JP2001515042A - 歯周病の治療を目的とする局所的に送達される金属イオンの使用 - Google Patents

歯周病の治療を目的とする局所的に送達される金属イオンの使用

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Abstract

(57)【要約】 歯周病を、金属イオン、好ましくは銀イオンを本症の原因となる微生物が常在する部位に投与することによって治療しうる。投与は歯周ポケットに対して、または歯周外科処置の際に露出された歯根もしくは歯槽骨に隣接するように投与することができる。金属イオンは重合性微粒子、変形性フィルムまたは変形性フィルム中に包埋された微粒子の形で投与しうる。金属イオンは、歯周病の原因因子である細菌病原体に対して特に殺微生物性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 人類およびその他の動物を絶え間なく苦しめてきた疾病が齲歯および歯牙喪失
である。これらの病苦に対して多大な研究および歯科的治療手段の適用がなされ
てきたが、現時点での成果はわずかに過ぎない。
【０００２】 注目を集めている歯科療法の一面に、歯周病に関する知識およびそれを克服す
るための試みがある。歯周病は、歯肉を冒す疾患、ならびに支持結合組織および
歯を顎に固定する歯槽骨を冒す疾患を包含する一般的な用語である。個体に起こ
りうる特定の歯周病の一つに、歯周靭帯組織などの結合組織が失われ、歯槽骨が
吸収されて歯周ポケットが生じる歯周炎がある。このような歯周病の病期がさら
に進行すると、歯がぐらつくようになり、ついには脱落することもある。歯周炎
を含む歯周病は、歯の表面および歯肉下での細菌の集積によって引き起こされる
。歯周病の治療を成功させる鍵は、細菌感染をなくすことにある。
【０００３】 銀化合物が抗菌活性を示すことはしばらく前から知られている。現在、この知
見は熱傷創の治療に最も頻繁に活用されている。銀化合物を歯周病の治療に用い
ようとの試みは乏しいように思われる。ビーグル犬において、スルファジアジン
銀をゲル基剤の形で歯肉縁上の歯表面に局所適用することにより、歯肉の炎症お
よびプラーク形成の予防および軽減の両方が得られることが示されている（T.H.
Howellら、J. Periodontal Res. 25：197〜200（1990）およびT.H. Howellら、
J. Clin. Periodontal. 17：734〜737（1990））。しかし、これらの所見に関し
て、さらなる検討は行われていないようである。歯周病の治療において銀化合物
を歯肉縁上に用いることに関して考えられる欠点は、このような治療によって生
じる歯および口腔粘膜の染色および不快な味である。このため、歯周縁上に局所
適用される強力で殺微生物活性を有する製剤があれば、歯周病の治療に大きな改
善がもたらされると考えられる。
【０００４】発明の概要 本発明は、個体における歯周病の治療または予防のための方法に関する。これ
らの方法は、実際の歯周病感染部位、または代替的にはその可能性のある部位に
対して、殺微生物的有効量（microbiocidally effective amount）の金属イオン
を投与することを含む。実際の歯周病感染部位またはその可能性のある部位に対
するこれらの金属イオンの投与は、実際の歯周病感染部位またはその可能性のあ
る部位に存在する生きた微生物の数の減少をもたらす。これらの微生物は、緩和
を必要とする歯周病の根源である。
【０００５】 本発明は、個体における歯周病の治療または予防に用いるための送達系にも関
する。これらの送達系は、製剤が水性溶液と接触した時に金属イオンをその溶液
中に放出するような固体または液体の製剤である。特に、本製剤は、変形性もし
くは非変形性の固体担体中、ゲル担体中、または固体とゲル担体との組み合わせ
中にある、放出性の金属イオンである。好ましい態様において、これらの製剤は
、歯周ポケット内に沈積性である、ならびに／または歯根表面および／もしくは
歯肉線（gum line）より下方の歯肉組織に対して付着性である。
【０００６】 本発明の利点は、実際の歯周病感染部位またはその可能性のある部位に対する
金属イオンの投与によって提供される歯周病の治療様式および治療効率である。
本発明によれば、投与される金属イオンは、歯周病の原因因子である微生物に対
する殺微生物活性の点で特に強力である。
【０００７】 本特許のファイルは、カラー図版として作成される少なくとも1つの図面を含 む。カラー図面付きの本特許の複写は、請求および必要な料金の支払いに応じて
、特許商標局（Patent and Trademark Office）から提供されると思われる。
【０００８】 本発明の上記およびその他の目的、特徴ならびに利点は、さまざまな図の全体
を通じて同じ参照用記号が同じ部分を言及する添付の図面において例示されてい
る通り、本発明の好ましい態様に関する以下のより詳細な説明から明らかになる
と考えられる。本図面は、本発明の原理を説明することによって強調する代わり
に、必ずしも一定の比率である必要はない。
【０００９】発明の詳細な説明 本発明は、その局面の1つにおいて、個体、特にヒトにおける歯周病の治療ま たは予防のための方法に関する。歯周病は典型的には個体において歯肉組織の炎
症として発現し、これにはしばしば歯根周囲の支持性構造組織の損失が伴う。本
発明によって治療しうる特に適した型の歯周病は歯周炎であり、これは歯槽骨の
損失ならびに歯根表面およびセメント質を歯槽骨に付着させる結合組織の損失と
して発現する。この組織損失は顕著な歯周ポケットの形成をもたらす。歯周炎は
