 카보폴은 가교되어 분말화 되어 있어서 입안의 침에 의해서 분리되기 쉽기 때문에 장시간 입안 점막에 부착이 어려운 문제가 있다.
대한민국 특허등록번호 10-0299231호는 약물 부착층과 지지체로 구성된 제제를 제조하는 것으로 약물층으로는 카보머와 암모니오메타크릴레이트 공중합체의 혼합물을 유기용매에 용해시킨 후, 트리암시놀론아세토니드를 첨가, 건조하여 제조하는 방법을 발표하였으나, 이미 가교된 카보머를 사용하기 때문에 용매에 완전히 용해시킬 수 없어서 구강 점막에서 쉽게 탈리되는 단점이 있다.
하이드로겔은 단량체(monomer) 혹은 고분자를 용매에 용해시키고, 이것에 가교제을 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 상태로 전자선, 감마선, 자외선 등을 이용하여 3차원 고분자 망상(polymeric network)을 구성하는 물질을 말한다. 이러한 가교구조를 갖고 있는 하이드로겔 중에서 외부의 환경 자극 요인에 따라 이온결합, 소수성 결합을 단계적으로 혹은 갑작스럽게 이루어 팽윤(swelling)/수축(deswelling)함으로서 부피의 변화나 겔-솔 변화를 일으키는 종류를 인텔리전트 또는 스마트 하이드로겔(intelligent 또는 smart hydrogels)라고 한다.
하이드로겔에 변화를 일으키는 외부 환경 요인으로는 온도, 전기장, 용매의 성분, 빛, 압력, 소리, 자기장 등의 물리적 요인과 pH, 이온화세기(ionic strength), 특정 물질의 인지 등 화학적, 생화학적 요인 등이 있다. 이러한 외부의 적절한 자극에 의해 능동적으로 팽윤하는 하이드로겔은 약물전달체, 상처도포제, 막 소재, 흡착제, 콘택트렌즈 등의 소재로 이용된다.
pH 민감성 하이드로겔의 제조에는 목적에 따라 산(카르복실릭 산 또는 황산) 혹은 염기(암모늄 염기)을 갖는 단량체나 고분자를 사용한다. 산성기를 갖는 음이온성 고분자는 낮은 pH에서 용해가 잘되며, 가교되어 하이드로겔이 되었다면 낮은 pH에서 수축한다. 반대로 염기성기를 갖는 양이온성 고분자는 음이온성 고분자의 성질과 반대된다.
폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리메타크릴산 공중합체 등의 고분자 수용액으로부터 하이드로겔을 제조하는 방법에는 화학가교제를 이용하는 방법과 방사선을 조사하여 하이드로겔을 제조하는 방법, 2가지로 구분된다. 방사선을 이용한 제조 방법은 유해한 화학 가교제나 개시제를 사용하지 않기 때문에 가교 후 잔류 가교제나 개시제를 제거할 필요가 없고, 가교와 동시에 멸균을 겸할 수 있는 특징이 있다. 또한 가교과정에서 열을 가하지 않아도 되고, 냉각상태에서도 가교가 가능한 특징이 있다. 그리고 방사선 조사량만 조절하면 조성물을 변화시킬 필요 없이 물리적 특성을 자유롭게 조절할 수 있는 장점이 있다.
본 발명자들은 폴리아크릴산 등의 점막 부착성 고분자를 증류수에 녹이고, 이에 방사선을 조사한 후, 건조하여 점막 부착층을 제조하였으며, 상기 점막 부착층을 포함하는 점막 제형이 타액에 의해서 쉽게 용해되지 않고 장시간 부착되는 등 의 우수한 점막특성을 갖는 것을 확인하였다. 또한 환부 이외의 부위에 점막 부착 제제가 부착되는 것을 막기 위하여 점막 부착층의 반대 면에 약물보호층을 코팅하였으며, 나아가 항균제, 항히스타민제 등의 약물을 상기 점막 부착층에 첨가하여 구내염을 치료할 수 있는 점막 제형을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 가교제 첨가 없이 방사선을 이용한 약물함유 구강 점막 부착층 및 약물보호층을 포함하는 점막 부착 제형 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 가교제를 첨가하지 않고 방사선을 이용하여 가교된 약물함유 점막 부착층; 환부 이외의 부위에 상기 점막 부착층을 포함하는 제형이 타액에 의해 용해되어 부착되는 방지할 수 있는 약물보호 지지층을 포함하여 구성되는 점막 부착 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 점막 부착 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 점막 부착층을 포함하는 점막 제형은 가교제를 첨가하지 않고도 타액에 의해서 쉽게 용해되지 않고 장시간 부착되는 등의 우수한 점막특성을 가질 뿐만 아니라, 항균제, 항히스타민제 등의 약물을 점막 부착층에 첨가함으로써구강 내 염증치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 방사선의 투과깊이에 따라 가교도가 선형적으로 감소되도록 점막 점착성 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔로 구성되는 약물함유 점막 부착층; 및 상기 약물함유 점막 부착층의 일면에 점막 비점착성 고분자 용액을 도포하여 제조되는 하이드로겔로 구성되는 약물보호 지지층을 포함하여 이루어지는 점막 부착 제형을 제공한다(도 1 참조).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 점막 부착 제형은 방사선을 이용하여 제조된 하이드로겔에 함유되어 있는 약물을 환부에 흡수시켜 별도의 가교제가 포함되지 않아 점막에 안전하며, 약물을 포함하여 구강 내 등에 사용하여도 약물보호 지지층으로 인하여 약물함유 하이드로겔로부터 약물이 역확산되는 것과 외부 환경(타액, 피부접촉 등)에 의해 손실되는 것을 방지하여 환부/피부자극을 최소화시키면서, 환부/피부에 약물 흡수율을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 점막 부착 제형에 있어서, 상기 약물함유 점막 부착층을 구성하는 하이드로겔의 점막 점착성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 소디움 폴리아크릴레이트, 소디움 폴리아크릴레이트 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 폴리아크릴산을 사용할 수 있다.
