KR20010022825A - 치주 질환 치료용 국부 전달 금속 이온의 용도 - Google Patents

치주 질환 치료용 국부 전달 금속 이온의 용도 Download PDF

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KR20010022825A
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에프. 도날드 로버츠
필립 엠. 프라이덴
피터 스파씨아폴리
에릭 넬슨
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페리오딘틱스, 인크.
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Abstract

치주 질환은 미생물이 상기 질환을 발병시키는 부위에 금속 이온, 바람직하게는 은이온을 투여시킴으로써 치료 가능하다. 상기 금속 이온은 치과 수술시 치주에 형성된 포켓(pocket) 또는 외부로 노출된 치근 주위 또는 치조골에 투여될 수 있다. 상기 금속 이온은 중합체 마이크로캡슐(polymeric microcapsule), 변형성 필름 또는 상기 변형성 필름내에 봉입(embedding)시키는 형태로 투여될 수 있다. 상기 금속 이온은 구체적으로 치주 질환의 원인균인 세균성 병원균에 대하여 살미생물성(microbiocidal)이다.

Description

치주 질환 치료용 국부 전달 금속 이온의 용도{USE OF LOCALLY DELIVERED METAL IONS FOR TREATMENT OF PERIODONTAL DISEASE}
인간과 기타 동물들을 끊임없이 괴롭혀 온 질병중의 하나는 충치 및 탈치(tooth loss)이다. 상기와 같은 고통에 관한 연구가 다수 행하여 졌으며 이들중 치의학적 치료 방법을 사용한 결과 현재 약간의 성공을 거두었다.
현재 주목받고 있는 치의학적 치료 방법의 하나의 양상은 치주 질환을 이해하고 그의 극복 방법을 시도하는 것이다. 치주 질환이란 치은에 영향을 미치는 질환 및 지지 결합 조직(supporting connective tissue)과 치아를 턱에 고정시키는 치조골(alveolar bone)에 영향을 미치는 질환을 포함하는 용어이다. 개체내에서 발병 가능한 치주 질환의 구체적인 예로서는 치주염(periodontitis)이 있는데, 이는 치주 연골 조직과 같은 결합 조직이 손상되고 치조골이 재흡수되며 치주 포켓(periodontal pocket)이 형성되는 질환이다. 이와 같은 치주 질환이 더욱 진행된 단계에서는, 치아가 흔들리고 경우에 따라서는 영구적으로 손실될 수도 있다.
치주염을 포함하는 치주 질환은 치아 표면 및 치은 내부에 세균이 축적되기 때문에 발생하게 되는 것이다. 그러므로 치주 질환을 성공적으로 치료하기 위한 핵심은 세균 감염을 방지하는 것이다.
은 화합물(silver compound)이 항생 활성을 나타낸다는 사실이 보고된 바 있다. 현재 이와 같은 사실은 화상(burn wounds) 치료에 가장 널리 이용되고 있다. 그러나 치주 질환 치료시 은 화합물을 사용하는 데에는 제한이 따른다. 치은 상부의 치아 표면에 실버 설판디아진을 겔 형태로 국부적으로 처리할 경우, 비글(beagle) 사냥개의 치은 염증 및 치아 세균막 형성을 감소 및 예방할 수 있다[T.H. Howell외 다수, J. Periodontal Res. 25:197-200(1990) 및 T.H. Howell외 다수, J.Clin. Periodontal 17:734-737(1990)]. 그러나, 상기와 같은 발견에 대해서는 더 이상 확실히 연구된 바가 없다. 치주 질환 치료시 은 화합물을 치은 외부에(supragingivally) 처리하는데 있어서 발생 가능한 문제점은 치아 및 구강 점막에 은이 침착되며 불쾌한 맛을 느끼게 된다는 점이다. 그러므로, 치은 내부에(subgingivally) 잠재적이고 살미생물적(microbiocidal)으로 효과적인 제제를 국부적으로 처리할 경우 치주 질환 치료에 상당한 개선점을 제공할 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 개체의 치주 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한다. 상기 방법에는 살미생물 유효량의 금속 이온을 치주 감염이 실제로 발병한 부위 또는 발병할 가능성이 있는 부위에 투여하는 것을 포함한다. 이와 같은 금속 이온을 치주 감염이 실제로 발병한 부위 또는 발병할 가능성이 있는 부위에 투여하면 상기 부위들에 생존하는 미생물의 수가 감소된다. 이와 같은 미생물들은 치주 질환의 원인균으로서 제거할 필요성이 있다.
본 발명은 또한 개체의 치주 질환을 치료 또는 예방하는데에 사용되는 전달 시스템(delivery system)에 관한다. 상기 전달 시스템은 제제가 수용액과 접촉시 금속 이온을 수용액내에 방출시키는 고형 또는 액상 제제이다. 특히, 상기 제제는 변형성(deformable) 또는 비변형성(non-deformable) 고형 담체, 겔형 담체 또는 고형 및 겔형 담체의 조합형 담체내에서 금속 이온을 방출시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이와 같은 제제는 치주 포켓에 침전될 수 있으며 또는 치조 표면의 치아 부위 또는 치은선(gum line) 하부의 치은 조직에 부착될 수 있다.