、機械的測定による評価で少なくとも3mmの深さの歯周ポケットが存在するもの と定義される。本発明は、歯周ポケットが3〜6mmである歯周炎の病的状態を緩和
するために用いることができ、さらに歯周ポケットが6mmを超える深さに達する 場合でも同様である。
【００１０】 歯周炎を含む歯周病は、口腔の歯周領域に常在性である一定の微生物、特に特
定の細菌の存在と強く相関している。これらの微生物、またはそれらの代謝産物
は、歯周病の原因に関係するとみられている。歯周病の原因因子であることが示
唆されている具体的な微生物は、アクチノバチルス・アクチノマイセテムコミタ
ンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、バクテロイデス・フォルシサ
ス（Bacteroides forsythus）、カンピロバクター・レクタス（Campylobacter r
ectus）、エイケネラ・カロデンス（Eikenella corrodens）、フゾバクテリウム
・ヌクレアーツム亜種ビンセンチ（Fusobacterium nucleatum ss vincentii）、
ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）、ポルフ ィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、プレボテラ・デンテ
ィコラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・インテルメディア（Prevotella
intermedia）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、ストレ
プトコッカス・インテルメディウス（Streptococcus intermedius）、トレポネ ーマ・デンティコラ（Treponema denticola）、カンピロバクター・グラシリス （Campylobacter gracilis）およびアクチノマイセス・ヴィスコサス（Actinomy
ces viscosus）である。2つまたはそれ以上の微生物種の混合物が存在して、個 別または相乗的に歯周病を引き起こすこともある。
【００１１】 本発明の製剤は、歯周病の原因微生物に対する殺微生物薬（microbiocide）と
して有効である。特に、本発明の製剤は、上に列挙した微生物種の個々の種また
は複数の種の組み合わせに対して有効である。これらの製剤は微生物を死滅させ
、それによって生きた微生物細胞の数を減少させ、それによってそれらの歯周病
に対する影響を低下させる。歯周病の原因微生物のすべてが根絶された時に最大
の効果が得られる。
【００１２】 殺微生物作用を実現するためには、本発明の製剤中にある形で、殺微生物的有
効量の活性物質（active agent）を宿主個体に投与する必要がある。この量は、
宿主個体に適切に投与された時に、歯周病の原因となる生きた微生物の数の減少
をもたらす活性物質の量であると考えられる。
【００１３】 効果を得るためには、本発明の製剤は、歯周炎などの歯周病が生じている解剖
学的部位に優先的に投与される。本製剤を宿主の身体のほかの部位に投与するこ
ともできるが、歯周病が存在する部位または本症が再発する可能性のある部位、
すなわち歯周病ポケット、または歯周病の結果として変性した歯周組織の修復の
ための歯周外科処置の際に露出された歯根および／もしくは露出された歯槽骨、
特に歯周炎の緩和のために歯周外科処置が行われている歯周部位に対して、本製
剤を直接投与した場合の方がより優れた効果が得られる。これらの解剖学的部位
には、歯周ポケット、歯表面と歯肉とが接する位置に存在する境界領域、および
歯肉線より下方（すなわちセメントエナメル境より下方）の歯根表面が含まれる
。本発明の製剤を投与するためのこれらの部位は、歯周病の原因となる微生物叢
が常在する解剖学的領域である。本発明の製剤のこれらの部位への適用は、殺微
生物的有効量の活性物質をこれらの微生物叢に供給し、それによって活性物質の
歯周病の原因微生物に対する十分な殺微生物活性を得るための最も有効な手段で
ある。
【００１４】 歯周病の原因微生物に対する殺微生物薬である本発明の活性物質は、金属イオ
ンである。歯周病の原因微生物に対する殺微生物薬として有効な金属イオンには
、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン、鉄イオンおよびニッケルイオンが含まれる
。これらのイオン種の組み合わせを用いることも可能である。
【００１５】 特に好ましい活性物質は銀イオンである。本発明の製剤において、銀イオンは
まず陰イオン種と化合して塩を形成するか、または錯化剤と化合して錯体を形成
する。このため、銀イオンは、例えば酢酸銀、臭素酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀
、亜塩素酸銀、フッ化銀、乳酸銀、過マンガン酸銀、銀プロテイン、硝酸銀、亜
硝酸銀、スルファジアジン銀、硫酸銀またはこれらの化合物および錯体の組み合
わせとして本発明の製剤中に挿入される。これらの化合物および錯体のうち、硝
酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀およびフッ化銀が好ましい。
【００１６】 本発明の製剤中の化合物または錯体から、銀などの金属が金属イオンとして放
出される。前記の通り、これらのイオンは殺微生物剤である。それらは通常、本
発明の製剤を水性媒体中に投与した後に放出される。それらは歯周病の原因微生
物も含む水性培地中に優先的に投与された後に、歯周病が生じている解剖学的部
位に放出される。製剤のこのような優先的な投与が行われた場合に金属イオンが