상기 점막 점착성 고분자의 함량은 상기 점막 점착성 고분자 용액에 사용되 는 용매에 대해 1 - 30 중량%인 것이 바람직하고, 3 - 20 중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 고분자의 함량이 30 중량%를 초과하면 물에 고분자를 용해시키기 어려운 문제가 있고, 1 중량% 미만이면 가교가 되더라도 쉽게 분해되는 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 점막 부착 제형에 있어서, 상기 약물함유 점막 부착층의 일면에 도포되어 부착되는 약물보호 지지층을 구성하는 하이드로겔의 점막 비점착성 고분자는 폴리메타크릴산 공중합체인 것이 바람직하다. 상기 폴리메타아크릴산 공중합체로는 RSPO, S100, L100, L100-55 등과 같이, 상품명 EUDRAGIT으로 대표되는 폴리메타아크릴산 공중합체를 들 수 있다. 상기 점막 비점착성 고분자의 함량은 상기 점막 비점착성 고분자 용액에 사용되는 용매에 대하여 2 - 10 중량%인 것이 바람직하고, 3 - 9 중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량을 벗어날 경우, 점막 부착층의 표면거칠기를 변화시키고, 구강 내에서의 팽윤도를 증가시켜 환부에 이물감 및 박리현상 등을 발생시키는 문제가 있다.
상기 약물이 함유된 점막 부착층을 보호하는 약물보호 지지층은 약물함유 점막 부착층의 환부 부착면의 반대 면에 형성될 수 있으며, 상기 약물보호 지지층을 형성하기 위해 약물함유 점막 부착층의 환부 반대 면에 도포되는 점막 비점착성 고분자 용액의 도포양은 건조 후 약물보호 지지층의 두께가 10 - 100 ㎛가 되도록 조절되는 것이 바람직하다. 상기 약물보호 지지층의 두께가 10 ㎛ 미만이면 약물보호 지지층이 쉽게 파괴되어 약물을 함유하는 하이드로겔을 보호하지 못하는 문제가 있으며, 100 ㎛를 초과하면 급격한 팽윤으로 인해 부착시 이물감이 심한 문제가 있다.
본 발명에 따른 점막 부착 제형에 있어서, 상기 점막 점착성 고분자 용액은 상술한 약물함유 점막 부착층을 형성하는 점막 점착성 고분자가 용해되어 있는 용액을 의미한다. 상기 점막 점착성 고분자 용액은 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 키토산, 카복시 메틸 키토산, 젤라틴, 카복시메틸 스타치, 전분, 알긴산, 알지네이트, 폴리비닐피로리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 락토스, 폴리락틱에시드, 폴리글로코릭에시드, 히아론산 등을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 점막 비점착성 고분자 용액은 상술한 약물보호 지지층을 형성하는 점막 비점착성 고분자가 용해되어 있는 용액을 의미한다.
상기 점막 점착성 고분자 용액 및 점막 비점착성 고분자 용액의 용매는 점착성 고분자 또는 비점착성 고분자의 구별 없이 증류수, C1 - C5의 직쇄 또는 측쇄 알콜 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 점막 부착 제형에 있어서, 상기 약물함유 점막 부착층을 구성하는 하이드로겔은 상기 점막 점착성 고분자 용액에 방사선을 조사시켜 가교된 하이드로겔인 것이 바람직하다. 상기 방사선으로는 감마선, X-선, 전자선, 자외선 등을 사용할 수 있다. 이들 방사선의 조사선량은 1 - 200 kGy인 것이 바람직하고, 3 - 100 kGy인 것이 더욱 바람직하다. 상기 조사선량이 1 kGy 미만이면 점막 점착성 고분자가 가교되지 않아 하이드로겔이 형성되지 않는 문제가 있고, 200 kGy을 초과하면 겔화가 과도하게 발생되어 점막 점착성이 저하되는 문제가 있다.
방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔의 가교도는 약물함유 점막 부착층 의 점막 부착 부분(환부면)으로부터 점막 비부착 부분(환부 반대면)까지 투과깊이에 따라 가교도가 선형적으로 감소하는 것이 바람직하다. 더 큰 가교도를 갖는 점막 부착 부분은 작은 팽윤도로 인하여 점막 부착 시 타액에 의한 점막 점착력 약화를 방지할 수 있다. 반면, 더 작은 가교도를 갖는 상기 점막 비부착 부분은 큰 팽윤도로 인하여 점막 부착 시 점막에 직접 부착된 부분보다 더 팽윤되고, 그 결과 점막 부착 부위를 타액으로부터 보호함으로써 점막 점착력 약화를 방지할 수 있다. 투과깊이에 따라 환부에 직접 부착되는 부분에서부터 환부 반대 면까지 선형적으로 감소하는 상기 가교도는 40%에서 80%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 점막 부착 제형에 있어서, 상기 점막 점착 제형의 약물함유 점막 부착층은 환부를 치료할 수 있는 약물을 포함할 수 있다. 이때 상기 약물은 점막 부위 환부를 치료하기 위한 약물이면 특별한 제한이 없으나, 바람직하게는 구내염 치료를 위한 약물이다. 구체적으로는 질산은, 초산은, 페니실린계 항생제, 세 팔로스포린(cephalosporine)계 항생제, 마크로라이드(macrolide)계 항생제, 테트라사이클린(tetracycline)계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 항히스타민제, 항균제, 클린다마이신(clindamycin), 메트로니다졸(metronidazole), 클로람페니콜(chloramphenicol) 등의 항생제, 사이클로스포린, 코르티고스테로이드 등의 면역 억제제일 수 있다. 상기 질산은 또는 초산은은 이온화 상태로 첨가된 후, 방사선 조사 시 환원되어 은 나노 입자 형태로 약물함유 점막 부착층에 포함될 수 있다. 상기 약물의 함유량은 안정성과 치료효과가 최대로 구현되도록 적절하게 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 질산은, 초산은 등은 0.00001몰 - 10몰을 함유하는 것이 바람직하고, 0.0004몰 - 0.1몰을 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 점막 점착 제형은 구내염 치료용 점막 부착 제형으로 사용될 수 있다. 