본 발명의 이점은 금속 이온을 치주 감염이 실제로 발병한 부위 또는 발병할 가능성이 있는 부위에 투여함으로써 제공되는 치주 질환 치료 효과 및 치료 방법에 있다. 본 발명에 의해서 투여된 금속 이온은 구체적으로 치주 감염의 원인균인 미생물에 대한 살미생물 활성이 있다.
도 1은 중합체 필름으로부터 수성 베이딩 매질(aqueous bathing medium)로의 은 이온의 누적 방출량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 치주 포켓내에 배치시킨 중합체 필름으로부터의 은 이온 방출량을 시간에 대하여 나타낸 그래프이다.
본 특허 출원은 하나 이상의 칼라 도면을 포함한다. 상기 칼라 도면을 포함하는 본 특허의 복사본을 특허 상표청의 요구에 따라서 필요한 수수료와 함께 제공할 것이다.
본 발명에 관한 상기 사항 및 기타 목적, 양상 및 이점은 상이한 관점에서 본 동일한 부분에 관한 참고 부호로 나타낸 첨부 도면에 도시된 바와 같이, 하기 본 발명의 바람직한 구체예의 구체적 설명을 통하여 명백해 질 것이다.
본 도면들은 본 발명을 한정하거나 강조하는데에 필수적인 것은 아니며, 그보다도 본 발명의 원리를 기술하기 위하여 첨부된 것이다.
본 발명의 하나의 양상은 개체, 특히 인간의 치주 질환을 방지 및 치료하는 방법에 관한다. 치주 질환은 일반적으로 개체의 치근을 둘러싸고 있는 지지 구조 조직의 손상을 동반하는 치은 조직에 발생하는 염증으로서 명확하게 정의된다. 본 발명에 의해서 치료 가능한 치주 질환의 구체적이고 명확한 형태는 치조골 및 치근 표면 및 시멘트질을 치조골에 고정시키는 결합 조직의 손상으로서 구체화되는 치주염(periodontitis)이다. 이와 같이 조직이 손상됨으로써 치주 포켓이 뚜렷하게 드러난다. 치주염은 기계적 프로빙(mechanical probing)에 의하여 측정되는 깊이 3㎜ 이상의 치주 포켓의 존재로서 정의된다. 본 발명은 3-6㎜ 깊이의 치주 포켓 및 심지어는 깊이가 6㎜를 초과하는 치주 포켓이 형성되는 치주 질환을 완화시키는데에 사용될 수 있다.
치주염을 포함한 치주 질환은 특정 미생물, 구체적으로 구강의 치주 부위에 생존하는 특정 세균의 존재와 매우 강한 관련성을 갖는다. 이와 같은 미생물 또는 이들의 대사 산물은 치주 질환의 발병원인이 된다. 치주 질환의 원인균으로서 제시되어온 특정 미생물로서는 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetecomitans), 박테로이드 포르시투스(Bacteroides forsythus), 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 푸소박테리움 누클레아튬 에스에스 빈센티(Fusobacterium nucleatum ss vincentii), 펩토스트렙토코커스 마이크로스(Peptostreptococcus micros), 포르피로모나스 징기발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 덴티콜라(Prevotella denticola), 프레보텔라 인터미디아(Prevotella intermedia), 프레보텔라 니그레센스(Prevotella nigrescence), 스트렙토코커스 인터미디우스(Streptococcus intermedius), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 캠필로박터 그라실리스(Campylobacter gracilis) 및 악티노마이세스 비스코서스(Actinomyces viscosus)가 있다.
2 이상의 미생물 종의 혼합물이 존재할 수 있으며, 독립적으로 또는 상호 의존적으로 치주 질환을 발병시킬 수 있다.
본 발명의 제제는 치주 질환-원인 미생물에 대하여 살미생물제(microbiocide)로서 효과적이다. 구체적으로, 본 발명의 제제는 상기 열거한 미생물 균종 각각에 대하여 또는 여러 미생물 균종에 대하여 효과적이다. 상기 제제는 미생물을 사멸시킴으로써 생존 미생물 수를 감소시키며 또한 이로써 치주 질환에 대한 효과를 얻는다. 치주 질환-원인 미생물을 모두 사멸시킬 수 있을 경우 최대의 효과를 얻을 수 있다.
살미생물 효과를 달성하기 위하여 본 발명의 제제내에 존재하는 살미생물 유효량의 활성 제제를 숙주 개체에 투여해야 한다. 상기 유효량은 숙주 개체에 적정량 투여되었을 경우, 치주 질환 원인 미생물의 생존수를 감소시키는 활성 제제의 양으로 간주된다.