放出される水性媒体は、歯肉溝および歯周ポケットを占める唾液または歯肉浸出
液である。歯周病の原因微生物に対する殺微生物薬である銀などの金属のイオン
の濃度は、これらの微生物を含む水性環境中で0.5百万分率（ppm）（500ng／ml ）と低くてもよいことが明らかにされている。当然ながら、より高濃度でも殺微
生物性はあるが、この所見は殺微生物活性を期待した上で投与しうる活性金属物
質の最少量を示している。
【００１７】 さらに、低濃度の金属イオンが歯周病の原因微生物に対する殺微生物活性の点
で有効であることは、本発明の製剤からの金属イオンの緩徐な持続放出が、歯周
病の原因微生物と接触する水性媒体における金属イオンの殺微生物濃度を維持す
る上で有効と思われることを示している。金属イオンを、本発明の製剤から最大
4週間にも及ぶ期間にわたって緩徐に放出させることが可能である。特に比較的 低濃度の金属イオンが殺微生物性であることから、最大12週間にわたって本発明
の製剤から金属イオンを緩徐に放出させることも実現可能である。歯周病が生じ
ている解剖学的部位に本発明の製剤を投与する場合には、製剤の反復投与は不都
合であって幾分時間もかかるため、通常は製剤から金属イオンが緩徐に放出され
ることが好ましい。製剤が歯周外科処置の際に投与される場合は単回投与が特に
重要であるが、これは最初に露出された歯根および／または歯槽骨が処置の終了
時に歯肉フラップを縫合することによって閉鎖されるためである。これらの理由
のため、反復投与は可能であるものの好ましくはない。
【００１８】 宿主に投与しうる本発明の製剤は、多くの形態のうち任意の1つでありうる。 例えば、本製剤は、通常前記の化合物または錯体中にある形で金属イオンを含む
液性溶液であってもよい。本製剤において、例えば化合物または錯体中にある形
の金属イオンは、最終的な投与を容易にするための液性担体中に溶解または懸濁
化される。この液性溶液または懸濁液は、歯周ポケット内または外科処置の際に
露出された歯根および／もしくは歯槽骨に対して容易に投与することができる。
【００１９】 本発明のもう1つの製剤は、金属イオンを含むゲルである。同じく通常は前記 のように化合物または錯体中にある形で、金属イオンをゲル担体材料と十分に混
合する。または、以下に説明するように金属イオンを微粒子などの固体担体中に
配置し、続いてそれをゲル担体材料中に配置する。ゲル担体は、宿主個体におけ
る歯周ポケット内または外科処置の際に露出された歯根および／もしくは歯槽骨
上などの適当な解剖学的部位に配置しうる。金属イオンはゲルから、またはゲル
内部に包埋された微粒子から、歯周病の原因微生物と接触している水性媒体中に
放出される。金属イオンの放出は緩徐であってよく、水性媒体中にあるゲルおよ
び／もしくは固体担体材料の生分解、または水性媒体中に通常認められる構成酵
素の酵素活性によって生じるものであってよい。
【００２０】 本発明のもう1つの製剤は、金属イオンを含む錠剤、カプセル、微粒子、フィ ルム、カシェ剤またはチップである。同じく通常は前記のように化合物または錯
体中にある形で、金属イオンを不活性固体担体材料と十分に混合し、それによっ
て担体の範囲内に組み入れる。続いてこの担体を個体に対して局所投与すること
ができる。固体担体が微粒子の形態にある場合には、これらの微粒子を、宿主に
対する投与に適した液体またはゲル媒体中に懸濁化することができる。例えば、
微粒子懸濁液を歯周ポケット内に直接挿入することができる。固体担体が水性媒
体中に置かれると、例えば緩徐な放出などによって、固体担体から金属イオンが
放出される。放出された金属イオンは、この媒体と接触している歯周病の原因微
生物に対して殺微生物的に作用する。金属イオンの放出は通常、水性媒体中の固
体担体材料の拡散および／または溶解および／または分解によって生じる。固体
担体の分解は、水性媒体中に自然に存在する酵素などの物質によって引き起こさ
れるか、または増強される。
【００２１】 本発明の1つの特定の固体製剤は、金属イオンを含むフィルムである。同じく 通常は前記のように化合物または錯体中にある形で、金属イオンを前駆担体材料
に組み入れてフィルムを形成する。フィルムは非変形性でもよいが、室温および
体温（20℃から37℃）で変形性であることがより好ましい。変形性フィルムは宿
主個体の口腔内の歯肉下に配置することができる。特に、変形性フィルムを歯周
ポケット内に配置することができる。または、変形性フィルムを、歯周病外科処
置の際に露出された歯根および／もしくは歯槽骨に隣接するように配置すること
もできる。このような配置により、フィルムと、歯周病の原因微生物を含むか、
または含む可能性のある解剖学的部位との十分な接触が可能となる。金属イオン
は、フィルムから、そのフィルムが接している水性媒体中に放出される。この放
出は緩徐であってよく、水性媒体中でのフィルムの生分解によって補助されるも
の、またはそれによって生じるものでよい。
【００２２】 微粒子などの固体担体は、前記の通り、フィルム担体中に配置しうる金属イオ
ンの貯蔵部でありうる。本発明のこの面は、ゲル中に配置される固体担体に関す
る前記のものと類似している。固体担体を含むフィルムは、特にフィルムが20℃
から37℃の温度の範囲で変形性である場合には、歯周ポケット内または外科処置
の際に露出された歯根および／もしくは歯槽骨に隣接するような適した配置のた
めに変形させることができる。さらに、特にフィルムおよび／または固体担体の
生分解に伴って、緩徐な放出を生じさせることも可能である。
【００２３】 本発明の製剤の固体担体、ゲルおよび／またはフィルムは、1つまたは複数の 重合性材料から製造しうる。このような重合性材料は、本発明の活性物質のため