상기 점막 점착 제형은 가교제를 사용하지 않고, 방사선을 조사하여 제조된 약물함유 점막 부착층을 포함하므로, 구강 내에 부착하여도 독성이 있는 가교제가 체내에 흡수되는 것을 방지할 수 있으며, 상기 약물함유 점막 부착층이 타액 또는 접촉에 의해 손실되는 것을 방지하여 종래 구내염 치료용 점막 부착 제형보다 치료효율을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 점막 점착성 고분자를 용해시킨 점막 점착성 고분자 용액을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1의 고분자 용액에 약물을 첨가하여 혼합하는 단계(단계 2); 상기 단계의 고분자-약물 혼합용액에 방사선을 조사하여 가교된 하 이드로겔을 제조하는 단계(단계 3); 상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시켜 약물함유 점막 부착층을 제조하는 단계(단계 4); 점막 비점착성 고분자를 용해시킨 점막 비점착성 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 5); 및 상기 단계 5의 고분자 용액을 상기 단계 4에서 제조된 약물함유 점막 부착층의 환부 부착면의 반대 면에 도포한 후 건조시켜 약물보호 지지층을 제조하는 단계(단계 6)를 포함하여 이루어지는 약물함유 점막 부착 제형의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 점막 점착성 고분자를 용해시킨 점막 점착성 고분자 용액을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1은 점막에 점착될 고분자를 용매에 용해시키는 단계로, 상기 점막에 점착될 고분자는 용매에 대하여 1 - 30 중량%로 용해시키는 것이 바람직하고, 2 - 20 중량%로 용해시키는 것이 더욱 바람직하다. 고분자의 용해속도를 증가시키기 위하여, 점막 점착성 고분자 용액에 가열 또는 물리적인 교반을 가할 수 있다. 고분자 용액의 제조를 위해 사용가능한 점막 점착성 고분자 및 용매는 상기 점막 부착 제형에서 설명된 바와 같다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1의 고분자 용액에 약물을 첨가하여 혼합하는 단계이다. 상기 단계는 약물함유 점막 부착층이 약물이 함유할 수 있도록 약물을 상기 단계 1의 고분자 용액에 첨가시키는 단계로, 만약 첨가되는 약물의 효 과가 방사선 조사에 영향을 받는 경우에는 방사선을 조사하여 고분자 용액을 가교시킨 후에 약물을 분사하여 로딩할 수 있다. 상기 약물의 종류 및 함량은 상기 점막 부착 제형에서 설명한 바와 같다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2의 고분자-약물 혼합용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계이다. 상기 단계를 통해 점막 점착성 고분자를 종래 가교제로 가교시키지 않고, 방사선을 이용하여 가교시켜 종래 가교제가 체내에 흡수되는 것을 방지할 수 있는 하이드로겔을 제조할 수 있다. 이때, 방사선은 감마선, X-선, 전자선 또는 자외선을 이용할 수 있다. 방사선의 조사선량은 1 - 200 kGy인 것이 바람직하고, 2 - 100 kGy인 것이 더욱 바람직하다. 방사선의 조사는 공기 중, 질소, 일산화탄소, 아르곤 등의 분위기에서 수행될 수 있다. 방사선으로서 자외선을 사용하여 가교시킬 경우에는 UV 개시제를 첨가할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시켜 약물함유 점막 부착층을 제조하는 단계이다. 본 단계는 상기 단계 3에서 가교된 하이드로겔에 잔존하는 용매를 건조시키는 단계로, 점막 부착층을 이루는 고분자의 손상 없이 용매를 제거시키는 것이 바람직하다. 하이드로겔의 건조는 -70 ℃ 내지 100 ℃에서 냉동, 상온 또는 가열 건조시키는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 5는 점막 비점착성 고분자를 용해시킨 점막 비점착성 고분자 용액을 제조하는 단계이다. 상기 점막 비점착성 고분자의 종류 및 용매는 상기 점막 부착 제형에서 설명된 점막 비점착성 고분자 및 용매를 그대로 사용할 수 있다.
상기 점막 비점착성 고분자 용액은 용매에 대하여 2 - 10 중량% 점막 비점착성 고분자를 함유하는 것이 바람직하고, 4 - 7 중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량을 벗어날 경우, 점막 부착층의 표면거칠기를 변화시키고, 구강 내에서의 팽윤도를 증가시켜 환부에 이물감 및 박리현상 등을 발생시키는 문제가 있다.
다음으로, 상기 단계 6은 단계 5에서 제조된 점막 비점착성 고분자 용액을 단계 4에서 제조된 약물함유 점막 부착층의 환부 부착면의 반대 면에 도포한 후 건조시켜 약물보호 지지층을 제조하는 단계이다. 본 단계는 약물보호 지지층을 약물함유 점막 부착층의 환부 부착면의 반대 면에 도포시켜 약물보호 지지층을 형성함으로써 약물의 역확산을 방지할 수 있도록 한다. 이때, 도포되는 점막 비점착성 고분자 용액의 도포량은 건조 후 약물보호 지지층의 두께가 10 - 100 nm가 되도록 조절하는 것이 바람직하다. 상기 약물보호 지지층의 두께가 10 ㎛ 미만이면 약물보호 지지층이 쉽게 파괴되어 약물을 함유하는 하이드로겔을 보호하지 못하는 문제가 있으며, 100 ㎛를 초과하면 급격한 팽윤으로 인해 부착시 이물감이 심한 문제가 있다. 도포된 약물보호 지지층의 건조는 -140 ℃ 내지 -10 ℃에서 냉동 건조시키는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 들어 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 점막
부착층의
제조 1
단계 1: 점막 점착성 고분자 용액의 제조
에탄올에 95 ㎖에 폴리아크릴산(분자량 1.0×06) 5 g(1 중량%)을 넣고 교반하여, 5 중량% 폴리아크릴산 수용액을 제조하였다.