본 발명의 효과를 달성하기 위하여, 본 발명의 제제는 바람직하게는 예를 들어 치주염과 같은 치주 질환이 발생한 해부학적 부위에 투여된다. 상기 제제는 숙주 개체의 몸체중 임의의 부위에 투여될 수 있으나, 상기 제제가 치주 질환이 발병한 부위 또는 재발 가능한 부위, 즉 치주 포켓 또는 치주 질환으로 손상된 치주 조직을 치료하기 위한 수술시 노출된 치근 및/또는 치조골 부위; 특히 치주염을 치료하기 위하여 행하여지는 치주 수술시 치주 부위에 직접적으로 투여될 경우 더욱 효과적이다. 상기 해부학적 부위에는 치주 포켓(periodontal pocket), 치아와 치은이 서로 맛닿는 접촉 부위 및 치은선 하부[즉, 시멘트-에나멜질 접합점(cementoenamel junction) 하부]의 치근 표면 부위를 포함한다. 본 발명의 제제를 투여하는 부위는 미생물 균종이 생존하여 치주 질환을 발병시키는 해부학적 부위이다. 본 발명의 제제를 상기 미생물 균종에 활성인 제제를 살미생물학적으로 유효량만큼 상기 부위에 투여함으로써 치주 질환-원인 미생물에 대하여 활성인 제제의 충분한 살미생물 활성을 달성할 수 있다.
치주 질환-원인 미생물의 살미생물제인 본 발명의 활성 제제는 금속 이온이다. 치주 질환-원인 미생물에 대한 살미생물제로서 효과적인 금속 이온에는 은 이온, 아연 이온, 구리 이온, 철 이온 및 니켈 이온을 포함한다. 상기 이온 종들을 조합하여 사용할 수도 있다.
특히 바람직한 활성제는 은 이온이다. 본 발명의 제제에서, 상기 은 이온은 처음에 음이온 종과 화학적으로 화합하여 염을 형성시키거나 또는 착물과 화학적으로 화합하여 화학 착물을 형성시킨다. 그러므로, 상기 은 이온은 예를 들어 실버 아세테이트, 실버 브로메이트, 실버 클로레이트, 실버 퍼클로레이트, 실버 클로라이트, 실버 플루오리드, 실버 락테이트, 실버 퍼망가네이트, 실버 프로틴, 실버 니트레이트, 실버 니트리트, 실버 설파디아진, 실버 설페이트 또는 상기 조합물 또는 착물의 조합물로서 본 발명의 제제내에 삽입된다. 상기 화학적 조합물(chemical combination) 및 착물, 실버 니트레이트, 실버 클로레이트, 실버 퍼콜레이트 및 실버 플루오리드가 바람직하다.
본 발명의 제제내 화학적 조합물 또는 착물로부터, 예를 들어 실버와 같은 금속이 이온의 형태로 방출된다. 전술한 바와 같이, 상기 이온들은 살미생물제이다. 보통 이들은 본 발명의 제제가 투여된후 수성 매질내로 방출된다. 이들은 치주 질환이 발병한 해부학적 부위에 바람직하게 투여된후 치주 질환-원인 미생물을 함유하는 수성 매질내로 방출된다. 이와 같은 상기 제제의 바람직한 투여가 수행될 때, 금속 이온이 방출되는 수성 매질은 타액 또는 치은구 및 치주 포켓을 차지하고 있는 극간액이다. 예를 들어 실버와 같은 금속, 치주 질환-원인 미생물에 대하여 살미생물 활성을 갖는 이온의 농도는 상기 미생물들을 함유하는 수성 환경내에서 0.5ppm(500ng/ml) 정도일 수 있다. 물론 농도가 이보다 더 높을 경우에도 살미생물 활성을 가질 수 있는데, 이로써 활성 금속 제제는 기대치만큼의 살미생물 활성을 갖는 최소량으로 투여될 수 있다.
더욱이, 낮은 농도의 금속 이온이 치주 질환-원인 미생물에 대한 살미생물 활성에 효과적이라는 사실은 본 발명의 제제로부터 금속 이온을 서서히, 지속적으로 방출시키는 것이 치주 질환-원인 미생물과 접촉하는 수성 매질중의 금속 이온의 살미생물 활성 농도를 유지시키는 데에 효과적일 것이라는 사실을 나타내는 것이다. 상기 금속 이온은 본 발명의 제제로부터 4주 이하의 기간 동안 지속적으로 서방될 수 있다. 본 발명의 제제로부터 금속 이온을 서방시키는 것은 12주까지의 기간 정도면 가능한데, 이는 특히 비교적 낮은 농도의 금속 이온이 살미생물 활성을 갖기 때문이다. 본 발명의 제제가 치주 질환이 발병한 해부학적 부위에 투여될 경우, 상기 제제로부터 금속 이온을 서서히 방출시키는 것이 바람직한데, 왜냐하면 제제를 반복적으로 투여하면 불편할 뿐만 아니라 그 만큼 시간이 소요되기 때문이다. 치주 수술(periodontal surgical procedure)시 상기 제제를 투여할 경우에는 1회 투여하는 것이 특히 바람직한데, 왜냐하면 수술 초기에 노출된 치근 및/또는 치조골이 상기 수술 과정의 마지막 단계에 치은 피부를 봉합함으로써 봉해지기 때문이다. 이러한 이유로, 반복적 투여 방법도 가능하지만 바람직하지는 않다.