の好ましい担体である。これらの重合性材料は、最初は化合物または錯体の形に
ある本発明の金属イオンを含むように容易に形成することができる。この重合性
材料は生分解性であってもよい。最終的な重合性材料が製造される好ましい重合
体には、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチ
レンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、ポリエチレングリコールとポ
リプロピレングリコールとの共重合体、ポリテトラメチレングリコール、ポリエ
ーテルウレタン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロ
ース、アルギナート、コラーゲン、ポリラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリ ド)、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）、ポリエチルメタ
クリレート、セルロースアセテート、エチルセルロース、プロピレングリコール
、ポリアクリル酸、架橋ポリアクリル酸、カルボポール（Carbopol）（登録商標
）、ヒドロキシエチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体、シリコ
ン／エチルセルロース／ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリエチレンオキシド、ウレタンポリアクリレート、ポリスチレン、ポリス
ルホン、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリアンヒドライド（polyan
hydride）、ポリ(アミノ酸)、部分および完全加水分解アルキレン-ビニルアセテ
ート共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート重合体、ポリビニルアル
キルエーテル、ポリフッ化ビニル、シリコーン（Silicone）（登録商標）、ポリ
ウレタン、ポリアミド、スチレンアクリロニトリル共重合体、ポリ(エチレンオ キシド)、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ(アルキレン)、ポリ(ビニルイミ
ダゾール)、ポリ(エステル)、およびこれらの重合体の2つまたはそれ以上の組み
合わせが含まれる。重合性材料の組み合わせは、個々の重合体の特徴的な実体が
混合物中で識別されないような、2種またはそれ以上の重合体の混合物でありう る。または、重合性材料の組み合わせは、ゲルまたはフィルムなどの別の形態に
ある別の重合体中に包埋された固体微粒子などの粒子形態にある1種の重合体で もありうる。
【００２４】 特に好ましい態様において、重合性材料は、ポリエチレングリコールならびに
／またはポリ(エチレン)オキシドおよびポリ(プロピレン)オキシドのブロック共
重合体と、ポリ(乳酸グリコール酸)（PLGA）としても知られるポリ(ラクチド-コ
-グリコリド)との組み合わせである。重合性材料のこの組み合わせは、変形性フ
ィルムの形態、または変形性フィルム中に包埋された微粒子のいずれかでありう
る。ポリ(エチレン)グリコール（PEG）は種々の分子量をとりうるため、ポリ(エ
チレン)グリコールの混合物（PEG）も存在しうる。PEGならびにポリ(エチレン) オキシドとポリ(プロピレン)オキシドとのブロック共重合体（プルロニックス（
Pluronic）（登録商標））は、フィルムを形成させようとする際にPLGAに対する
可塑剤として作用しうる。このような組み合わせにより、使用可能温度での変形
性、および2週間またはそれ以上にわたる殺微生物性金属イオンの緩徐な放出な どの金属放出特性といった望ましい物理的特性を有するフィルムが得られる。例
えば、比較的低分子量（12,000ダルトンなど）で末端カルボキシル基を有するPL
GAからは、約1カ月間という抗菌金属に関して望ましい送達期間が得られる。そ の他の放出プロフィールが望ましい場合には、比較的分子量が高いおよび／また
は末端キャップがなされたPLGAを用いることができる。変形性フィルムの形態に
おいて、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)と、ポリエチレングリコールおよび／ま
たはポリ(エチレン)オキシドとポリ(プロピレン)オキシドとのブロック共重合体
との望ましい比は、約10：1から約1：1までの範囲で変化しうる。PLGAを組み入 れるこのような変形性フィルムにおけるPEGとプルロニック（Pluronic）（登録 商標）との望ましい比は、約10：1から1：10までである。
【００２５】 本発明は、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。これらの実施例
は、いかなる様式においても本発明を制限するものとみなされるべきではない。
【００２６】実施例1 抗菌性金属イオンを含む重合性担体の形成 抗菌性金属を送達するための生侵食性基質（bioerodible matrix）として、ポ
リ(乳酸グリコール酸)（PLGA）を用いた。基質フィルム中に組み入れるPLGA（分
子量12,000、乳酸：グリコール酸50：50、Boehringer Ingelheim Chemicals、RG
502H）の量は、典型的には64から86％（w／w）の範囲とした。用いる可塑剤はPE
Gのみ、プルロニック（Pluronic）（登録商標）のみまたはPEGおよびプルロニッ