단계 2 : 방사선 조사에 의한 하이드로겔의 제조
페트리디시(직경 3 cm)에 상기 폴리아크릴산 수용액을 3 mm 두께로 채우고, 이를 폴리에틸렌 필름으로 봉지한 후 감마선 및 전자선을 각각 5, 10, 15, 20, 50, 75 kGy로 조사하여 하이드로겔을 제조하였다.
단계 3 : 하이드로겔의 건조
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 60 ℃에서 건조하였다.
<
실시예
2> 점막
부착층의
제조 2
상기 실시예 1의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
1> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 1
상기 실시예 1의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
2> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 2
상기 실시예 2의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
3> 점막
부착층의
제조 3
상기 실시예 1에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 분자량이 2.5×104 인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
4> 점막
부착층의
제조 4
상기 실시예 3의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
3> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 3
상기 실시예 3의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
4> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 4
상기 실시예 4의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
5> 점막
부착층의
제조 5
상기 실시예 1에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 함량이 3%인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
6> 점막
부착층의
제조 6
상기 실시예 5의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
5> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 5
상기 실시예 5의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
6> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 6
상기 실시예 6의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
7> 점막
부착층의
제조 7
상기 실시예 5에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 분자량이 2.5×104 인 것을 제 외하고는 상기 실시예 5와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
8> 점막
부착층의
제조 8
상기 실시예 7의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
7> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 7
상기 실시예 7의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
8> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 8
상기 실시예 8의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
9> 점막
부착층의
제조 9
상기 실시예 1에서, 단계 1의 폴리아크릴산 함량을 1%로 하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
10> 점막
부착층의
제조 10
상기 실시예 9의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외 하고는 실시예 9와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
9> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 9
상기 실시예 9의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
10> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 10
상기 실시예 10의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
11> 점막
부착층의
제조 11
상기 실시예 9에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 분자량이 2.5×104 인 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
12> 점막
부착층의
제조 12
상기 실시예 11의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
11> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 11
상기 실시예 11의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
12> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 12
상기 실시예 12의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
13> 점막
부착층의
제조 13
상기 실시예 1에서, 단계 1의 폴리아크릴산 함량이 7%인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
14> 점막
부착층의
제조 14
상기 실시예 13의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
13> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 13
상기 실시예 13의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 13과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
14> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 14
상기 실시예 14의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 14와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
15> 점막
부착층의
제조 15
상기 실시예 13에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 분자량이 2.5×104 인 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
16> 점막
부착층의
제조 16
상기 실시예 15의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
15> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 15
상기 실시예 15의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 15와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
16> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 16
상기 실시예 16의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
17> 점막
부착층의
제조 17
상기 실시예 1에서, 단계 1의 폴리아크릴산 함량이 9%인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
18> 점막
부착층의
제조 18
상기 실시예 17의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
17> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 17
상기 실시예 17의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 17과 동일하게 수행하였다.
<
비교예
18> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 18
상기 실시예 18의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 14와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
19> 점막
부착층의
제조 19
상기 실시예 17에서, 단계 1의 폴리아크릴산의 분자량이 2.5×104 인 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
20> 점막
부착층의
제조 20
상기 실시예 19의 단계 1에서 용매로 에탄올 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
19> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 19
상기 실시예 19의 단계 2에서, 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 19와 동일하게 수행하였다.
<
비교예
20> 방사선
비조사
점막
부착층의
제조 20
상기 실시예 20의 단계 2에서 방사선을 조사하지 않는 것을 제외하고는 실시예 20과 동일하게 수행하였다.
하기 표 1 및 표 2에 상기 실시예 1-20 및 비교예 1-20을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 용매 | 고분자 분자량 | 고분자 농도(중량%) | 방사선 | |||||||
| 에탄올 | 물 | 1×106 | 2.5×104 | 5 | 3 | 1 | 7 | 9 | 조사 | 비조사 | |
| 1 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 2 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 3 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 4 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 5 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 6 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 7 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 8 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 9 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 10 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 11 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 12 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 13 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 14 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 15 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 16 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 17 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 18 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 19 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 20 | ○ | ○ | ○ | ||||||||
| 비교예 | 용매 | 고분자 분자량 | 고분자 농도(중량%) | 방사선 | |||||||
| 에탄올 | 물 | 1×106 | 12.5×04 | 5 | 3 | 1 | 7 | 9 | 조사 | 비조사 | |
| 1 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 2 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 3 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 4 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 5 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 6 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 7 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 8 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 9 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 10 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 11 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 12 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 13 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 14 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 15 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 16 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 17 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 18 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 19 | ○ | ○ | ○ | ○ | |||||||
| 20 | ○ | ○ | ○ | ||||||||
<
실시예
21> 약물보호 지지층의 제조
에탄올에 폴리메타아크릴산 공중합체(EUDRAGIT RSPO)를 혼합하여 각각 1%, 2%, 3%, 4% 및 5%의 약물보호 지지층 용액을 제조하였다.
상기 제조된 약물보호지지층 용액을 실시예 1-20에서 제조된 점막 부착층에 균일하게 10 - 100 ㎛가 되도록 코팅시키고 60 ℃에서 건조시켜 약물보호 지지층을 제조하였다.