숙주에 투여될 수 있는 본 발명의 제제는 다양한 형태중의 하나일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 일반적으로 상술한 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내의 금속 이온을 함유하는 액상 용액일 수 있다. 이와 같은 제제내에서는 예를 들어 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내의 금속 이온을 종국적인 투여시의 편의를 위하여 액상 담체내에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 상기 액상 용액 또는 현탁액은 치주 포켓에 용이하게 투여될 수 있거나 또는 수술시 노출된 치근 및/또는 치조골에 용이하게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 제제는 상기 금속 이온을 함유하는 겔이다. 일반적으로 금속 이온, 즉 상술한 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내의 금속 이온은 겔 담체 물질과 완전하게 혼합된다. 이와는 달리, 상기 금속 이온은 후술하는 바와 같이, 마이크로파티클과 같은 고형 담체내에 배치된후 다시 겔 담체 물질내에 배치된다. 상기 겔 담체는 치주 포켓 또는 수술시 노출된 치근 및/또는 치조골과 같은 숙주 개체의 적당한 해부학적 부위에 배치될 수 있다. 상기 금속 이온은 겔 또는 겔 내에 봉입된 마이크로캡슐로부터 치주 질환-원인 미생물과 접촉하는 수성 매질로 방출된다. 상기 금속 이온은 서서히 방출될 수 있는데, 수성 매질내에서 겔 및/또는 고형 물질이 생분해됨으로써 또는 상기 수성 매질내 에서 일반적으로 발견되는 항상성 효소(constitutive enzyme)의 활성으로 인하여 방출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 제제는 상기 금속 이온을 함유하는 태블렛(tablet), 캡슐(capsule), 마이크로파티클(microparticle), 필름(film), 웨이퍼(wafer), 또는 칩(chip)과 같은 고형 담체이다. 상기 금속 이온, 즉 전술한 바와 같이 일반적으로 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내에 존재하는 금속 이온은 비활성 고체 담체 물질과 완전하게 혼합되어 상기 담체내에 첨합된다. 이후 상기 담체는 개체에 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 고형 담체가 마이크로파티클의 형태일 경우, 이들 마이크로파티클은 숙주에 투여되기 위하여 적당한 액상 또는 겔 매질내에서 현탁될 수 있다. 예를 들어 마이크로파티클 현탁액이 치주 포켓에 직접적으로 삽입될 수 있다. 고형 담체가 수성 매질내에 배치될 경우, 상기 금속 이온은 예를 들어 서방식으로 고형 담체로부터 방출된다. 이후 상기 방출된 금속 이온은 상기 매질과 접촉하는 치주 질환-원인 미생물에 대하여 살미생물적으로 작용한다. 상기 금속 이온은 일반적으로 수성 매질내에서 고형 담체 물질로부터 확산 및/또는 용해 및/또는 상기 고형 담체 물질을 분해시킴으로써 방출된다. 상기 고형 담체는 수성 매질내에 본래부터 존재하는 효소와 같은 물질에 의하여 분해되거나 또는 활성이 강화될 수 있다.
본 발명의 특정 고형 제제는 금속 이온을 함유하는 필름이다. 상기 금속 이온, 즉 전술한 바와 같이 일반적으로 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내에 존재하는 금속 이온은 필름 형성시 전구체 담체 물질내에 첨합될 수 있다 상기 필름은 비변형성(non-deformable)이거나 또는 더욱 바람직하게는 실온 또는 인간의 체온(20-37℃)에서 변형성(deformable)일 수 있다. 상기 비변형성 필름은 숙주 개체의 구강 치은 하부에 배치될 수 있다. 특히, 상기 변형성 필름은 치주 포켓에 배치될 수 있다. 이와는 달리, 상기 변형성 필름은 치주 수술시 노출된 치근 및/또는 치조골의 인접 부위에 배치될 수 있다. 이와 같은 배치는 치주 질환-원인 미생물을 함유하거나 또는 함유할 가능성이 있는 해부학적 부위와 상기 필름 사이의 접촉면을 증가시킨다. 상기 금속 이온은 상기 필름으로부터 상기 필름과 접촉하는 수성 매질로 방출된다. 이와 같은 방출은 서서히 촉진적으로 진행될 수 있거나 또는 상기 수성 매질내에서 필름을 생분해시킴으로써 진행될 수도 있다.
전술한 바와 같이 마이크로파티클과 같은 고형 담체는 필름 담체내에 배치될 수 있는, 금속 이온의 저장체일 수 있다. 이와 같은 본 발명의 양상은 겔내에 배치된 고형 담체에 관하여 전술한 바와 유사하다. 특히 상기 필름이 20-37℃의 범위내에서 변형될 경우, 고형 담체를 함유하는 필름은 적당한 배치를 위하여 치주 포켓내에서 변형시킬 수 있거나 또는 수술시 노출된 치근 및/또는 치조골의 인접 부위에서 변형시킬 수 있다. 즉, 특히 필름 및/또는 고형 담체가 생분해되면서 서서히 방출될 수 있다.
