JPS62223115A - 歯周病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 」Ｕの利用分野 本発明は、歯周病治療剤に関し、さらに詳しくは、歯周
病治療に打用な１種もしくは２種以上の薬物をコラーゲ
ンに分散せしめた歯周病治療剤に関する。

発明の背景 歯周病とは、歯周組織における炎症性疾患の総称であり
、病状の進行度や患者の年令等に応じて現れる様々な病
聾を含む乙のであって、未だ、明確な分類はなされてい
ない。

一般に歯肉辺縁から深部の歯槽骨に波及する炎症性の疾
患の形をとり、その進行の程度に応じ、炎症か歯肉部分
に限定される歯肉炎と、歯に骨にまで達して慢性化して
いる歯周炎とに大別される。

その他、若年性歯周炎、急性潰瘍性歯肉炎など特殊な歯
周病ら存在する。

これらのうち、歯周炎は、かっては、歯槽膿漏症と呼ば
れたように、歯肉の炎症、歯周ポケットの生成と成長、
歯周ポケットからの出血、排膿を主症状とし、歯槽骨吸
収を経、やがて南の動揺から脱落に至る疾弘である。

これら歯周病の病因について、現在では、局所、特に歯
周ポケットのプラーク中に棲息する細菌による一種の細
菌感染症であるということで研究各の意見は一致してい
る。それに伴い、歯周病原菌の探索が精力的に行なわれ
、現在のところ、黒色色素産生性のバクテロイデス（Ｂ
　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌群病原説が最も有力視され
ているが、この他にも症例によってはアク千ノバンラス
（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）菌群、キャプノサイ
トファーガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）菌群、フ
シバクテリウム（Ｐ　ｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌群
、スピロヘータ（Ｓ　ｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ）類なども
原因菌となり得ると言われている。いずれにしてもプラ
ーク中の非特異的な細菌ではなく、限られた数種の細菌
が歯周病を引き起こすということは定説となっている。

これらの病原菌の歯周組織破壊作用には、種々の因子か
関与すると考えられるが、その作用機序は、細菌産生性
酵素や細胞毒性因子（エントドキノン、ペプチドグリカ
ン、酸）などによる歯周組織に対する直接作用と、宿主
の免疫応答を介する間接作用との２つに分けられる。

直接作用の内、細菌産生性酵素による歯周組織破壊作用
の役割は大きく、特に、コラゲナーゼの作用か注目され
ている。コラゲナーゼは主としてバクテロイデス菌群に
よって生成されるコラーゲン分解酵素であって、歯周組
織であるコラーゲン線維の破壊に重要な役割を果してい
ると考えられろ。

上記のことを裏付ける研究報告ら多数存在しており、例
えば、歯周病の病理学的な研究においては、病変の進行
に伴い、歯肉粘膜固仔層における血管周囲のコラーゲン
線維の破壊が着実に進行することが観察されている。ま
た歯周ボケッｌ−浸出液や歯肉組織中のコラゲナーゼ活
性が疾患の進行と共に増大ずろことも多くの研究台によ
って指摘されている。歯磨きをＩＩ日間中止することに
よって惹起さけた実験的歯肉炎の研究においては、歯肉
炎の進行と共に歯肉溝浸出液中のコラゲナーゼ活性が増
大し、口腔清掃によって歯肉炎が退縮すると共に、活性
も低下したと報告されている。〔小鷲（Ｋｏｗａｓｈｉ
）他：アーク・オーラル・バイオ口（Ａｒｃｈ。０ｒａ
ｌ　Ｂｉｏｌ）２４，６４５．１９７９）。

このように歯周組織破壊に大きく関与しているコラゲナ
ーゼは、前述の細菌産生性のものだけでなく、細菌菌体
や菌体成分（リポポリサッカライド、ペプチドグリカン
など）によって歯周組織に遊走され、活性化された生体
の免疫担当細胞であるマクロファージ、多形核白血球や
線維芽細胞からら産生されることが明らかにされている
。従って、細菌産生性、および生体由来の両起源のコラ
ゲナーゼによって歯肉、血管周囲、歯根膜、歯槽骨など
に広く分布しているコラーゲン線維が破壊され、歯周病
が進行、調比するといわれている。