<
실시예
22> 질산은 함유 점막
부착층의
제조 1
상기 실시예 1의 단계 1에서 제조된 점막 점착성 고분자 용액에 1×10-5 - 1×101 몰농도의 질산은 수용액을 첨가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<
실시예
23> 질산은 함유 점막
부착층의
제조 2
상기 실시예 5의 단계 1에서 제조된 점막 점착성 고분자 용액에 1×10-5 - 1×101 몰농도의 질산은 수용액을 첨가시킨 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 수행하였다.
<
실시예
24> 항균제 함유 점막
부착층의
제조 1
상기 실시예 1에서 제조된 점막 부착층 0.01 g(직경 1cm)에 2 중량% 테트라사이클린 수용액을 반복하여 분사시키고 5분 후에 진공 건조하여 제조하였다.
<
실시예
25> 항균제 함유 점막
부착층의
제조 2
상기 실시예 5에서 제조된 점막 부착층에 0.01 g(직경 1cm)에 2 중량% 테트라사이클린 수용액을 반복하여 분사시키고 5분 후에 진공 건조하여 제조하였다.
<
실시예
26> 약물보호 지지층이 있는 항균제 함유 점막 부착 제형
상기 실시예 24 또는 실시예 25에서 제조된 항균제 함유 점막 부착층에 상기 실시예 21에서 제조된 약물보호 지지층 용액을 10회 반복 분사한 후, 실온에서 건조시켜 약물보호 지지층이 있는 항균제 함유 점막 부착 제형을 제조하였다.
<
실험예
1>
가교율
측정
1-1. 조사선량에 따른 가교율
조사선량에 따른 분자량별 가교율을 측정하기 위하여, 실시예 및 비교예에서 제조된 점막 부착층을 직경 10 mm의 원형으로 절단한 다음, 이를 증류수에 48 시간 동안 침지시켜 가교되지 않은 부분을 용해시켰다. 용해되지 않은 부분을 진공 오븐에 넣어 37 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건조된 겔 무게를 측정하였다. 하이드로겔의 겔화율(gel content)은 하기 수학식 1에 의해 계산하여 도 3에 나타내었다.
도 3의 (b)를 참조하면, 분자량이 큰 고분자를 사용한 실시예 1은 분자량이 작은 고분자를 사용한 실시예 3에 비하여 겔화율이 약 20-30% 정도 높은 것으로 나타났고, 조사선량이 증가할수록 겔화율이 증가하였다. 같은 분자량의 고분자를 사용한 경우에는 어느 경우에서도 방사선을 조사하지 않은 비교예 1, 3에 비하여 겔화율이 높았다.
도 3의 (a)를 참조하면, 분자량에 따른 겔화율의 경향은 상기 (b)의 경우와 유사하였으나, 10 kGy 이상의 방사선을 조사한 경우 겔화율의 정도는 에탄올을 사용한 (b)보다 약 60% 정도 증가된 겔화율을 나타내었다.
1-2. 고분자 농도에 따른 가교율
방사선 조사선량에 따른 고분자의 농도별 가교율을 측정하기 위해, 실시예 및 비교예에서 제조된 점막 부착층을 직경 10 mm의 원형으로 절단한 다음, 이를 증류수에 48 시간 동안 침지시켜 가교되지 않은 부분을 용해시켰다. 용해되지 않은 부분을 진공 오븐에 넣어 37 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건조된 겔 무게를 측정하였다. 하이드로겔의 겔화율(gel content)은 수학식 1에 의해 계산하여 도 4에 나 타내었다.
도 4의 (a)를 참조하면, 에탄올에 녹인 고분자의 농도 및 조사선량에 따른 실시예 1, 5, 11, 13의 겔화율은 방사선을 조사하지 않은 비교예 1, 5, 11, 13에 비하여 동일 농도인 경우, 고분자의 농도가 증가할수록 겔화율이 증가하였다. 따라서, 고분자의 농도가 큰 경우의 실시예들의 겔화율이 농도가 작은 경우의 실시예들에 비하여 겔화율이 더 높음을 알 수 있고, 나아가 고분자의 농도가 높은 경우에는 방사선의 조사선량을 10 kGy 이상으로 증가시켜도 겔화율의 변화가 거의 일정함을 알 수 있다.
도 4의 (b)를 참조하면, 물에 녹인 고분자의 농도 및 조사선량에 따른 실시예 2, 6, 10, 14 들은 10 kGy 이상의 방사선을 조사한 경우, 고분자의 농도 및 조사선량의 차이에도 불구하고, 겔화율이 더 이상 증가하지 않고 거의 일정함을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따른 점막 점착층에 조사되는 방사선 조사선량은 10 kGy 근처로 사용하는 것이 가장 바람직함을 알 수 있다.
<실험예 2> 팽윤도 측정
팽윤도를 측정하기 위하여, 실시예 및 비교예에서 제조된 점막 부착층을 증류수에 48 시간 동안 침지시켜 셀룰로오스 종이로 하이드로겔 표면의 물을 닦은 후 팽윤된 겔 무게를 측정하였다. 팽윤된 상태의 점막 부착층은 도 2에 나타내었다. 무게를 측정한 하이드로겔을 진공 오븐에 넣어 37 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건 조된 겔 무게를 측정하였다. 하이드로겔의 팽윤도(Degree of swelling)는 하기 수학식 2에 의해 계산하여 도 5 내지 도 10에 나타내었다.
도 5의 (a)를 참조하면, 에탄올을 용매로 하고, 방사선을 조사하지 않았으며, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 비교예 9(M.W 1.0×106, 1%), 비교예 5(M.W. 1.0×106, 3%) 및 비교예 3(M.W. 2.5×104, 5%,)은 분해되어 팽윤도를 측정할 수 없었으나, 비교예 1(M.W 1.0×106, 5%) 및 비교예 13(M.W 1.0×106, 7%)은 분해되지 않고, 75분 후 2700 - 3300%의 일정한 팽윤도를 나타내는 것을 확인하였다.