ク（登録商標）の組み合わせとした。用いたPEGの分子量は900から4500の範囲で
あり、典型的には用いた分子量にかかわらず極めて柔軟性が高いフィルムが得ら
れた。L101、L122、P65、P105、F68、F87およびF127を含む種々のプルロニック （Pluronic）（登録商標）も組み入れた。プルロニックス単独では、典型的には
、ほぼ同じ比率のPEGを用いたフィルムよりも著しく脆性の高いフィルムが得ら れた。
【００２７】 基質フィルムに最も望ましい物理的特性が得られたのは、PEGとプルロニック （登録商標）との組み合わせを用いた場合であることが明らかになった。PLGA中
に組み入れたPEGとプルロニック（登録商標）との比は90：10から50：50までの 範囲とした。
【００２８】 PLGAフィルムの調製は溶液流延または溶融流延のいずれかによって行った。溶
液流延によるフィルムの調製には、アセトン／アセトニトリルの3：1有機溶媒混
合物に種々の量のPEG、プルロニック（登録商標）またはこれらの可塑剤の組み 合わせを加えたものの中にPLGAを溶解した。次に溶液中に適切な量の金属塩（Ag
NO３など）を溶解した。この重合体／塩溶液をテフロンプレート上に流し、室温
および室内圧下で溶液から溶媒を蒸発させた。溶液流延によって調製したフィル
ムは、典型的には透明および均質である。
【００２９】 フィルムを調製するための代替的でより迅速な方法は、それらをテフロンプレ
ート上で溶融流延することである。重合体溶液を溶液流延法に関して前に記載し
た通りに調製し、溶液をテフロンプレート上に流した。続いてそれを真空下（ほ
ぼ30 in.Hg）に1.5時間おくことによって溶液から溶媒を蒸発させた。この結果 得られた均質な固体を丸めて球状にし、2枚のテフロンコートプレートの間に挟 んだ。重合体およびプレートをオーブンに入れ、温度が110℃になるまで加熱し た。熱の影響によって重合体はかなり軟化するため、1時間加熱した後にこれを 圧延して薄いフィルムとした。フィルムの厚さは、加圧手順の際にプレート間に
スペーサーを用いることによって調節した。
【００３０】実施例2 抗菌性金属を含む製剤のイヌの歯周部位への留置 本試験には成体雌ビーグル犬（Harlan Inc.）2匹を用いた。ベースライン時の
1週間前に犬に麻酔をかけ、歯周部を詳細に診察した上で、超音波装置および歯 科用鋭匙で歯肉縁上の歯を清浄化した。試験期間を通じて、犬は承認を受けた動
物管理施設で飼育した。
【００３１】 ベースライン時の受診は、2箇所からの歯肉滲出液（GCF）の試料採取、および
銀含有フィルム送達系の歯周ポケット内への留置からなる。GCF試料の1つは薬物
送達の前に、もう1つは薬物送達のほぼ10分後に採取した。GCFの試料採取の技法
は、被験歯および付随する歯周組織の単離および乾燥、これに続いての歯周ポケ
ット内への濾紙ストリップの20秒間の挿入からなる。濾紙ストリップ上のGCFの 容積を肉眼で評価し、記録した。被験部位は、歯周診察時の計測で5mmまたはそ れよりも深かった部位からなる。イヌAには被験部位が4箇所あり、イヌBには被 験部位が8箇所あった。ベースライン時および10分後にGCF試料を採取した後、各
部位をオクチルデント（Octyldent）（登録商標）粘着テープ（ドレッシング材 ）で被覆して、犬を動物管理施設に戻した。
【００３２】 ベースライン時の3、7および14日後にすべての部位から歯肉溝滲出液の試料を
採取した。試料採取の前にドレッシング材を切り取り、歯周ポケットの開口部に
到達しうるようにした。試料採取は前記の通りに行った。各部位にはドレッシン
グ材および薬物送達系の保持の有無も表示した。GCF試料採取の後、最初に処置 を行った各部位にオクチルデント（登録商標）接着テープを再び適用した。イヌ
Aでは4箇所に銀含有フィルムを用いた。イヌBでは8箇所に銀含有フィルムを挿入
した。それぞれの場合において、フィルムはまず歯周ポケット内に挿入し、続い
てポケット内の適切な位置に圧縮して詰めた。
【００３３】実施例3 重合性担体製剤中の抗菌性金属イオンの放出プロフィール 上記の実施例1に記載した通りに調製したフィルムを用いてインビトロおよび インビボ放出を行わせた。インビトロ放出試験については、重量20mgの2枚のフ ィルムの小片を元のフィルムから切り取り、1.5mL遠心用バイアルに入れた。1ml
の脱イオン水をバイアルに添加し、バイアルを閉鎖して37℃インキュベーター中
に横向きに置いた。種々の時点での銀の放出を測定するために、500μLの試料を
抽出し、希釈して10mLとした上で、銀イオン選択的電極（ISE）を用いて遊離銀 イオンに関して測定した。500μLの等量の脱イオン水を試料バイアルに補充し、
次の測定を行うまでバイアルをインキュベーターに戻しておいた。典型的なイン
ビトロおよびイヌでのインビボ放出曲線がそれぞれ図1および2に示されている。
典型的には最初の2日以内に初期放出バーストがみられる。放出バーストの後で は、重合体が水和されて分解を開始するのに伴い、金属イオンはより緩徐に放出
された。図1では、44％の初期放出バーストがみられた後に、重合体の分解に伴 って第16日までより緩やかな放出がみられた。図2では、14日後の時点で極めて 高レベルの銀が歯周ポケット内に残存しており、さらに1〜2週後にも抗菌レベル
が残存していることが予想される。
【００３４】実施例4 口腔細菌に対する金属イオンの抗菌作用 まず液体中またはプレート上で嫌気的に培養した細菌をリン酸緩衝生理食塩水
中に懸濁化し、等容積の同じ緩衝液＋／−抗菌剤と組み合わせた。10４または10 ５ cfu／mlを含む、この結果得られた混合物を嫌気的に1時間インキュベートした
後に希釈およびプレーティングを行った。プレートに播いたインキュベーション