倣米返土 従来、歯周病の治療には、プラーク、特に歯肉縁下歯周
ボケシト内のプラークや歯石の徹底的な除去を目的とす
るスケーリング、ルートプレーニング、歯周ポケットの
泪失を目的とする歯肉切除、あるいは、炎症組織の除去
を目的とする外科的掻上などが行なわれある程度の効果
を上げている。

薬物療法としては、殺菌剤、抗炎症剤、プラーク溶解剤
、止血剤、等の薬剤が用いられ、内服あるいは歯磨剤、
軟膏等のマツサージ剤として、使用されている。

しかし、これらは、いずれら歯周病の有効な治療剤とは
言い難い。即ち、内服剤においては、病巣である歯周部
（ヶへの選択的な薬物移行が困難であり、歯磨、マツサ
ージ剤においても、歯肉縁下プラークをコントロールす
ることは困難である。

近年、従来の薬物療法では困難とされている１′員肉縁
下プラークのコントロール及び炎症の治療を目的とし、
薬物と高分子からなるストリップスを直接病巣に投与し
て選択的に病巣部位へ薬物を到達さ仕ることにより、従
来の薬物療法に比較してより有効な治療が行える様にな
った。

例えば、ホロー・ファイバー（ｈｏｌｌｏｗ　ｆｉｂｅ
ｒ）に殺菌剤を含有させ、歯周部位に埋入する方法〔グ
・Ｉドソン（Ｊ　、　Ｍ、　Ｇｏｏｄｓｏｎ）他、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・ベリオドントロジイ（Ｊ　
　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ・Ｐ　ｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ
）　＋　９７９　：　６　：　８３−９２　）、ポリエ
チルメタアクリレートなどの不溶性高分子と殺菌剤から
なるストリップスを歯周ポケットに挿入する方法〔アラ
ディ（ｌｖｌ、Ａｄｄｙ）他、ツヤ−ナル・オブ・ベリ
オドンタル（Ｊ　、ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ）、１１月
号６９３（＋９８２））、水溶性高分子と薬物からなる
ストリップスを歯周ポケット等に挿入する方法（公開昭
５９−２２２４０６）等が報告されている。

発明の目的および構成 本発明者らは、歯周病の進行に伴ってコラゲナーゼ活性
が増大するというコラゲナーゼの病態論に着目した結果
、歯周病治療に有効な物質をコラーゲンに分散仕しめた
製剤を口腔内に適用すれば、コラゲナーゼにより該製剤
が崩壊して有効成分が放出され、これによって生体組織
中のコラーゲン線維破壊作用を抑制することができる事
実を発見し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、１またはそれ以上の歯周病治療に有効な
物質をコラーゲンに分散せしめたフィルム状、ノート状
、棒状、ゲル状または軟膏状の、歯周ポケットまたは歯
周部位に直接適用するための歯周病治療剤を提供するら
のである。

本発明においては、動物組織から抽出した可溶性もしく
は不溶性コラーゲン、さらにはテロベプタイド鎖が切断
された可溶性のアテロコラーゲン、あるいはそれにコハ
ク化、メチル化等の化学修飾を施した誘導体なと、あら
ゆる起源のコラーゲンを用いることができる。しかしな
から、下記に示す理由により、アテロコラーゲンとその
誘導体か特に好ましい。

即ち、アテロコラーゲンおよびその誘導体は、（１）免
疫活性を示すテロペプタイド鎖が除去されている為、抗
原性がない： （２）生体組織との親和性が良い： （３）コラーゲンの生合成或いは新陳代謝を促す作用を
有する： （４）結合組織の損傷の治癒や上質の形成促進作用等が
知られている・ （５）ゲルタールアルデヒド等の化学物質、あるいは紫
外線や放射線照射等によって架橋処理を施し、コラーゲ
ンマトリックスの網目構造を調節することにより有効成
分の放出をよりよくコントａ−ルすることかできる、な
どの特徴を有する。