도 5의 (b)를 참조하면, 물을 용매로 하고, 방사선을 조사하지 않았으며, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 비교예 10, 6 및 4는 즉시 분해되고, 비교예 14는 10분까지는 약 1400%의 팽윤도를 유지하다가 이후 분해되어 팽윤도를 측정할 수 없었으나, 비교예 2는 10분 후 약 2000%의 팽윤도를 지속적으로 유지하였다.
도 6의 (a)를 참조하면, 에탄올을 용매로 하고 방사선을 5 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예 9 및 5는 10분 후까지 각각 9500%, 4300%의 팽윤도를 나타내고 이후 분해되었으며, 실시예 3은 측정 초기에 모 두 분해되었다. 이와는 달리 실시예 1 및 13은 60분 후 각각 4300% 및 1900%의 팽윤도를 유지하였다.
도 6의 (b)를 참조하면, 물을 용매로 하고 방사선을 5 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예 6은 20분까지 9500%의 팽윤도를 나타낸 이후 분해되었고, 실시예 4 및 실시예 10은 측정 초기에 모두 분해되었다. 이와는 달리 실시예 14는 100분에서도 꾸준히 팽윤도가 증가하였으며, 실시예 2는 50분까지만 증가하다가, 50분 이후부터는 약 7000%의 팽윤도를 유지하였다.
도 7의 (a)를 참조하면, 에탄올을 용매로 하고 방사선을 10 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예 9, 5 및 3과, 실시예 1 및 13은 도 6의 (a)에서와 매우 유사한 팽윤도 측정결과를 나타내었다.
도 7의 (b)를 참조하면, 물을 용매로 하고 방사선을 10 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예 4는 측정초기에 모두 분해되었으며, 실시예 2, 6 및 14는 시간에 따라 팽윤도가 5000% 부근 또는 그 이하의 범위에서 꾸준히 소폭 증가하였으나, 실시예 10은 50분까지 급격히 증가하다가 이후 23000% 부근에서 일정하게 유지되는 측정결과를 나타내었다.
도 8의 (a)를 참조하면, 에탄올을 용매로 하고 방사선을 15 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예 5는 10분 이후 분해되었으며, 실시예 3 및 9는 측정 초기에 모두 분해되었으나, 실시예 1 및 13은 60분까지 팽윤도 가 증가하다가 이후 각각 4000%, 2000% 부근에서 일정하게 유지되는 측정결과를 나타내었다.
도 8의 (b)를 참조하면, 물을 용매로 하고 방사선을 15 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시예에서는 분해는 관찰되지 않았으며 모든 실시예에서 시간의 경과에 따라 팽윤도가 증가하였으나, 실시예 10은 23000%까지 급격하게 증가한 반면, 실시예 2, 4, 6, 14는 3000% 이하에서 매우 미미하게 팽윤도가 증가하였다.
도 9의 (a)를 참조하면, 에탄올을 용매로 하고 방사선을 20 kGy으로 조사하되, 고분자의 농도 및/또는 분자량이 다른 실시에 1, 3, 5, 9 및 13은 도 8의 (a)의 15 kGy 방사선 조사의 결과와 매우 유사한 팽윤도 측정결과를 나타내었고, 도 9의 (b)를 참조하면, 물을 용매로 하고 방사선을 15 kGy로 조사한 도 8의 (b)와 매우 유사한 팽윤도 측정결과를 나타내었다.
도 10의 (a) 내지 (d)는 각각 10 kGy, 25 kGy, 50 kGy, 75 kGy으로 전자선을 조사한 실시예 2, 6, 10, 14, 18의 팽윤도를 측정한 결과이다
도 10에 나타낸 바와 같이, 방사선이 조사되지 않은 점막 부착층은 팽윤도가 2000% 부근 또는 그 이하의 범위에 분포함으로써 매우 낮았으나, 전자선 조사시 실험(a)는 다른 선량을 조사한 실험((b), (c), (d))보다 팽윤도가 높게 나오는걸 볼 수 있는데 실험((b), (c), (d))의 경우 높은 조사 선량으로 인해 가교율이 높아 팽 윤이 되지 않아, 점막 부착시 부착력이 떨어지고 약물 방출 시간 또한 길어져 점막부착층으로 사용이 용이하지 않을 것이라 예상된다.
<
실험예
3> 접착력 측정
3-1. 고분자 농도에 따른 접착력 변화
고분자 농도에 따른 점막 점착층의 접착력을 측정하기 위해, 감마선을 조사하여 제조된 본 발명의 실시예 2, 6 , 10, 14, 18에 따른 점막 점착을 직경 1cm로 절단하고 지그(jig)에 접착시키고, 돼지의 입 점막을 3cm 직경, 길이 3cm로 절단하여 바닥에 고정시켰다. 폴리아크릴산 필름을 바닥에 고정된 점막에 50g 하중으로 누른 후, 기질 분석기(Texture Analyzer(TA.XT2i, stable microsystems LTD, Godalming, UK))로 점착력을 측정하여 도 11에 나타내었다. 조사선량은 10 kGy 이며 고분자의 분자량은 1.0×06 입니다.
도 11을 참조하면, 감마선을 조사한 경우 접착력은 고분자 농도가 낮을수록 점막에 대한 접착력이 우수하며, 접착력의 범위는 4.5 내지 5.7 N㎝-210-2임을 알 수 있다.
3-2. 방사선 조사선량에 따른 접착력 변화
방사선 조사선량에 따른 점막 점착층의 접착력을 측정하기 위해, 감마선을 5, 10, 25 및 50 kGy로 조사한 실시예 (14 )의 점막 점착층과, 감마선을 비조사한 비교예 (14 )의 점막 점착층에 대해 상기 3-1의 방법과 동일한 방법으로 측정하여 그 결과를 도 12에 나타내었다. ( 실시예와 비교예에 대한 정보를 알려주시기 바랍니다)
도 12에 나타낸 바와 같이, 감마선의 조사선량에 따른 점막 점착층의 접착력은 1.0 내지 5.5 N㎝-210-2의 분포를 나타냄을 알 수 있다.