混合物を、コロニーが生じるまで35℃で嫌気的にインキュベートした。
【００３５】 対照インキュベート物と抗菌剤を含むものとの比較によって細菌の死滅率を決
定した。表1は、種々の濃度（百万分率またはppm）の活性物質でみられた死滅率
を示している。また、この表には、列挙した濃度の活性物質での生きた微生物の
減少が対数スケールで示されている。
【表１】
【００３６】 表1に示された結果は、金属イオン剤が強力な殺微生物性物質であることを示 している。特に、銀イオンは0.5ppmまたはそれ未満の濃度で、P.ジンジバリス（
P.gingivalis）、C.レクタス（C.rectus）、B.フォルシサス（B.forsythus）、E
.カロデンス（E.corrodens）、F.ヌクレアーツム亜種ビンセンチ（F.nucleatum
ss vincentii）およびC.グラシリス（C.gracilis）の生細胞数を少なくとも3ロ グ（log）減少させる。銀イオンの濃度が0.05ppmまたはそれ未満である場合には
、P.インテルメディア（P.intermedia）生細胞の数は3ログ減少する。銅イオン は0.5ppmまたはそれ未満の濃度で、P.ジンジバリス（P.gingivalis）生細胞の数
を少なくとも3ログ減少させる。
【００３７】 S.ソブリヌス（S.sobrinus）、S.ミチス（S.mitis）およびS.ミュータンス（S
.mutans）に対する銀イオンの殺微生物活性は比較的低いように思われたが、こ れらの微生物は歯周病の原因病原体とはみなされていないため、これらの結果は
歯周病の治療における銀イオンの発明的効用を減じるものではない。事実、これ
らの結果は、歯周病の原因病原体の根絶性に関して銀イオンが有する高い微生物
選択性を示すものである。
【００３８】等価物 本発明を、その好ましい態様を参照しながら具体的に提示および説明してきた
が、当業者には、添付した請求の範囲によって定義される本発明の範囲または精
神を逸脱することなく、本明細書の形態および詳細にさまざまな変更を加えうる
ことが理解されると思われる。当業者は、ルーチンの範囲を超えない実験を用い
ることにより、本明細書に記載された本発明の具体的な態様に対する多くの同等
物を認識または確認しうると思われる。このような同等物も以下の請求の範囲に
含まれるものとする。
【００３９】 当業者は、ルーチンの範囲を超えない実験を用いることにより、本明細書に記
載された本発明の具体的な態様に対する多くの同等物を認識または確認しうると
思われる。このような同等物も以下の請求の範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、重合性フィルムから水浴媒体（aqueous bathing medium ）への銀イオンの累積放出率をグラフの形で示したものである。
【図２】 図2は、歯周ポケット内に配置された重合性フィルムから放出さ れる銀イオンの量の経時変化をグラフの形で示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スパシアポリ ピーター アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ニ ューバリー ハイ ロード ９ (72)発明者 ネルソン エリック アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 ウ ォーセスター ウィリアム ストリート 26 アパートメント 31 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB23 CC31 EE05A EE09A EE10A EE11A EE12A EE16A EE22A EE23A EE24A EE25A EE26A EE32A EE36A EE42A EE43A FF16 4C086 AA01 HA01 MA01 MA57 NA14 ZA67 ZB35

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 個体における歯周病の治療または予防の方法であって、該個体 に対して歯周病感染の部位に殺微生物的有効量の金属イオンを投与することを含
    み、該投与によって歯周病感染部位に存在する生きた微生物の数が減少するよう
    な方法。
  2. 【請求項2】 歯周病が歯周炎である、請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 歯周炎が、歯周ポケットの測定深度が少なくとも3mmであること
    によって評価される、請求項2記載の方法。
  4. 【請求項4】 金属イオンが、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン、鉄イオン、 ニッケルイオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1 記載の方法。
  5. 【請求項5】 金属イオンが、水性溶液と接触した時に該金属イオンを該水性 溶液中に放出するような製剤として投与され、該製剤が、化合物中にある該金属
    イオン、液性担体中にある該金属イオン、ゲル担体中にある該金属イオン、固体
    担体中にある該金属イオンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択
    される、請求項4記載の方法。
  6. 【請求項6】 金属イオンが銀イオンである、請求項5記載の方法。
  7. 【請求項7】 製剤が、酢酸銀、臭素酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、亜塩素酸 銀、フッ化銀、乳酸銀、過マンガン酸銀、銀プロテイン、硝酸銀、亜硝酸銀、ス