本発明に係る製剤に用いられる有効成分は、歯周病の治
療あるいは予防に荷動ならのてあればいずれであっても
良いが、タロルヘキシジン、プロティン銀、ヨードグリ
セリン、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチ
ルピリノウムなどの殺菌作用を有する薬物、アンビンリ
ン、テトラサイクリン、ヘンノルペニシリン、タリンダ
マイシン、セファレキノン、エリスロマイシン、クロラ
ムフェニコール、硫酸フラジオマイシンなどの抗菌作用
を有する薬物、イブプロフェン、インドメタノン、ケト
プロフェン、メフェナム酸、アンチピリン、プラノプロ
フェン、イブフェナック、塩酸チアラミト、プレドニゾ
ロン、デキサメタシン、トリアムノノロンアセトニド、
プロスタグランジンなどの抗炎症作用を有する物質、デ
キストラナーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼなどのプラ
ーク溶解作用を仔する物質、ゴミシ、阿仙薬等の生薬抽
出物から得られるコラゲナーゼ阻害作用を有する物質、
塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチルなどの局所麻
酔作用を４１する物質、マレイン酸クロルフェニラミン
、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、およびト
ラネキサム酸などの止血剤を挙げることができる。

本発明に係る製剤を製造するには、ｌまたはそれ以上の
歯周病治療に有効な物質とコラーゲンを混合し、通常の
製剤用基剤と共にフィルム状、ン−ｌ−状、棒状、ゲル
状、または軟膏状に製剤化するが、あるいは、コラーゲ
ン自身を基剤として用い、これに有効成分を分散せしめ
た後、上記の如き網形に製剤化する。また、製剤化の過
程において、適宜架橋処理を施してもよい。

上記の製剤の製造、並びに架橋処理には、当業者既知の
任意の方法を採用することができろ。

フィルム状およびシート状の製剤の場合は厚み０．１〜
０．５ｍｍ、幅０　、５〜３　、０　ｍｍ、長さ１０〜
５０ｍｍ、棒状製剤の場合は直径０５〜Ｉ　、　５　ｍ
ｍ。

長さ１０〜５０ｍｍの大きさに成形し、これを、適用部
位の大きさおよび深さに合わせて用事切断して患部に挿
入または貼布する。ゲル状および軟膏状製剤の場合には
、ンリンノ等を用いて患部に注入するかまたは貼布する
。

なお、これらの製剤の？Ｊａにおいて、必要によリ、可
塑剤、保存剤、ｐ　Ｉ−１調節剤、フィルム形成基剤、
軟膏基剤、滑沢剤、安定化剤等の使用が可能である。。

以下、実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例Ｉ コハク化したアテロコラーゲン１部を水１００部に溶解
し、これに塩酸テトラサイクリン２部を溶解あるいは分
散し、脱気してゲル状製剤を得た。

実施例２ 実施例１で調製したゲル製剤を、風乾して、フィルム状
（こし、これにゲルタールアルデヒド間気相中で作用さ
せて架橋した。次いで、このフィルムを粉砕して粉末に
した。この粉末１部とヒドロキノプロピルセルロース９
ｍを混合し、さらに少量の水を添加して、練合し、押し
出し法で成形し、乾燥して直径０　、　５　ｍｍの棒状
製剤を調製した。

Ｘ夜匹主 実施例２で調製した塩酸テトラサイタリンとコラーゲン
からなる粉末２部をプラスチベース４部およびカルボキ
ンメチルセルロースナトリウム３部と混和し、軟膏製剤
を得た。

発明の効果 本発明のコラーゲン含ｒｆ製剤の、薬物放出制御作用、
そのコラゲナーゼ活性との関係、並びにコラーゲンの歯
周組織への影響を検討した。

実験例！ テロペプタイド鎖が切断された可溶性コラーゲンと薬物
からなるフィルムを調製し、これを、ゲルタールアルデ
ヒド処理したものと、しないしのについて含有成分の放
出性を評価した。