3-3. 고분자 농도에 따른 접착력 변화
감마선 대신 전자선이 조사된 고분자 용액의 농도에 따른 점막 점착층의 접착력을 측정하기 위해, 전자선을 조사하여 제조된 실시예 2, 6, 10, 14, 18에 따른 점막 점착층을 상기 3-1의 방법과 동일한 방법으로 측정하여 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 점막 접착층의 접착력의 범위는 5.5 내지 8.5 N㎝-210-2의 분포를 나타냄으로써, 감마선을 조사하여 제조된 점착층보다 우수한 접착력을 나타냄을 알 수 있다.
3-4. 방사선 조사선량에 따른 접착력 변화
감마선 대신 전자선이 조사된 점막 점착층의 접착력을 측정하기 위해, 전자선을 5, 10, 25, 50, 75 kGy로 조사한 실시예 14의 점막 점착층과, 전자선을 비조사한 비교예 14의 점막 점착층에 대해 상기 3-1의 방법과 동일한 방법으로 측정하 여 그 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 전자선의 조사선량에 따른 점막 점착층의 접착력은 50 kGy까지 조사한 경우, 2.0 내지 6.5 N㎝-210-2의 분포를 나타냄을 알 수 있다. 이로부터, 전자선에 의해 제조된 점막 점착층의 접착력이 더 우수함을 알 수 있다.
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실험예
4> 방사선 조사에 의한 은 나노입자 형성 확인
점막 부착층 내 은 나노입자가 형성된 것을 확인하기 위해, 본 발명에 따른 실시예 22 및 23을 SEM 및 TEM 측정하고 그 결과를 각각 도 15 및 도 16에, TEM-EDS를 측정하여 도 17에 나타내었다. 도 15의 (a), (b), (c)순서로 질산은 수용액 함량이 높은 점막 부착층이다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 방사선이 조사에 의해 질산은 이온이 환원되어 균일한 은 나노입자(직경: 15 - 500 nm)가 폴리아크릴산 필름에 규칙적으로 배열되어 있는 것을 확인하였다.
도 16에 나타낸 바와 같이, 방사선이 조사에 의해 질산은 이온이 환원되어 균일한 은 나노입자(직경: 15 - 500 nm)가 형성되어 있는 것을 확인하였다.
도 17에 나타낸 바와 같이, TEM에서 관찰된 나노입자가 은나노입자인 것을 확인 하였다.
<
실험예
5> 항균제가 함유된
점막부착층의
항균력 측정
5-1. 항균제 평가를 위한 시료제작방법
정확한 양의 항균제를 점막 부착층에 첨가하기 위해, 다음과 같은 실험을 실시하였다. 방사선 조사에 의해 가교된 하이드로겔에 항균제(0.1mg)을 포함한 용액을 반복하여 스프레이 한 후, 건조하여 증가된 무게를 측정한다. 펀칭 가공된 직경 5mm인 제제 1정에 포함된 항균제의 양은 가공 전의 항균제가 로딩 된 필름의 면적(직경 85mm)에 로딩 된 항균제 양을 측정하여 펀칭 가공된 제제 1정에 포함된 약물의 정확한 양을 계산한다.
5-2. 항균제가 함유된 점막부착층의 항균력
120 ℃에서 15분간 멸균한 tryptic soy broth에 E. coli 또는 S. aureus를 넣어 37 ℃배양기에서 24시간 배양시켰다. 같은 조건에서 멸균한 triptic soy agar를 50 - 55℃로 식힌 후 페트리 접시 (90 mm × 5 mm)에 부어놓고 상온에 두었다. 배지가 굳었을 때 tryptic soy broth에서 배양된 균 용액을 10 ㎕씩 가하여 굳어진 배지의 표면에 고르게 편 후, 실시예 2를 올려놓고 뚜껑을 파라필름으로 밀봉한 후, 이것을 37 ℃배양기에 넣어 배양시켰다. 24 시간 후에, 항균제의 확산으로 균주에 대한 억제효과를 나타내는 생육 저지환(clear zone)이 생겼다. 생육 저지환을 촬영하여 도 18에 나타내었다.
도 18에 나타낸 바와 같이, 생육 저지환이 5 - 10 mm로 생긴 것을 확인하였다.
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실험예
6> 항균제 함유 점막
부탁층의
약물 방출
실시예 25를 pH 7.4의 인산완충용액(Phosphate Buffer Saline)에서 5시간 동안 담가서 팽윤과 동시에 항균제가 방출되도록 하여 30 - 60분 간격으로 흡광도를 측정하여 도 19에 나타내었다.
도 19에 나타낸 바와 같이, 시간이 경과함에 따라 항균제가 방출되는 것을 확인하였다.