    ルファジアジン銀および硫酸銀からなる群より選択される化合物である、請求項
    6記載の方法。
  8. 【請求項8】 ゲル担体、固体担体またはゲルと固体担体との組み合わせが重 合体である、請求項5記載の方法。
  9. 【請求項9】 重合体が、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ ングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、ポリエチ
    レングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、ポリテトラメチレン
    グリコール、ポリエーテルウレタン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキプ
    ロピルメチルセルロース、アルギナート、コラーゲン、ポリラクチド、ポリ(ラ クチド-コ-グリコリド)、ポリカーボフィルカルシウム、ポリエチルメタクリレ ート、セルロースアセテート、エチルセルロース、プロピレングリコール、ポリ
    アクリル酸、架橋ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート／メチルメ
    タクリレート共重合体、シリコン／エチルセルロース／ポリエチレングリコール
    、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ウレタンポリアクリ
    レート、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリオルトエステル
    、ポリアンヒドライド、ポリ(アミノ酸)、部分および完全加水分解アルキレン- ビニルアセテート共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート重合体、ポ
    リビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド、ス
    チレンアクリロニトリル共重合体、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテ レフタラート)、ポリ(アルキレン)、ポリ(ビニルイミダゾール)、ポリ(エステル
    )、およびこれらの重合体の2つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択
    される、請求項8記載の方法。
  10. 【請求項10】 ゲル担体、固体担体、またはゲルと固体担体との組み合わせが
    生分解性である、請求項9記載の方法。
  11. 【請求項11】 製剤が、微粒子、ゲル中に懸濁化された微粒子、フィルムおよ
    びフィルム中に包埋された微粒子からなる群より選択される形態にある、請求項
    9記載の方法。
  12. 【請求項12】 製剤がポリ(ラクチド-コ-グリコリド)であって該形態が微粒子
    である、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項13】 フィルムまたは包埋された微粒子を含む該フィルムが約20℃か
    ら約37℃までの間の温度で変形性である、請求項11記載の方法。
  14. 【請求項14】 製剤がポリエチレングリコールおよびポリ(ラクチド-コ-グリ コリド)の組み合わせであって該形態が変形性フィルムまたは変形性フィルム中 に包埋された微粒子である、請求項13記載の方法。
  15. 【請求項15】 金属イオンが製剤から水性溶液中に緩徐に放出され、放出が完
    了するまでに1日から12週までを要する、請求項5記載の方法。
  16. 【請求項16】 投与が、(a)歯周ポケット内に、(b)歯周外科処置の際に露出さ
    れた歯根に対して、および(c)歯周外科処置の際に歯槽骨に対して、からなる群 より選択される、請求項5記載の方法。
  17. 【請求項17】 微生物が、アクチノバチルス・アクチノマイセテムコミタンス
    （Actinobacillus actinomycetemcomitans）、バクテロイデス・フォルシサス（
    Bacteroides forsythus）、カンピロバクター・レクタス（Campylobacter rectu
    s）、エイケネラ・カロデンス（Eikenella corrodens）、フゾバクテリウム・ヌ
    クレアーツム亜種ビンセンチ（Fusobacterium nucleatum ss vincentii）、ペプ
    トストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）、ポルフィロ モナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、プレボテラ・デンティコ
    ラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・インテルメディア（Prevotella int
    ermedia）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、ストレプト
    コッカス・インテルメディウス（Streptococcus intermedius）、トレポネーマ ・デンティコラ（Treponema denticola）、カンピロバクター・グラシリス（Cam