実験方法 （１）フィルムの調製 テロベプタイド鎖が切断された可溶性コラーゲンを　ｐ
Ｈ　３　、　５の塩酸溶液に溶かし、２％コラーゲン含
有水溶液を調製した。これに塩酸テトラサイクリンをコ
ラーゲン乾燥重量に対して２％の割合で溶解した。脱気
後、テフロン容・器に均一に流延し、風乾して厚み１０
０μのフィルムを得た。

その一部をアンモニアで中和後、ゲルタールアルデヒド
を用いた気相架橋処理に付した。

（２）放出試験 ３７°Ｃ，叶Ｉ７，２のリン酸緩衝液５００ＲＱ．を用
い、Ｊ．ＰＸ回転バスケット法（　Ｉ　Ｏ　Ｏ　ｒ．ｐ
．＋ｎ）によって溶出試験を行った。試料はＩＸＩ（Ｊ
の大きさとして用いた。

稈巽 第１図に示す結果を得た。第１図はコラーゲンフィルム
からの薬物の溶出の経時変化を示すグラフであって、横
軸に浸漬時間を、縦軸に溶出率を記したしのである。図
中の数字は、ゲルタールアルデヒド処理口数を表してい
る。第１図から、架橋処理による放出制御か可能である
ことが分かる。

実験例２ 実験例１で調製したフィルムを用いて、コラゲナーゼ活
性と薬物の放出との関係について評価した。

実験方法 実験例１て調製した、架橋処理口数４日の、厚み１００
μ、大きさＩＣｘＸｌｃｘのフィルムを、コラゲナーゼ
を含存しない、または０．１μｙ／ｘＱ．。

１、Ｏａ９／ｍ（１０’）濃度で含存する３７℃、Ｉ）
Ｈ７．２のリン酸緩衝液に浸清し、２時間後の薬物の溶
出率を測定した。

結果 得られた結果を表１に示す。

紅 表１から、コラゲナーゼ活性に応じて薬物か放出される
ことが分かる。

実験例３ 歯周病誘発ハムスターにコラーゲンを投与し、歯周組織
の変化を病理学的に評価した。

実験方法 ジョーダン（Ｈ　、　Ｖ　、　Ｊ　ｏｒｄａｎ）らの方
法〔アメリカン・ジャーナル・才ブ・パソロジイ（Ａｍ
．、Ｉ。

Ｐａｔｈ）４６、８４３、＋９６５）に従い、アクチノ
マイセス・ビスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　ｖｉ
ｓｃｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ１５９８７を用いてハムスター
に歯周病を誘発した。

次いて、この歯周病誘発ハムスターを各ｎ５匹つつに分
け、投与群の動物には、歯周部（ケに、２％アテロコラ
ーゲン水溶液０．Ｉｘ＆／体重を、３日間の間隔をあけ
て１カ月間投与し、対照群の動物には、１％ＣＭＣ水溶
液Ｑ、ｌｘＣ／体重を同様に投与した。１力月後、これ
らの両群の動物の歯周組織の病理学的な変化を観察し、
評価した。

■ アテロコラーゲン投与群は、対照群と比較して、歯周部
位の組織破壊を何色に抑制された。

以上の結果から、コラ−ケンを含育する本発明製剤は、
生体組織のコラーゲンに対するコラゲナーゼの破壊作用
を抑制することにより、歯周病の進行、悪化を防止する
ことが分かる。

【図面の簡単な説明】

第１図はコラーゲン含何製剤からの薬物の溶出率を示す
グラフである。 博１図 らや墳−間

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１またはそれ以上の歯周病治療に有効な物質をコラ
   ーゲンに分散せしめたフィルム状、シート状、棒状、ゲ
   ル状または軟膏状の歯周病治療剤。 ２、コラーゲンが、水不溶性コラーゲン、テロペプタイ
   ド鎖が切断された水可溶性コラーゲンおよびその誘導体
   から選択されるものである第１項に記載の歯周病治療剤
   。 ３、コラーゲンがマトリックスを形成していることを特
   徴とする第１項記載の歯周病治療剤。