본 발명의 제제의 고형 담체, 겔 및/또는 필름은 하나 이상의 중합체 물질로 제조될 수 있다. 이와 같은 중합체 물질은 본 발명의 활성 제제에 바람직한 담체이다. 상기 중합체 물질은 용이하게 형성되어 처음에 화학적 조합물(chemical combination) 또는 착물내에 존재하는 본 발명의 금속 이온을 함유할 수 있다. 상기 중합체 물질은 또한 생분해성일 수 있다. 최종 중합체 물질로서 제조될 바람직한 중합체에는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리테트라메틸렌 글리콜, 폴리에테르 우레탄, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 알지네이트, 콜라겐, 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리코리드), 칼슘 폴리카보필, 폴리에틸메타크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 셀룰로즈, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산, 가교 결합된 폴리아크릴산, Carbopol™, 히드록시에틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 실리콘/에틸 셀룰로즈/폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥시드, 우레탄 폴리아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리오소에스테르, 폴리무수물, 폴리(아미노산), 부분적으로 또는 완전히 가수 분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오리드, Silicon™, 폴리우레탄, 폴리아미드, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르) 및 상기 중합체의 2이상의 조합물을 포함할 수 있다. 중합체 물질들의 조합물은 2이상의 중합체의 혼합물일 수 있으며, 상기 혼합물내에서는 각각의 중합체의 특성을 식별할 수 없다. 이와는 달리, 중합체 물질의 조합물은 고형 마이크로파티클과 같은 특정 형태의 중합체 및 겔 또는 필름과 같이 다른 형태로 다른 중합체내에 봉입된 중합체일 수 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 상기 중합체 물질은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리(락트 글리콜산)(PLGA)라고도 알려져 있는 폴리(에틸렌)옥시드 및 폴리(프로필렌)옥시드와 폴리(락티드-코-글리코시드)의 블록 공중합체의 조합물이다. 중합체 물질의 조합물은 변형성 필름의 형태이거나 또는 변형성 필름내에 봉입된 마이크로파티클의 형태일 수 있다. 상기 폴리(에틸렌)글리콜(PEG)은 분자량이 다양하기 때문에 폴리(에틸렌)글리콜 혼합물(PEGs)로서 존재할 수 있다. 상기 PEGs및 폴리(에틸렌)옥시드 및 폴리(프로필렌)옥시드의 블록 공중합체[Pluronics™]는 필름이 형성될때 상기 PLGA에 대한 가소제로서 작용할 수 있다. 이러한 조합물로부터 허용 가능한 온도에서의 변형 능력(deformability)과 같은 바람직한 물리적 성질을 갖는 필름이 생산될 수 있으며, 살미생물적 금속 이온에 대한 금속의 방출거동은 2주 이상의 기간에 걸쳐 서방되는 것이다. 예를 들어, 저분자량(예를 들어 12,000Da)이며 카복실 말단기를 갖는 PLGA의 살미생물 금속에 대한 전달 기간은 약 1개월이다. 다른 방출 거동이 바람직할 경우에는 고분자량 및/또는 말단 캐핑된 PLGA가 사용될 수 있다. 변형 가능한 필름 형태에서 폴리(락티드-코-글리코리드) 대 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리(에틸렌)옥시드 및 폴리(프로필렌)옥시드의 블록 공중합체의 바람직한 비율은 약 10:1-약 1:1로 다양할 수 있다. 이와 같은 PLGA가 첨합된 변형성 필름에서 PEG 대 Pluronic™의 바람직한 비율은 약 10:1-1:10의 범위이다.
본 발명은 하기 특정 실시예에 의해서 더욱 구체화 될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1.
살미생물 금속 이온을 함유하는 중합체 담체의 제조
살미생물 금속 전달용 생분해성 매트릭스로서 폴리(락트 글리코산)(PLGA)을 사용하였다. 매트릭스 필름내 첨합된 PLGA[분자량 12,000, 락틱:글리콜릭 50:50, Boehringer Ingelheim Chemicals, RG502H]의 양은 일반적으로 64 - 86% (w/w)의 범위로 하였다. 가소제로서는 각각 PEG만을, Pluronic™만을 또는 PEG 및 Pluronic™을 조합하여 사용하였다. 사용된 PEGs의 분자량의 범위는 900 - 4500이었으며, 사용된 PEGs의 분자량과는 상관없이 통상적으로 매우 유연한 필름을 수득할 수 있었다. L101, L122, P65, P105, F68, F87 및 F127을 포함하여 다양한 종류의 Pluronics™도 첨합시켰다. Pluronic™만을 사용한 경우에는 PEG와 Pluronic™을 거의 동등한 비율로 사용하여 수득된 필름보다 통상적으로 물성이 더욱 유연하였다.
PEG와 Pluronic™을 조합하여 사용할 경우 상기 매트릭스 필름의 가장 바람직한 물리적 성질을 얻을 수 있었다. PLGA에 첨합된 PEG 대 Pluronic™의 비율의 범위는 90:10 - 50:50이었다.
용매 주조법(solvent casting) 또는 용융 주조법(melt casting)에 의하여 상기 PLGA 필름을 제조하였다. 상기 용매 주조법에 의하여 필름을 제조하는 데에 있어서는, 상기 PLGA를 다양한 양의 PEG 및 아세톤/아세토니트릴의 3:1 유기 용매 혼합물, Pluronic™ 또는 상기 가소제의 조합물에 용해시킨다. 이후 적당한 양의 금속염(예를 들어 AgNO3)을 상기 용액에 용해시켰다. 중합체/염 용액을 Teflon 플레이트상에 부은후 실온 및 상압하에서 상기 용액으로부터 용매를 증발시켰다. 용매 주조법에 의하여 제조된 필름은 일반적으로 투명하며 균질하였다.