    pylobacter gracilis）、およびアクチノマイセス・ヴィスコサス（Actinomyces
    viscosus）、ならびにこれらの種の2つまたはそれ以上の混合物からなる群より
    選択される微生物種のメンバーである、請求項1記載の方法。
  18. 【請求項18】 個体における歯周病を治療または予防するための送達系であっ
    て、水性溶液と接触した時に金属イオンを該水性溶液中に放出するような製剤を
    含み、該製剤がゲル担体中にある該金属イオン、固体担体中にある該金属イオン
    ならびにゲルと固体担体との組み合わせの中にある該金属イオンからなる群より
    選択され、該製剤が歯肉線より下方の歯根表面に付着する、歯槽骨に付着するか
    または歯周ポケット内に沈積性であるような送達系。
  19. 【請求項19】 金属イオンが、銀イオン、亜鉛イオン、銅イオン、鉄イオン、
    ニッケルイオンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項18
    記載の送達系。
  20. 【請求項20】 金属イオンが銀イオンである、請求項19記載の送達系。
  21. 【請求項21】 銀イオンが、酢酸銀、臭素酸銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、亜塩
    素酸銀、フッ化銀、乳酸銀、過マンガン酸銀、銀プロテイン、硝酸銀、亜硝酸銀
    、スルファジアジン銀および硫酸銀からなる群より選択される化合物中の材料中
    に配置される、請求項20記載の送達系。
  22. 【請求項22】 ゲル担体、固体担体またはゲルと固体担体との組み合わせが重
    合体である、請求項18記載の送達系。
  23. 【請求項23】 重合体が、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
    ングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、ポリエチ
    レングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、ポリテトラメチレン
    グリコール、ポリエーテルウレタン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキプ
    ロピルメチルセルロース、アルギナート、コラーゲン、ポリラクチド、ポリ(ラ クチド-コ-グリコリド)、カルシウムポリカーボフィル、ポリエチルメタクリレ ート、セルロースアセテート、エチルセルロース、プロピレングリコール、ポリ
    アクリル酸、架橋ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート／メチルメ
    タクリレート共重合体、シリコン／エチルセルロース／ポリエチレングリコール
    、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ウレタンポリアクリ
    レート、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリオルトエステル
    、ポリアンヒドライド、ポリ(アミノ酸)、部分および完全加水分解アルキレン- ビニルアセテート共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート重合体、ポ
    リビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド、ス
    チレンアクリロニトリル共重合体、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテ レフタラート)、ポリ(アルキレン)、ポリ(ビニルイミダゾール)、ポリ(エステル
    )、およびこれらの重合体の2つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択
    される、請求項22記載の送達系。
  24. 【請求項24】 ゲル担体、固体担体、またはゲルと固体担体との組み合わせが
    生分解性である、請求項23記載の送達系。
  25. 【請求項25】 製剤が、微粒子、ゲル中に懸濁化された微粒子、フィルムおよ
    びフィルム中に包埋された微粒子からなる群より選択される形態にある、請求項
    23記載の送達系。
  26. 【請求項26】 製剤がポリ(ラクチド-コ-グリコリド)であって該形態が微粒子
    である、請求項25記載の送達系。
  27. 【請求項27】 フィルムまたは包埋された微粒子を含む該フィルムが約20℃か
    ら約37℃までの間の温度で変形性である、請求項25記載の送達系。
  28. 【請求項28】 製剤がポリエチレングリコールとポリ(ラクチド-コ-グリコリ ド)との組み合わせであって該形態が変形性フィルムまたは変形性フィルム中に 包埋された微粒子である、請求項27記載の送達系。
  29. 【請求項29】 金属イオンが製剤から水性溶液中に緩徐に放出され、放出が完
    了するまでに1日から12週を要する、請求項18記載の送達系。
  30. 【請求項30】 金属イオンが歯周ポケット、歯周外科処置の際に露出された歯
    根および歯周外科処置の際に露出された歯槽骨からなる群より選択される部位に
    投与される、個体において歯周病を治療または予防するための医薬品の製造を目
    的とする殺微生物的有効量の金属イオンの使用。
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