도 1은 본 발명의 일실시형태의 약물 점막부착층과 약물보호층의 제형에 관한 모식도 이고;
도 2는 본 발명의 일실시형태의 부착 면에 따라 다른 형태로 팽윤되는 양상을 촬영한 사진이고((a) 가교율이 낮은 면, (b) 가교율이 높은 면);
도 3은 본 발명의 일실시형태의 방사선 조사선량에 따른 PAAc 분자량별 겔화율의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 물을 용매로 사용한 PAAc 고분자 용액으로 제조된 하이드로겔, (b) 에탄올을 용매로 사용한 PAAc 고분자 용액으로 제조된 하이드로겔);
도 4는 본 발명의 일실시형태의 방사선 조사선량에 따른 PAAc 농도별 겔화율의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 5은 본 발명의 일실시형태의 시간에 따른 하이드로겔 팽윤도 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 6은 본 발명의 일실시형태에 있어서, 방사선을 5 kGy로 조사하였을 경우, 시간에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 7은 본 발명의 일실시형태에 있어서, 방사선을 10 kGy로 조사하였을 경우, 시간에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 8은 본 발명의 일실시형태에 있어서, 방사선을 15 kGy로 조사하였을 경우, 시간에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 9는 본 발명의 일실시형태에 있어서, 방사선을 20 kGy로 조사하였을 경우, 시간에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 에탄올을 용매로 사용한 하이드로겔, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔);
도 10은 본 발명에 따른 일실시형태의 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이고((a) 물을 용매로 사용한 하이드로겔을 제조하고, 조사선량이 10 kGy인 것, (b) 물을 용매로 사용한 하이드로겔을 제조하고, 조사선량이 25 kGy인 것, (c) 물을 용매로 사용한 하이드로겔을 제조하고, 조사선량이 50 kGy인 것, (d) 물을 용매로 사용한 하이드로겔을 제조하고, 조사선량이 75 kGy인 것);
도 11은 본 발명의 일실시형태에 따른 감마선이 조사된 PAAc 점막 부착제형의 농도에 따른 돼지 점막 접착력의 변화에 대한 그래프이고;
도 12는 본 발명의 일실시형태에 따른 PAAc 점막 부착제형의 감사선 조사선량에 따른 돼지 점막 접착력의 변화에 대한 그래프이고;
도 13은 본 발명의 일실시형태에 따른 전자선이 조사된 PAAc 점막 부착제형의 농도에 따른 돼지 점막 접착력의 변화에 대한 그래프이고;
도 14는 본 발명의 일실시형태에 따른 PAAc 점막 부착제형의 전자선 조사선량에 따른 돼지 점막 접착력의 변화에 대한 그래프이고;
도 15는 본 발명의 일실시형태에 따른 점막 부착층 내 은 나노입자를 분석한 주사전자현미경(SEM) 사진이며;
도 16은 본 발명의 일실시형태에 따른 점막 부착층 내 은 나노입자를 분석한 투과전자현미경(TEM) 사진이며;
도 17은 본 발명의 일실시형태에 따른 점막 부착층 내 은 나노입자를 분석한 TEM-EDS 그래프이며;
도 18은 본 발명에 따른 일실시형태의 항균실험 사진이고; 및
도 19는 본 발명에 따른 일실시형태의 약물방출 그래프이다.
Claims (16)
- 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 소디움 폴리아크릴레이트 및 소디움 폴리아크릴레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 점막 점착성 고분자를 포함하는 점막 점착성 고분자 용액에, 환부에 직접 부착되는 점막 부착면으로부터 약물보호 지지층과 부착되는 환부 반대 면에 도달할 때까지 80% 내지 40%의 범위에서 가교도가 선형적으로 감소하도록 1 - 200 kGy 조사선량의 방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔로 구성되는 약물함유 점막 부착층; 및 상기 약물함유 점막 부착층의 일면에 점막 비점착성 고분자 용액을 도포하고 건조시킨 하이드로겔로 구성되는 약물보호 지지층을 포함하여 이루어지는 점막 부착 제형.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 약물보호 지지층을 구성하는 하이드로겔의 점막 비점착성 고분자는 폴리메타크릴산 공중합체인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 점막 점착성 고분자 용액은 추가적으로 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스, 키토산, 카복시 메틸 키토산, 젤라틴, 카복시메틸 스타치, 전분, 알긴산, 알지네이트, 폴리비닐피로리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 락토스, 폴리락틱에시드, 폴리글로코릭에시드 및 히아론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 점막 점착성 고분자 용액 또는 점막 비점착성 고분자 용액의 용매는 증류수, C1 - C5의 직쇄 또는 측쇄 알콜 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 점막 점착성 고분자의 함량은 용매에 대해 1 - 30 중량%인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 방사선은 감마선, X-선, 전자선 또는 자외선인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 환부인 점막에 점막 부착층이 부착되는 경우 환부 반대 면의 점막 부착층이 더 팽윤하여 환부에 부착된 점막 부착층을 감싸는 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 약물은 구내염 치료를 목적으로 하는 질산은, 초산은, 폐니실린(penicillin)계 항생제, 세팔로스포린(cephalosporine)계 항생제, 마크로라이드(macrolide)계 항생제, 테트라시클린(tetracycline)계 항생제, 퀘롤론(quinolone)계 항생제, 항히스타민제, 항균제, 클린다마이신(clindamycin), 메트로니다졸(metronidazole), 클로람페니콜(chloramphenicol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역억제제 또는 이들의 혼합약물인 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 약물함유 점막 부착층의 일면에 도포되는 점막 비점착성 고분자 용액의 도포양은 건조 후 약물보호 지지층의 두께가 10 -100 ㎛가 되도록 조절되는 것을 특징으로 하는 점막 부착 제형.
- 점막 점착성 고분자를 용해시킨 점막 점착성 고분자 용액을 제조하는 단계 (단계 1);상기 단계 1의 고분자 용액에 약물을 첨가하여 혼합하는 단계(단계 2);상기 단계 2의 고분자-약물 혼합용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시켜 약물함유 점막 부착층을 제조하는 단계(단계 4);점막 비점착성 고분자를 용해시킨 점막 비점착성 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 5); 및상기 단계 5의 고분자 용액을 상기 단계 4에서 제조된 약물함유 점막 부착층의 환부 부착면의 반대 면에 도포한 후 건조시켜 약물보호 지지층을 제조하는 단계(단계 6)를 포함하여 이루어지는 제1항의 약물함유 점막 부착 제형의 제조방법
- 제15항에 있어서, 상기 단계 1의 고분자 용액에 혼합되는 약물의 효과가 방사선 조사에 영향을 받는 경우, 상기 단계 2는 방사선을 조사하여 고분자 용액을 가교시킨 후에 약물을 분사하여 로딩하는 것을 특징으로 하는 약물함유 점막 부착층의 제조방법.
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