이와는 달리, 상기 필름을 Teflon 플레이트상에서 용융 주조시키면 더욱 신속하게 상기 필름을 제조할 수 있었다. 전술한 용매 주조법에서와 같이 중합체 용액을 제조하였으며 상기 용액을 Teflon 플레이트상에 부었다. 이후 상기 용매에 1시간 30분 동안 진공을 걸어주어(-30 in. Hg) 상기 용액으로부터 용매를 증발시켰다. 이후 결과적으로 수득된 균질한 고체를 구형으로 제형시킨후 2개의 Teflon 코팅된 플레이트 사이에 배치시켰다. 상기 중합체 및 플레이트를 오븐에 넣은후 110℃이하의 온도까지 가열시켰다. 1시간 동안 가열시킨후 열의 영향으로 상기 중합체는 매우 부드러워졌으며 박막내에 압착되었다. 상기 필름의 두께는 상기 압착 과정중 상기 플레이트 사이에 스페이서(spacer)를 사용함으로써 조절할 수 있었다.
실시예 2.
개의 치주 부위에 제제를 함유하는 항균성 금속의 배치
본 연구에서는 2 마리의 암컷 비글(Beagle)[Herlan Inc.] 사냥개를 사용하였다. 기준일로부터 1주일 이전에 상기 개들을 마취시킨후 완벽하게 치주를 검사한후 초음파 및 치과용 소파기를 사용하여 치은 상부를 세정시켰다. 본 연구 기간 동안에는 상기 개들을 인가된 동물 보호소에 유치시켰다.
2개의 치은 극간액(GCF) 시료를 준비하고 치주 포켓에 실버-함유 필름 전달 시스템을 배치하여 초기 검진을 수행하였다. 약물을 전달시키기 이전의 하나의 GCF 시료를 채취하였으며 약물을 전달시킨후 약 10분후의 다른 하나의 GCF 시료를 채취하였다. 상기 GCF 시료 채취 기술은 20초 동안 시험용 치아 및 이와 연결된 치근막을 분리 및 건조시킨후 여과지 스트립을 치주 포켓 내에 삽입시키는 단계로 구성되어 있다. 상기 여과지 스트립 상의 GCF 부피를 시각으로 평가한후 기록하였다. 치주 상태 검사시 시험 부위를 5㎜ 이상으로 프로빙시켰다. 개 A에서는 시험 부위를 4군데 프로빙시켰으며 개 B에서는 시험 부위를 8군데 프로빙시켰다. 기준일 및 10분간의 GCF 시료 채취후, 각각의 부위를 Octyldent™ 접착제로 피복시켰으며(드레싱;dressing) 상기 개들을 다시 동물 보호소로 돌려 보냈다.
기준일로부터 3일, 7일 및 14일 이후에 치은 극간액 시료를 채취하였다. 상기 드레싱을 제거하여 치주 포켓을 노출시킨후 시료를 채취하였다. 시료 채취는 전술한 바와 같이 수행하였다. 뿐만 아니라 각각의 부위에 드레싱 및 약물 전달 시스템이 존재하는지 여부를 표시하였다. GCF 시료 채취후, 처음에 처리하였던 부위들을 상기 Octyldent™ 접착제로 다시 피복시켰다. 개 A에는 4군데에 실버-함유 필름을 삽입시켰다. 개 B에는 8군데에 실버-함유 필름을 삽입시켰다. 각각의 경우에 있어서, 처음에는 상기 필름을 치주 포켓에 삽입시킨후 포켓내 공간에서 성형시켰다.
실시예 3.
중합체 담체 제제내 항균성 금속 이온에 대한 방출 거동
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 필름을 사용하여 시험관내 및 생체내 방출 실험을 수행하였다. 시험관내 방출 연구에 있어서, 벌크한 필름으로부터 중량 20mg인 필름 스트립 2개를 잘라낸후 1.5mL의 원심 분리 바이알에 넣었다. 상기 바이알에 1mL의 탈이온수를 가한후 상기 바이알을 밀폐시켜 37℃의 인큐베이터에 방치하였다. 여러 시점에서의 실버의 방출을 관찰하기 위하여 500㎕의 샘플을 추출한후, 10㎖로 희석시켜 은 이온 선별 전극(silver ion selective electrode;ISE)을 사용하여 유리 실버를 분석하였다. 상기 시료 바이알에 500㎕의 탈이온수를 다시 채워넣은후 차기 측정을 수행할 때까지 인큐베이터에 다시 방치하였다. 통상적인 시험관내에서의 방출 곡선 및 개 생체내에서의 방출 곡선을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다. 통상적으로는 초기 이틀내에 급방출(burst releasing)된다. 급방출 이후 중합체가 수화됨에 따라서 금속 이온은 더욱 서서히 방출되어 분해되기 시작한다. 도 1에서, 초기 급방출량은 44% 이었으며 이후 중합체가 분해됨에 따라 16일 경과시까지 더욱 점진적으로 방출되었다. 도 2에서, 14일 경과후의 치주 포켓내 실버 보유량은 매우 높았으며, 1주일 또는 2주일 경과후에도 살미생물 활성이 남아있을 것이라고 예상되었다.
실시예 4.
구강내 세균에 금속 이온이 미치는 항균 효과
액체 또는 플레이트상에서 혐기적으로 초기 배양된 세균을 포스페이트 완충 염수내에 현탁시킨후 동일 부피의 동일 완충액(단, 살미생물제가 포함된 경우/포함되지 않은 경우)과 혼합시켰다. 104-105cfu/ml의 미생물을 함유하는 혼합물을 1시간 동안 혐기적 환경에서 인큐베이팅시킨후 희석 및 플레이팅시켰다. 이후 플레이팅시킨 인큐베이팅 혼합물을 콜로니가 성장할 때까지 35℃에서 혐기적으로 인큐베이팅시켰다.
살미생물제를 함유하는 인큐베이팅 혼합물과 대조구 인큐베이팅 혼합물을 상호 비교하였다. 표 1에서는 상이한 농도(ppm)의 활성 제제에 대한 살균%를 나타내었다. 또한 표 1에서는 열거된 활성 제제의 농도에서의 생존 미생물의 감소율을 대수(logarithmic scale)로 나타내었다.
표 1의 결과는 금속 이온 제제가 강력한 살미생물 물질이라는 것을 나타낸다. 특히, 은 이온은 0.5ppm 이하의 농도에서도 피. 징기발리스(P.gingivalis), 씨. 렉투스(C.rectus), 비. 포르시투스(B. forsythus), 이. 코로덴스(E.corrodens), 에프. 뉴클레아튬 에스에스 빈센티(F.nucleatum ss vincentii) 및 씨. 그라실리스(C. gracilis)중 3이상의 경우에서 생존 세포의 대수 감소율을 나타내었다. 은 이온 농도가 0.05ppm 이하일 경우, 생존 피. 인터미디아(P. intermedia)에 대해서는 3가지 경우에서 대수 감소율을 나타내었다. 코퍼 이온은 농도가 0.05ppm 이하일 경우, 생존 피. 인터미디아(P. intermedia)에 대해서는 3가지 경우에서 대수 감소율을 나타내었다.
에스. 소브리누스(S.sobrinus), 에스. 미티스(S.mitis) 및 에스. 뮤탄스( S. mutans)에 대한 은 이온의 살미생물 활성은 상대적으로 낮지만, 이들 미생물은 치주 질환-원인균으로 간주되지 않으므로 치주 질환 치료에 있어서 본 발명의 은 이온을 사용하였을때 상기와 같은 결과는 도출되지 않는다. 실제로, 상기 결과는 은 이온이 갖는 치주 질환-원인 병원균을 사멸시키는 미생물 선별성이 강화되었음을 나타낸다.
균등 발명
본 발명이 바람직한 구체예를 참고로 하여 구체적으로 나타내고 기술될 경우, 첨부된 청구항에 의하여 한정되는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한도에서 형식 및 내용에 다양한 변화를 가할 수 있다는 사실은 당 업계의 숙련공들에 의하여 이해될 것이다. 이와 같은 당 업계의 숙련자들은 보통의 실험만을 통하여서도 본원에 구체적으로 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 균등 발명을 인식 및 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 균둥 발명은 본 청구항의 범위내에 포함될 수 있다.
당 업계의 숙련자들은 보통의 실험만을 통하여서도 본원에 기술된 발명의 특정 구체예에 대한 다양한 균등 발명을 인식 및 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 균등 발명은 하기 청구항에 의하여 포함될 수 있을 것이다.

Claims (30)

  1. 개체의 치주 감염 부위에 살미생물 유효량의 금속 이온을 투여하여 치주 감염 부위에 존재하는 생존 미생물 수를 감소시키는 단계를 포함하는 개체의 치주 질환의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 치주 질환이 치주염(periodontitis)인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 치주염이 3㎜이상의 치주 포켓 프로빙 깊이(periodontal pocket probing depth)에 의해 측정되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 금속 이온이 은 이온, 아연 이온, 구리 이온, 철 이온, 니켈 이온 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 금속 이온 포함 제제가 수용액과 접촉시 상기 수용액으로 금속 이온을 방출하는 제제의 형태로서 투여되고, 상기 제제가 화학적 조합물(chemical combination)내의 금속 이온, 액상 담체내의 금속 이온, 겔 담체내의 금속 이온, 고형 담체내의 금속 이온 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 금속 이온이 은 이온인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 제제가 실버 아세테이트, 실버 브로메이트, 실버 클로레이트, 실버 퍼콜레이트, 실버 클로리트, 실버 플루오리드, 실버 락테이트, 실버 퍼망간네이트, 실버 프로틴, 실버 니트레이트, 실버 니트리트, 실버 설파디아진 및 실버 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학적 조합물(chemical combination)인 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 겔 담체, 상기 고형 담체 또는 상기 겔 담체 및 상기 고형 담체의 조합물이 중합체인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 중합체가 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리테트라메틸렌 글리콜, 폴리에테르 우레탄, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 알지네이트, 콜라겐, 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 칼슘 폴리에틸메타크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 셀룰로즈, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산, 가교 결합된 폴리아크릴산, 히드록시에틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 실리콘/에틸 셀룰로즈/폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥시드, 우레탄 폴리아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리오소에스테르, 폴리무수물, 폴리(아미노산), 부분적으로 또는 완전히 가수 분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르) 및 상기 중합체의 2이상의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 겔 담체, 고형 담체 또는 상기 겔 담체 및 고형 담체의 조합물이 생분해성인 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 제제가 마이크로파티클, 겔내에 현탁된 마이크로파티클, 필름, 필름에 봉입된 마이크로파티클로 구성된 그룹으로부터 선택된 형태인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 제제가 폴리(락티드-코-글리콜리드) 이고 그 형태가 마이크로파티클인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 필름 또는 봉입된 마이크로파티클을 함유하는 필름이 약 20-37℃ 사이의 온도에서 변형성을 갖는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 제제가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 조합물이며 그 형태가 변형성 필름 또는 변형성 필름내에 봉입된 마이크로파티클인 방법.
  15. 제 5항에 있어서, 상기 금속 이온이 상기 제제로부터 상기 수용액으로 서서히 방출되며, 상기 방출이 완결될때까지 1일 - 12주가 소요되는 방법.
  16. 제 5항에 있어서, 상기 투여 방법이
    (a)치주 포켓에 투여하는 방법;
    (b)치주 수술 과정에서 노출된 치근에 투여하는 방법;
    (c)치주 수술 과정에서 치조골에 투여하는 방법
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 미생물이 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetecomitans), 박테로이드 포르시투스(Bacteroides forsythus), 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 푸소박테리움 누클레아튬 에스에스 빈센티(Fusobacterium nucleatum ss vincentii), 펩토스트렙토코커스 마이크로스(Peptostreptococcus micros), 포르피로모나스 징기발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 덴티콜라(Prevotella denticola), 프레보텔라 인터미디아(Prevotella intermedia), 프레보텔라 니그레센스(Prevotella nigrescence), 스트렙토코커스 인터미디우스(Streptococcus intermedius), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 캠필로박터 그라실리스(Campylobacter gracilis) 및 악티노마이세스 비스코서스(Actinomyces viscosus) 및 상기 종들의 2 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 미생물 종의 일원인 방법.
  18. 수용액과 접촉시 수용액내로 금속 이온을 방출시키는 제제를 포함하는, 개체에서의 치주 질환 치료 또는 예방용 전달 시스템(delivery system)으로서, 상기 제제가 겔 담체내 금속 이온, 고형 담체내 금속 이온 및 겔 및 고형 담체의 조합물내 금속 이온으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며, 상기 제제가 치은선 하부의 치근 표면 또는 치조골에 대하여 접착성이 있거나 또는 치주 포켓에 침착 가능한 치주 질환 치료 또는 예방용 전달 시스템(delivery system).
  19. 제 18항에 있어서, 상기 금속 이온이 은 이온, 징크 이온, 코퍼 이온, 철 이온, 니켈 이온 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 전달 시스템.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 금속 이온이 은 이온인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 은 이온이 실버 아세테이트, 실버 브로메이트, 실버 클로레이트, 실버 퍼클로레이트, 실버 클로라이트, 실버 플루오리드, 실버 락테이트, 실버 퍼망가네이트, 실버 프로틴, 실버 니트레이트, 실버 니트리트, 실버 설파디아진, 실버 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학적 조합물(chemical combination)내 물질에 배치된 전달 시스템.
  22. 제 18항에 있어서, 상기 겔 담체, 고형 담체 또는 상기 겔 및 상기 고형 담체의 조합물이 중합체인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 중합체가 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리테트라메틸렌 글리콜, 폴리에테르 우레탄, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 알지네이트, 콜라겐, 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리코리드), 칼슘 폴리카보필, 폴리에틸메타크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 셀룰로즈, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산, 가교 결합된 폴리아크릴산, 히드록시에틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 실리콘/에틸 셀룰로즈/폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥시드, 우레탄 폴리아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리오소에스테르, 폴리무수물, 폴리(아미노산), 부분적으로 또는 완전히 가수 분해된 알킬렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 플루오리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(알킬렌), 폴리(비닐 이미다졸), 폴리(에스테르) 및 상기 중합체의 2이상의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 전달 시스템.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 겔 담체, 상기 고형 담체 또는 상기 겔 및 상기 고형 담체의 조합물이 생분해성인 전달 시스템.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 제제가 마이크로파티클, 겔 내 현탁된 마이크로파티클, 필름 및 상기 필름내에 봉입된 마이크로파티클로 구성된 그룹으로부터 선택된 전달 시스템.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 제제가 폴리(락티드-코-글리콜리드)이며 그 형태가 마이크로파티클인 전달 시스템.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 필름 또는 봉입된 마이크로파티클을 함유하는 필름이 약 20 - 약 37 ℃ 사이의 온도에서 변형성을 갖는 전달 시스템.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 제제가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)의 조합물이며 그 형태가 변형성 필름이거나 또는 변형성 필름내 봉입된 마이크로파티클인 전달 시스템.
  29. 제 18항에 있어서, 상기 금속 이온이 상기 제제로부터 수용액으로 서서히 방출되며 방출이 완결되는데에 약 1일 - 약 12주가 소요되는 전달 시스템.
  30. 개체의 치주염 치료 또는 예방용 약품 제조에 대하여 살미생물 유효량인 금속 이온의 용도로서, 상기 금속 이온이 치주 포켓, 치주 수술 과정중 노출된 치근 및 치조골로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위에 투여되는 금속 이온의 용도.
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